朗沐(康柏西普眼用注射液)(10mg/ml)0.2ml*1支

【药品名称】

通用名称: 康柏西普眼用注射液

英文名称: Conbercept Ophthalmic Injection

商品名称: 朗沐/Lumitin


【成份】
活性成份：康柏西普(Conbercept)是利用中国仓鼠卵巢(CHO)细胞表达系统生产的重组融合蛋白(由人血管内皮生长因子 VEGF 受体 1 中的免疫球蛋白样区域 2 和 VEGF 受体 2 中的免疫球蛋白样区域 3 和 4，与人免疫球蛋白 Fc 片段经过融合而成)。
辅料：枸橼酸、蔗糖、精氨酸、聚山梨酯 20 等。

【性状】
无色的澄明液体

【适应症】

本品适用于治疗：

1.新生血管性（湿性）年龄相关性黄斑变性（nAMD）；

2.继发性病理性近视的脉络膜新生血管（pmCNV）引起的视力损伤；

3.继发于糖尿病黄斑水肿（DME）引起的视力损伤。


【用法用量】

本品应在有资质的医院和眼科医师中使用医院应具备该疾病诊断和治疗所需的相关仪器设备和条件,由具备确诊新生血管性(湿性)年龄相关性黄斑变性(nAMD)、继发于病理性近视的脉络膜新生血管(pmc 引起的视力损伤,和继发于糖尿病黄斑水肿(DME 引起的视力损伤的能力,并具有丰富的玻璃体腔内注射经验的眼科医生进行诊断和治疗操作。

1) 一般给药信息

本品仅用于经玻璃体腔内注射给药。

2）新生血管性(湿性)年龄相关性黄斑变性(nAMD)

推荐给药方案为:推荐剂量为每次 0.5 mg(相当于 0.05 mL 的注射量),初始 3 个月,每个月玻璃体腔内给药 1 次,之后每 3 个月玻璃体腔内给药 1 次。

或者,在初始 3 个月连续每月玻璃体腔内给药 1 次,之后按需给药。这种方案需要患者每月随访,由眼科医师根据患者的视力和影像学结果,评估是否因活动性病变而需要再次给药治疗。初始连续给药 3 次后,按需给药与每 3 个月给药 1 次相比,需要更多的随访和检查,但患者可能在更合理的给药次数情况下获得更佳的治疗效果。

治疗期间应关注患者视力变化情况,如果出现显著的视力下降,患者应根据眼科医师的评估进一步接受本品注射治疗。两次注射之间的间隔时间不得小于 1 个月。

3) 继发于病理性近视的脉络膜新生血管(pmCNV)引起的视力损伤

推荐的给药方案为:推荐剂量为每次 0.5 mg 相当于 0.05 mL 的注射量),初始 3 个月,连续每月玻璃体腔内给药 1 次,之后按需给药。 按需给药方案需要患者每月随访,由眼科医师根据患者的视力和影像学结果,评估是否因活动性病变而需要再次给药治疗治疗期间应关注患者视力变化情况,两次注射之间的间隔时间不得小于 1 个月。

4) 继发于糖尿病黄斑水肿(DME)引起的视力损伤

推荐的给药方案为:推荐剂量为每次 0.5 mg(相当于 0.05 mL 的注射量),初始 3 个月,连续每月玻璃体腔内给药 1 次,之后按需给药。

按需给药方案需要患者每月随访,由眼科医师根据患者的视力和影像学结果,评估是否需要再次给药治疗。治疗期间应关注患者视力和影像学结果变化情况,两次注射之间的间隔时间不得小于 1 个月。

给药方法:

1.术前准备

在玻璃体腔内注射给药前,应对患者的既往病史进行全面的评估,以评估其发生高敏反应的可能性(见禁忌与注意事项)。

本品必须在无菌条件下进行玻璃体腔内注射,其中包括采用外科手术的手部消毒、无菌口罩、无菌手套、无菌手术单和无菌开睑器或类似器具)。注射前必须给予患者适当的麻醉剂和眼局部用广谱抗生素注射前消毒眼周皮肤、眼睑和眼球表面。 2.药品准备

本品为一次性无菌中性硼硅玻璃管制注射剂瓶(西林瓶)包装。 应在给药前进行康柏西普眼用注射液外观检查,如发现药物有微粒、浑浊、变色,则不能使用。

玻璃体腔内注射操作应采用 30 G 一次性无菌注射针头请严格按照使用说明进行本品配置操作(见使用和操作以及丢弃说明)。

3.注射操作

1)嘱患者朝远离注射部位的方向注视;

2)距角巩膜缘 3.5~4.0 mm 的范围进针,应倾斜缓慢刺入巩膜,针尖朝向眼球中心(避免伤及晶状体);

3 小心缓慢推完药液;

4)拔出针头,使用棉签压迫穿刺孔防止药液反流。

每支康柏西普眼用注射液只能用于一只眼的单次治疗。尽量避免同一患者双眼同时治疗,如果必须进行,应当重新消毒,更换药物和注射器具。

4.注射后

注射结束时结膜囊内可滴入抗生素。注射后一周内应对患者进行监测;叮嘱患者出现眼部疼痛或不适、眼红加重、畏光或视力下降等症状时,及时向医师报告。(见禁忌与注意事项)。

特殊人群用药

肾损害

尚无相关研究。因为全身暴露可忽略不计,无须采取特别措施。

肝损害

尚无相关研究。由于全身暴露可忽略不计,无须采取特别措施。

儿童与青少年(18 岁以下）

尚无相关的安全与有效性数据。

老年患者

无需调整剂量。


【禁忌】


对于康柏西普或药品成分中任何一种辅料过敏的患者禁用。过敏反应可引发严重的眼内炎症反应。
眼部或眼周感染的患者禁用。
活动性眼内炎症患者禁用。


【注意事项】


玻璃体腔内注射, 包括本品注射, 与眼内炎、眼内感染、孔源性视网膜脱离、视网膜撕裂和医源性外伤性白内障有关(参见不良反应)。本品注射时必须采用合格的无菌注射技术。此外, 注射后一周内应监测患者的情况，以便早期发现感染并治疗。眼科医师应指导患者在出现任何提示有眼内炎的症状或任何上述提到的事件时，马上报告给医师。
本品注射后 60 分钟(根据本品临床研究情况描述)内可观察到眼内压升高(参见不良反应)。所以须同时对眼内压和视神经乳头的血流灌注进行监测和适当治疗。虽然在康柏西普的临床试验阶段尚未观测到动脉血栓栓塞事件，同类型药物国外大规模临床试验结果也显示，接受玻璃体腔内注射血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂的治疗组和假注射对照组，动脉血栓栓塞事件的发生率是相近的，但是使用血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂后，存在潜在的动脉血栓栓塞风险。
有文献报道显示，长期高频率的使用抗 VEGF 药物，有少数患者有可能出现地图样萎缩，提示长期过度使用本品也有出现地图样萎缩的可能。因此主治医师应谨慎评价对这些患者使用本品治疗是否合适，以及治疗益处是否超过了潜在的风险。
同所有治疗性蛋白药物一样，接受康柏西普治疗的患者中有潜在出现免疫反应的可能。
尚未开展双眼同时使用本品治疗的安全性和有效性研究。如果双眼同时接受治疗，可能会使全身暴露量升高，从而导致全身不良事件的风险升高。本品不得与其他抗血管内皮生长因子(VEGF)药物同时使用(全身或局部使用)。
出现下述情况，应暂停给药，且不得在下次计划给药时间之前恢复给药：
●与上次的视力检查相比，最佳矫正视力(BCVA)的下降 ≥ 30 字母；
●眼内压 ≥ 30 mmHg；
●视网膜撕裂；
●涉及中心凹中央的视网膜下出血，或出血面积占病灶面积的 50％ 或更多；
●在给药前后的 28 天已接受或计划接受眼内手术。
接受抗 VEGF 治疗湿性 AMD 之后，视网膜色素上皮撕裂的风险因素包括大面积的和/或高度隆起的视网膜色素上皮脱离。在具有这些视网膜色素上皮撕裂风险因素的患者中开始本品治疗时应谨慎。
孔源性视网膜脱离，3 期/4 期黄斑裂孔患者应中断治疗。
本品治疗可引起短暂的视觉障碍，这可能影响驾驶或机械操作的能力(参见不良反应)。出现这些症状的患者在这些暂时性的视觉障碍副作用消退前不能驾驶或进行机械操作。


【孕妇及哺乳期妇女用药】


妊娠
目前尚无本品在妊娠妇女中使用的数据。未进行本品的动物生殖研究。同样尚不清楚妊娠妇女使用本品是否会对胎儿造成伤害，或者会影响生育能力。本品不得用于妊娠妇女，除非预期利益超过其对于胎儿的潜在风险时才可考虑使用。
有生育力的妇女
有生育能力的妇女应在治疗期间采取有效的避孕措施。
哺乳
不清楚本品是否分泌入人乳汁中。作为预防性措施，建议患者在本品治疗期间不要哺乳。


【临床试验】



本品的安全有效性数据主要来自于以下 3 项在新生血管性（湿性）年龄相关性黄斑变性（nAMD）患者中和 1 项在继发于病理性近视的脉络膜新生血管（mCNV）引起的视力损伤的患者中进行的临床试验。

1. 新生血管性（湿性）年龄相关性黄斑变性（nAMD）

在 4 项新生血管性（湿性）年龄相关性黄斑变性（nAMD）临床试验（HOPE、BRIDGE、AURORA 和 PHOENIX）中，共 292 例患者接受康柏西普眼用注射液治疗。其中 3 个主要临床试验结果如下：

PHOENIX 试验

PHOENIX 试验是一项多中心、双盲、随机、假注射对照的 III 期临床试验。筛选合格的受试者按 2:1 的比例随机分配至 0.5 mg 治疗组和假注射组，核心期分别每月接受 1 次玻璃体腔内注射药物或假注射，连续 3 次。在随后的延长治疗期，治疗组接受每 3 个月一次的玻璃体腔注射 0.5 mg 的康柏西普眼用注射液，假注射组从第 3 个月末开始连续 3 个月每月接受一次玻璃体腔注射 0.5 mg 的康柏西普眼用注射液，随后每三个月给药一次。

3 个月核心期治疗结束时，治疗组最佳矫正视力（BCVA）较基线提高 9.2±9.22 个字母，改善显著（P<0.001）；假注射组 BCVA 较基线提高 2.0±12.67 个字母(P = 0.301)。经协方差分析（ANCOVA），两组组间差异显著。

其他影像学指标中，治疗组中心视网膜厚度较基线下降 79.2±136.03 μm，假注射组中心视网膜厚度较基线没有统计学意义的改变。同时，治疗组的中心点视网膜厚度、总黄斑体积、病损总面积和渗漏面积等指标较基线改变情况与对照组相比，组间差异均有统计学意义。

在完成 12 个月的治疗后，治疗组维持了核心期治疗结束时的视力水平，最佳矫正视力（BCVA）提高 10.0±13.96 个字母，与基线相比改善显著（P<0.001），同时各影像学指标的改善也得到维持；假注射组（从第 3 个月末开始连续 3 个月每月接受 1 次 0.5 mg 康柏西普眼用注射液玻璃体腔注射，之后每 3 个月 1 次）BCVA 较核心期结束（第 3 个月）时提高 6.8±10.08 个字母（P<0.001），中心视网膜厚度较核心期结束下降 96.6 ± 161.42 μm（P<0.001），与治疗前（无论是基线还是核心期结束时）相比均有显著改善。

图片描述

AURORA 试验

一项多中心、双盲、随机、不同剂量和不同频度给药的平行对照临床试验，受试者按 1:1 随机进入 0.5 mg 和 2.0 mg 两组，目标眼玻璃体腔内注射康柏西普眼用注射液，核心期给药 1 次/月，共 3 次。在延长治疗期，0.5 mg 和 2.0 mg 两组受试者又分别按 1:1 随机分配至每月 1 次（q1m）和按需给药（PRN）组，共 0.5 mg q1m、0.5 mg PRN、2.0 mg q1m 和 2.0 mg PRN 4 组。q1m 组每个月给药 1 次，PRN 组研究者根据每月访视后的评估结果决定是否需要重复给药，在第 12 个月末完成后进行最后评估。

治疗 3 个月后，0.5 mg 和 2.0 mg 组 BCVA 提高了 8.97±13.08 和 10.43±10.65 个字母，中心视网膜厚度分别减少了 83.69±139.43 µm 和 138.6±139.05 µm，改变具有统计学意义。12 个月后，0.5 mg PRN、0.5 mg q1m、2.0 mg PRN 和 2.0 mg q1m 受试者 BCVA 分别改善了 14.31±17.07、9.31±10.98、12.42±16.39、15.43±14.70 个字母，中心视网膜厚度分别降低了 119.8±175.50 μm，129.7±170.80 μm，152.1±142.73 μm 和 170.8±160.43 μm，与基线相比均有改善。

HOPE 试验

一项多中心、开放式、随机、不同给药剂量的临床试验，受试者随机入组后进入核心治疗阶段，目标眼玻璃体腔内注射康柏西普眼用注射液 0.5 mg 或 2.0 mg，每 4 周 1 次，连续 3 次治疗后，研究者根据每次评估结果决定是否需要重复给药。治疗 52 周后，0.5 mg 和 2.0 mg 组最佳矫正视力（BCVA）平均提高 15.11±17.10 和 16.44±17.42 个字母，中心视网膜厚度分别减少 214.61±179.86 μm 和 203.94±190.95 μm，与基线相比，改变均具有统计学意义。

2. 继发于病理性近视的脉络膜新生血管（mCNV）引起的视力损伤

SHINY 试验

一项随机、双盲、多中心、假注射对照的 III 期临床试验中，筛选合格的受试者按 3:1 的比例随机分配到 0.5 mg 治疗组和对照组，在前 3 个月每月分别接受 0.5 mg 康柏西普眼用注射液注射或假注射；接下来的 6 个月治疗组会根据研究者每月评估按需给药，对照组先接受 1 次 0.5 mg 康柏西普眼用注射液注射，再根据研究者每月评估按需给药；在 3 个月末（核心治疗期）和 9 个月末（延长治疗期）时分别进行治疗评估。

本试验实际入组受试者 177 人，共有 174 名受试者接受治疗，经过核心期 3 个月治疗，治疗组最佳矫正视力（BCVA）平均提高了 12.0±10.16 个字母（P<0.001），对照组 BCVA 平均提高了 0.56±8.16 个字母（P = 0.6561），治疗组 BCVA 改善显著优于对照组。

在影像学指标中，治疗组中心视网膜厚度（CRT）、脉络膜新生血管（CNV）厚度和 CNV 面积分别下降了 61.97±74.79μm 、57.92±86.29μm 和 0.51±0.92 mm2，改善情况显著优于对照组。

在完成 9 个月的治疗后，治疗组维持了核心期治疗结束时的视力水平，最佳矫正视力（BCVA）较治疗前提高 13.28±10.58 个字母，改善效果显著（P<0.001），同时各影像学指标能够在核心期改善的基础上维持稳定或进一步获益。对照组（第 4 个月接受 1 次康柏西普眼用注射液治疗，之后按需治疗）BCVA 较基线提高 11.26±9.5 个字母（P<0.001），与治疗前（无论是基线还是核心期结束时）相比有显著改善，各影像学指标也获得显著改善，CRT 较基线下降 55.88 μm，CNV 厚度下降 43.05 μm，CNV 面积下降 0.26 mm2。

图片描述


【毒理研究】



毒理研究

重/复给药毒性试验:猴玻璃体腔内注射给予 0.mg/眼的康柏西普眼用注射液,每 2 周给药`一次,连续给药 10 周,结果未见明显毒性反应。

生殖毒性

SD 大鼠生育力和早期胚胎发育毒性试验:大鼠静脉注射康柏西普眼用注射液 0.08、0.6、5 mg/kg,每 2 天 1 次,雄鼠各剂量组未见明显异常改变。雌鼠 5 mg/kg 组出现生育力及胚胎发育毒性,主要表现为胎盘重量降低,黄体形成和功能异常,黄体/滤泡囊肿,受孕率及妊娠率降低,活胎数降低,着床前/后^丢失率及总丢失率升高。对雌鼠生育力及胚胎发育的未见不良反应剂量水平(NOAEL)为 0.6 mg/kg。

SD 大鼠胚胎和胎仔发育毒性试验:雌性大鼠在妊娠第 6-16 天静脉注射康柏西普眼用注射液 0.08、0.6、5 mg/kg,每 2 天 1,各剂量组未观察到母体毒性。0.6、5 mg/kg 组可见胎仔发育毒性,主要表现为死胎孕鼠百分率升高,5 mg/kg 组可见胎鼠肋骨曲折发生率升高。对胎仔的 NOAEL 为 0.08mgkg。

新西兰兔胚胎和胎仔发育毒性试验:雌性兔在妊娠第 6-18 天静脉注射康柏西普眼用注射液 0.024、0.12、0.6、3 mg/kg,每 3 天 1 次,各剂量组未观察到母体毒性。3 mg/kg 组可见胚胎发育毒性,主要表现为活胎数降低,早期吸收胎、吸收胎总数、着床后丢失率、有吸收胎孕兔百分率较对照组升高,有少量胎兔出现骨骼发育迟缓。各剂量组均未见致畸性。对胚胎形成及胎仔致畸性影响的 NOAEL 为 0.6 mg/kg。

尚无康柏西普非临床遗传毒性和致癌性的相关数据。


【药理作用】


药理作用
血/管内皮生长因子(VEGF)在激活受体后会导致新生血管生成并影响血管通透性。
康柏`西普是 VEGF 受体-抗体重组融合蛋白，能竞争性抑制 VEGF 与受体结合并阻止 VEGF 家族受体的激活，从而抑制内皮细胞增殖和血管新生。


【药代动力学】


康柏西普/眼用注射液通过玻璃体腔内注射主要在局部发挥作用。玻璃体腔内的康柏西`普剂量很低，而且作为 142kD 的生物大分子，很难透过正常的血眼屏障，因此在绝大多数患者的大多数采血点，均无法检出药物。
在单次给药Ⅰ期试验中，0.5 mg、1.0 mg 和 2.0 mg 剂量组 Tmax分别为 19.0±15.4 h、68.0±62.9 h、75.5±59.8 h，Cmax分别为 5.9±7.2 ng/mL、10.3±8.1 ng/mL、13.9±11.1 ng/mL，T1/2分别为 109.7±85.0 h、101.3±81.8 h 和 118.2±129.0 h，AUC(0-∞)分别为 583.8±129.0 ng/mL·h、1804.5±577.4 ng/mL·h 和 2522.6±1235.3 ng/mL·h。
在多次给药的药代动力学研究中，0.5 mg 和 2.0 mg 组受试者单次和多次玻璃体腔内给药后，主要药动学参数基本无差异。