在售 齐妥欣(哌柏西利胶囊)125mg*21粒

【药品名称】
通用名称: 哌柏西利胶囊
英文名称: Palbociclib Capsules
【成份】
本品主要成份为哌柏西利 其化学名称为： 6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(1-哌嗪基) -2-吡啶基]氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
分子式：C24H29N7O2 分子量：447.54
辅料名称：微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠、胶态二氧化硅、硬脂酸镁
【性状】
 本品内容物为类黄色颗粒或粉末。
【适应症】
本品适用于激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体 2（HER2）阴性的局部晚期或转移性乳腺癌，应与芳香化酶抑制剂联合使用作为绝经后女性患者的初始内分泌治疗。
【规格】
 75mg、100mg、125mg
【用法用量】
应由具抗癌药物使用经验的医生开始并监督本品治疗。
推荐剂量 哌柏西利的推荐剂量为 125 mg，每天一次，连续服用 21 天，之后停药 7 天（3/1 给药方 案），28 天为一个治疗周期。治疗应当持续进行，除非患者不再有临床获益或出现不可接受 的毒性。
当与哌柏西利联用时,芳香化酶抑例剂使用具体请参见批准的说明书中的剂量方案给药。

给药方法 口服。应与食物同服，最好随餐服药以确保哌柏西利暴露量一致（见药代动力学）。哌柏 西利不得与葡萄柚或葡萄柚汁同服（见药物相互作用）。 哌柏西利胶囊应整粒吞服（吞服前不得咀嚼、压碎或打开胶囊）。如果胶囊出现破损、裂纹 或其他不完整的情况，则不得服用。 应鼓励患者在每天大约相同的时间服药。如果患者呕吐或者漏服，当天不得补服。应照常进 行下次服药。
剂量调整 建议根据个体安全性和耐受性调整哌柏西利的剂量。 出现某些不良反应时可能需要暂时中断/延迟给药和/或减低剂量，或永久停药来进行控制， 请参照表 1、2 和 3 中提供的方案进行剂量调整（见注意事项 和 不良反应）。
表 1. 出现不良反应时哌柏西利剂量调整的建议
如需进一步降低剂量至 75 mg/天以下，则终止治疗。
在开始哌柏西利治疗前、每个治疗周期开始时、前 2 个治疗周期的第 15 天以及有临床指 征时应监测全血细胞计数。 对于前 6 个治疗周期内发生最高严重程度为 1 或 2 级中性粒细胞减少症的患者，其后续周期的全血细胞计数监测时间应为每 3 个月一次、各周期开始之前以及有临床指征时。 建议在中性粒细胞绝对计数（Absolute Neutrophil Count, ANC）≥1,000/mm3 且血小板计数 ≥50,000/mm3 时接受哌柏西利。
表 2. 哌柏西利的剂量调整和管理—血液学毒性
按照 CTCAE 版本 4.0 分级。 ANC = 中性粒细胞绝对计数；CTCAE = 不良事件通用术语标准；LLN = 正常值下限。 a 表格适用于除淋巴细胞减少症以外的所有血液学不良事件（除非伴随临床事件，如机会性 感染） b ANC ： 1 级 ： ANC < LLN - 1500/mm3 ； 2 级 ： ANC 1000 - <1500/mm3 ； 3 级 ： ANC 500 - <1000/mm3； 4 级：ANC <500/mm3。
表 3. 哌柏西利的剂量调整和管理—非血液学毒性
按照 CTCAE 版本 4.0 分级。 CTCAE = 不良事件通用术语标准
特殊人群
老年人 ≥65 岁的患者无需调整哌柏西利的剂量（见药代动力学）。
儿科人群 尚未确定哌柏西利在≤18 岁儿童和青少年患者中的安全性和疗效。没有数据可用。
肝损伤 轻度或中度肝损伤患者（Child-Pugh A 级和 B 级）无需调整哌柏西利的剂量。重度肝损伤 （Child-Pugh C 级）患者的推荐剂量为 75 mg，每天一次，采用 3/1 给药方案（见注意事 项和药代动力学）。
肾损伤 轻度、中度或重度肾损伤患者（肌酐清除率 [Creatinine Clearance, CrCl] ≥15 mL/min）无需 调整哌柏西利的剂量。需要血液透析患者的数据不充分，无法对该人群提供任何剂量调整建 议（见注意事项和药代动力学）。
与 CYP3A 强效抑制剂合用时的剂量调整 避免伴随使用 CYP3A 强效抑制剂，考虑替换为没有或只有微弱 CYP3A 抑制作用的其他 伴随用药。如果患者必须合用 CYP3A 强效抑制剂，则将哌柏西利的剂量减少至 75 mg，每 天一次。如果停用强效抑制剂，则将哌柏西利的剂量增加至开始使用 CYP3A 强效抑制剂之 前的剂量（在抑制剂的 3 至 5 个半衰期后）[参见药物相互作用和药代动力学]
【不良反应】
本说明书描述了在临床试验中观察到的判断为可能由哌柏西利引起的不良反应及其近似的 发生率。由于每项临床试验的条件各不相同，在一个临床试验中观察到的不良反应的发生率 不能与另一个临床试验观察到的不良反应发生率直接比较，也可能不能反映临床实践中的实 际发生率。 安全性特征概要 哌柏西利的总体安全性特征评估来自在 HR 阳性、HER2 阴性晚期或转移性乳腺癌随机研究 中接受哌柏西利与内分泌疗法联合治疗（527 例与来曲唑联用和 345 例与氟维司群联用） 的 872 例 患 者 的 合 并 数 据 [ 包 括 研 究 PALOMA-1 (A5481003) ， 研 究 PALOMA-2 (A5481008)，研究 PALOMA-3 (A5481023)]。 临床研究中，接受哌柏西利治疗的患者报告的最常见（≥20％）的任何级别的不良反应为中 性粒细胞减少症、感染、白细胞减少症、疲乏、恶心、口腔炎、贫血、脱发和腹泻。哌柏西 利的最常见（≥2％）的 ≥3 级不良反应为中性粒细胞减少症、白细胞减少症、贫血、疲乏和 感染。 在研究 PALOMA-2 中评估了哌柏西利（125 mg/天）联合来曲唑（2.5 mg/天）治疗对照安慰 剂联合来曲唑治疗的安全性。哌柏西利联合来曲唑的中位治疗持续时间为 19.8 个月，而安 慰剂联合来曲唑的中位治疗持续时间为 13.8 个月。在接受哌柏西利联合来曲唑治疗的患者中，有 36％ 的患者因任何级别的不良反应而减量。43/444（9.7％）例接受哌柏西利联合来 曲唑治疗的患者以及 13/222（5.9％）例接受安慰剂联合来曲唑治疗的患者发生了与不良反 应相关的永久停药。导致接受哌柏西利联合来曲唑治疗的患者永久停药的不良反应包括中性 粒细胞减少症（1.1％）和丙氨酸转氨酶升高（0.7％）。 不良反应列表 表 4 报告了 3 项随机研究 [研究 PALOMA-1 (A5481003)，研究 PALOMA-2 (A5481008)， 研究 PALOMA-3 (A5481023) ] 的合并数据集中的不良反应。合并数据集中哌柏西利治疗的 中位持续时间为 12.7 个月。 表 5 报告了 3 项随机研究的合并数据集中的实验室检查异常。 按系统器官分类和发生频率列出不良反应。发生频率定义为：十分常见（≥1/10）、常见（≥1/100 至 <1/10）和偶见（≥1/1,000 至 <1/100）。
表 4. 基于 3 项随机研究（N=872）合并数据集的不良反应
ALT = 丙氨酸氨基转移酶；AST = 天冬氨酸氨基转移酶；N/n = 患者人数；N/A = 不适用。 a 按照 17.1 版 MedDRA 列出首选术语（Preferred Term, PT）。 b 感染包括系统器官分类感染和侵染类疾病部分的所有 PT。 c 中性粒细胞减少症包括以下 PT：中性粒细胞减少症、中性粒细胞计数降低。 d 白细胞减少症包括以下 PT：白细胞减少症、白细胞计数降低。 e 贫血包括以下 PT：贫血、血红蛋白降低、血细胞比容降低。 f 血小板减少症包括以下 PT：血小板减少症、血小板计数降低。 g 口腔炎包括以下 PT：阿弗他性口腔黏膜炎、唇炎、舌炎、舌痛、口腔溃疡、粘膜炎症、口腔疼痛、 口咽不适感、口咽疼痛、口腔黏膜炎。 h 皮疹包括以下 PT：皮疹、斑丘疹、皮疹瘙痒、红斑皮疹、丘疹样皮疹、皮炎、痤疮样皮炎、毒性 斑疹。
WBC-白细胞；AST-天冬氨酸氨基转移酶；ALT-丙氨酸氨基转移酶；N-患者人数；N/A-不适用。 注：实验室检查结果按照 NCI CTCAE 版本 4.0 严重程度级别分级。
* 来曲唑或氟维司群
在 PALOMA-2 和 PALOMA-3 两项研究中，纳入了 200 例亚裔患者。在接受哌柏西利的亚裔 患者中报告的 3 级或 4 级中性粒细胞减少症和白细胞减少症发生率高于非亚裔患者，因而 在亚裔患者中的剂量中断、剂量减少和周期延迟发生频率也略高于非亚裔患者，但通过方案 规定的剂量调整可控制总体安全性，亚裔患者与非亚裔患者具有相似的中位治疗持续时间。 根据对已有的哌柏西利剂量暴露、安全性和疗效数据进行的累积分析，将 125mg 每日一次 作为亚裔患者的起始剂量是恰当的。需根据患者个体的安全性和耐受性，严格遵循说明书调 整哌柏西利剂量。
特定不良反应的描述 总体而言，3 项随机研究中有 703 例（80.6％）无论以何种联用方案接受哌柏西利治疗的患 者报告了任何级别的中性粒细胞减少症，其中分别有 482 例（55.3％）和 88 例（10.1 ％） 患者报告 3 级和 4 级中性粒细胞减少症（见表 4）。 3 项随机临床研究中，至首次发生任何级别中性粒细胞减少症的中位时间为 15 天（12-700 天），≥3 级中性粒细胞减少症的中位持续时间为 7 天。 0.9％ 接受哌柏西利与氟维司群联用和 2.1％ 接受哌柏西利与来曲唑联用的患者报告了发热 性中性粒细胞减少症。 在总体临床研究中，大约 2％ 接受哌柏西利治疗的患者曾报告过发热性中性粒细胞减少症。
【禁忌】
对活性成分或章节成分项下所列的任一辅料过敏者禁用。 禁止使用含圣约翰草的制品（见药代相互作用）。
【注意事项】
绝经前/围绝经期女性
鉴于芳香化酶抑制剂的作用机制，绝经前/围绝经期女性接受哌柏西利与芳香化酶抑制剂联 合治疗时，必须进行卵巢切除或使用促黄体生成激素释放激素（Luteinizing Hormone Releasing Hormone, LHRH）激动剂抑制卵巢功能。哌柏西利联合氟维司群用于绝经前/围绝 经期女性的研究中，仅与 LHRH 激动剂联合用药。
危重内脏疾病（转移）
尚未在危重的有内脏疾病（转移）患者中研究哌柏西利的疗效和安全性（见临床试验）。
血液学毒性
中性粒细胞减少症是临床研究中最常报告的不良反应，临床研究中大约有 2％的接受哌柏西 利治疗的患者曾报告过发热性中性粒细胞减少症，并报告了 1 例中性粒细胞减少性败血症 引起的死亡。应在哌柏西利治疗开始前、每个周期开始时、前两个周期的第 15 天以及出现 临床指征时监测全血细胞计数。对于出现 3 或 4 级中性粒细胞减少症的患者，建议中断给 药、减少剂量或延迟开始治疗周期，并进行密切监测。（见用法用量和不良反应）。 医生应告知患者立即报告任何发热事件。
感染
因为哌柏西利具有骨髓抑制特性，其可使患者易于出现感染。 多项随机研究报道了哌柏西利组患者的感染率高于各自的对照组患者。分别有 4.5％ 和 0.7％ 的接受哌柏西利任何联用方案治疗的患者发生了 3 级和 4 级感染（见不良反应）。 应监测患者的感染体征和症状并且适当时应给予治疗（见用法用量）。 患者在出现任何骨髓抑制或感染体征或症状时立即报告，例如发热、寒战、头晕、气短、无 力或出血和/或瘀伤倾向加重。
肝损伤
中度或重度肝损伤患者应慎用哌柏西利，并密切监测毒性体征（见用法用量和 药代 动力学）。
肾损伤
中度或重度肾损伤患者应慎用哌柏西利，并密切监测毒性体征（见用法用量和 药代 动力学）。
与 CYP3A4 抑制剂或诱导剂联合治疗
强效 CYP3A4 抑制剂可导致毒性增加（见药物相互作用）。哌柏西利治疗期间应避免与 强效 CYP3A 抑制剂合用。仅在认真评估潜在获益和风险后才可考虑同时使用。如不能避免 与强效 CYP3A 抑制剂同时使用，应将哌柏西利的剂量降至 75 mg 每天一次。停止使用强 效抑制剂时，应将哌柏西利的剂量(抑制剂的 3-5 个半衰期后)增加至开始使用强效 CYP3A 抑制剂前的剂量（见药物相互作用）。
与 CYP3A 诱导剂同时使用可导致哌柏西利的暴露量降低，所以有缺乏疗效的风险。因 此，应避免哌柏西利与强效 CYP3A4 诱导剂合用。哌柏西利与中效 CYP3A 诱导剂同 时使用时无需调整剂量（见药物相互作用）。
有生育能力的女性或其配偶
有生育能力的女性或其男性配偶在使用哌柏西利治疗期间必须使用一种高效的避孕方 法（见孕妇及哺乳期妇女用药）。
乳糖
哌柏西利含乳糖。存在半乳糖不耐症、Lapp 乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良症等罕 见遗传疾病的患者不得服用哌柏西利。
对驾驶和操作机器能力的影响
哌柏西利对驾驶和操作机器能力的影响很小。但是，哌柏西利可能引起疲乏，患者在驾驶或 操作机器时应谨慎。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
有生育能力的女性/避孕
接受本药品治疗的有生育能力的女性或其男性配偶，应在治疗期间以及完成治疗后分别至少 3 周（女性）或 14 周（男性）内采取充分的避孕措施（如，双重屏障避孕）（见药物相 关作用）。
妊娠
尚缺乏关于孕妇使用哌柏西利的数据或数据有限。动物研究显示哌柏西利具有生殖毒性（见 药理毒理）。不建议孕妇和未采取避孕措施的有生育能力的女性使用哌柏西利。
哺乳
尚未在人体或动物中进行相关研究以评价哌柏西利对乳汁生成的影响、是否存在于母乳中或 对母乳喂养婴儿的影响。尚不清楚哌柏西利是否会分泌至人类乳汁中。接受哌柏西利治疗的 患者不应哺乳。
生育力
在非临床生殖毒性研究中，未发现对大鼠的发情周期（雌性）或交配和生育力（雄性和雌性） 有影响。尚未获得对人类生育力影响的临床数据。根据非临床安全性研究中雄性生殖器官的 变化（睾丸曲细精管变性、附睾精子减少、精子活力和密度降低以及前列腺分泌减少），哌 柏西利治疗可能会损害男性的生育力（见药理毒理）。因此，男性在开始哌柏西利治疗前 应考虑保存精液。
【儿童用药】
尚未确定哌柏西利在 18 岁及以下的儿童和青少年患者中的安全性和疗效。尚无相关数据。
【老年用药】
在 PALOMA-2 研究中接受哌柏西利治疗的 444 例患者中，181（41％）例患者 ≥65 岁， 48（11％）例患者 ≥75 岁。未发现上述患者与年轻患者在哌柏西利的安全性或有效性方面 存在差异。65 岁及以上患者无需调整哌柏西利的剂量（见药代动力学）。
【药物相互作用】
哌柏西利主要被 CYP3A 和磺基转移酶（Sulphotransferase, SULT）SULT2A1 代谢。在体内， 哌柏西利是 CYP3A 的时间-依赖性弱抑制剂。
其它药品对哌柏西利药代动力学的影响
CYP3A 抑制剂的影响
同时给予多剂量 200 mg 伊曲康唑与单剂量 125 mg 哌柏西利，相对于单独给予单剂量 125 mg 哌柏西利，哌柏西利的全身暴露量（AUCinf）和峰浓度（Cmax）分别增加了约 87％ 和 34％。
应避免与强效 CYP3A 抑制剂合用，包括但不限于：克拉霉素、茚地那韦、伊曲康唑、酮康 唑、洛匹那韦/利托那韦、奈法唑酮、奈非那韦、泊沙康唑、沙奎那韦、特拉匹韦、泰利霉 素、伏立康唑和葡萄柚或葡萄柚汁（见用法用量和注意事项）。
与轻度和中度 CYP3A 抑制剂合用时无需调整剂量。
CYP3A 诱导剂的影响
同时给予多剂量 600 mg 利福平与单剂量 125 mg 哌柏西利，相对于单独给予单剂量 125 mg 哌柏西利，哌柏西利 AUCinf 和 Cmax 分别降低了约 85％ 和 70％。
应避免与强效 CYP3A 诱导剂合用，包括但不限于：卡马西平、恩杂鲁胺、苯妥英、利福平 和圣约翰草（见禁忌和 注意事项）。
同时给予多剂量每天 400 mg 莫达非尼（一种中效 CYP3A 诱导剂）与单剂量 125 mg 哌柏 西利，相对于单独给予单剂量 125 mg 哌柏西利，哌柏西利 AUCinf 和 Cmax 分别降低了约 32％ 和 11％。与中效 CYP3A 诱导剂合用时无需调整剂量（见注意事项）。
抗酸药的影响
餐后（摄入中脂餐）同时给予多剂量质子泵抑制剂（Proton Pump Inhibitor, PPI）雷贝拉唑与 单剂量 125 mg 哌柏西利，相对于单独给予单剂量 125 mg 哌柏西利，哌柏西利 Cmax 降低 了 41％，但对 AUCinf 的影响有限（降低了 13％）。
空腹条件下同时给予多剂量质子泵抑制剂（PPI）雷贝拉唑与单剂量 125 mg 哌柏西利，哌 柏西利 AUCinf 和 Cmax 分别降低了 62％ 和 80％。因此，哌柏西利应与食物同服，最好随 餐服用（见用法用量和 药代动力学）。
鉴于 H2 受体拮抗剂和局部抗酸剂与 PPI 相比对胃内 pH 的影响较小，哌柏西利与食物同 服时，预期 H2 受体拮抗剂或局部抗酸剂对哌柏西利的暴露量无临床相关影响。
哌柏西利对其它药品药代动力学的影响
在每天给予 125 mg 达到稳态后，哌柏西利是一种弱的时间-依赖性 CYP3A 抑制剂。与咪 达唑仑单独给药相比，多剂量哌柏西利与咪达唑仑同时给药时，咪达唑仑 AUCinf 和 Cmax 值 分别增加了 61％ 和 37％。
治疗指数狭窄的敏感 CYP3A4 底物（如，阿芬太尼、环孢素、双氢麦角胺、麦角胺、依维 莫司、芬太尼、匹莫齐特、奎尼丁、西罗莫司和他克莫司）与哌柏西利同时使用时可能需要 降低剂量，因为哌柏西利可增加它们的暴露量。
哌柏西利与来曲唑之间的药物相互作用
一项乳腺癌患者临床研究的药物相互作用（Drug-Drug Interaction, DDI）评价部分的数据表 明，哌柏西利与来曲唑联用时，两种药品之间无药物相互作用。
他莫昔芬对哌柏西利暴露量的影响
在健康男性受试者中进行的一项 DDI 研究的数据表明，单剂量哌柏西利与多剂量他莫昔芬 同时给药，与哌柏西利单独给药时的暴露量相当。
哌柏西利与氟维司群之间的药物相互作用
在乳腺癌患者中进行的一项临床研究的数据表明，哌柏西利与氟维司群联用时，两种药品之 间无临床相关药物相互作用。
哌柏西利与口服避孕药之间的药物相互作用
尚未对哌柏西利与口服避孕药之间的 DDI 进行研究（见孕妇和哺乳期妇女用药）。
与转运蛋白的体外研究
根据体外研究数据，预计哌柏西利抑制肠道 P-糖蛋白（P-Glycoprotein, P-gp）和乳腺癌耐药 蛋白质（Breast Cancer Resistance Protein, BCRP）介导的转运。因此，哌柏西利与 P-gp （如， 地高辛、达比加群、秋水仙碱）或 BCRP（如，普伐他汀、瑞舒伐他汀、柳氮磺胺吡啶）的 底物类药品合并用药可增加它们的治疗作用和不良反应。
根据体外研究数据，哌柏西利可抑制摄取转运体有机阳离子转运蛋白 OCT1，因此可增加该 转运蛋白的底物类药品（如，二甲双胍）的暴露量。
【药物过量】
尚无针对哌柏西利的特效解毒药。如果哌柏西利用药过量，可能出现胃肠道（如，恶心、呕 吐）和血液学（如，中性粒细胞减少症）毒性，应给予一般的支持性治疗。
【临床试验】
随机 Ⅲ 期研究 PALOMA-2：哌柏西利与来曲唑联用作为雌激素受体（ER）阳性、HER2 阴 性的晚期或转移性乳腺癌患者初始内分泌治疗 在 ER 阳性、HER2 阴性的不能通过手术切除或放疗治愈的局部晚期乳腺癌患者或既往未 接受过针对转移灶的全身治疗的晚期乳腺癌患者中进行了一项随机、双盲、安慰剂对照、国 际多中心研究，评价了哌柏西利与来曲唑联用和来曲唑与安慰剂联用的疗效。 共计 666 例绝经后妇女以 2:1 的比例随机分配至哌柏西利 来曲唑组或安慰剂 来曲 唑组，并按病灶部位（内脏、非内脏）、从完成（新）辅助治疗至疾病复发的无病间期（新发转移、≤12个月、>12个月）、既往（新）辅助抗肿瘤治疗的类型（既往激素治疗、无既 往激素治疗）分层。研究排除了存在晚期、症状性、内脏转移，短期内可能出现危及生命的 并发症（包括大量积液无法控制 [胸膜积液、心包液、腹膜积液]、肺淋巴管炎以及肝脏受累 面积超过 50％）的患者。 患者持续接受分配的治疗，直到发生客观疾病进展、症状恶化、不可接受的毒性、死亡或撤 销同意书，以先发生者为准。不允许治疗组间交叉治疗。 哌柏西利 来曲唑组与安慰剂 来曲唑组之间患者的基线人口统计学以及预后特征具有 可比性。入组本研究的患者的中位年龄为 62 岁（范围：28-89岁），多数患者为白种人（78％）， 且多数患者的美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状态（PS）为 0 或 1（98％）。在诊断为 晚期乳腺癌前，48.3％ 患者接受过化疗和 56.3％ 患者接受过抗激素治疗， 37.2％ 的患者 既往未接受过全身治疗。大多数患者（97.4％）在基线时有转移病灶，23.6％ 的患者只有骨 转移，49.2％ 的患者有内脏转移。 研究的主要终点是由研究者按照实体瘤疗效评价标准(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) v1.1 评估的无进展生存期（Progression-Free Survival, PFS）。次要疗效终点 包括客观缓解率（Objective Response Rate, ORR）、临床获益缓解（Clinical Benefit Response, CBR）、安全性和生活质量（Quality of Life, QoL）变化。 研究达到了主要终点。哌柏西利 来曲唑组与安慰剂 来曲唑组患者的中位 PFS 分别为 24.8 个月（95％ CI：22.1，NE）和 14.5 个月（95％ CI：12.9，17.1）。风险比（Hazard Ratio, HR）为 0.576（95％ CI：0.46, 0.72)，单侧分层对数秩检验 p 值 <0.000001。 PALOMA-2 研究的疗效数据总结于表 6 中，PFS 的 Kaplan-Meier 曲线见图 1。
N = 患者人数；CI = 置信区间；NE = 不可估计；ORR = 客观缓解率；CBR = 临床获益缓解。 次要终点结果基于根据 RECIST 1.1 证实和未经证实的缓解。
基于预后因素和基线特征进行一系列预先定义的亚组 PFS 分析以考察治疗效果的内部一致 性。在所有个体患者亚组（按分层因素以及基线特征定义）中观察到了哌柏西利 来曲唑组可降低疾病进展风险或死亡风险。该结果在以下患者中较为显著：内脏转移患者（HR = 0.67 [95％ CI:0.50, 0.89]，mPFS 为 19.2 个月与 12.9 个月），或不伴内脏转移的患者(HR = 0.48 [95％ CI:0.34, 0.67]，mPFS 为未达到 [NR] 与 16.8 个月），或仅发生骨转移的患者 (HR = 0.36 [95％ CI:0.22, 0.59]，mPFS 为 NR 与 11.2 个月），或没有仅骨转移的患者 (HR = 0.65 [95％ CI:0.51, 0.84], mPFS 为 22.2 个月与 14.5 个月)。与之相似，在 512 例通过免疫组化 （Immunohistochemistry, IHC）检测肿瘤 Rb 蛋白质表达结果呈阳性的患者中，观察到哌柏 西利 来曲唑的疾病进展或死亡风险下降(HR = 0.531 [95％ CI:0.42, 0.68], mPFS 为 24.2 个月与 13.7 个月)。在 51 例通过 IHC 检测肿瘤 Rb 蛋白质表达结果呈阴性的患者中，虽 不具有统计学显著性，但哌柏西利联合来曲唑有利于疾病进展或死亡风险的下降 (HR = 0.675 [95％ CI:0.31, 1.48], mPFS 为 NR 与 18.5 个月)。 在伴或不伴内脏转移的患者亚组中评估的其它疗效指标（ORR 和 TTR）见表 7。

【药理毒理】
药理作用
哌柏西利是细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4 和 6 的抑制剂。周期蛋白 D1 和 CDK4/6 位 于细胞增殖信号通路的下游。在体外，通过阻滞细胞从 G1 期进入 S 期，而减少雌激素受 体（ER）阳性乳腺癌细胞系的细胞增殖。哌柏西利和雌激素拮抗剂联合作用于乳腺癌细胞 系时，可降低视网膜母细胞瘤（Rb）蛋白磷酸化，从而导致 E2F 表达，及其信号传导下降， 与药物各自单用相比具有更强的生长抑制作用。 哌柏西利和雌激素拮抗剂联合作用于 ER 阳性的乳腺癌细胞系时，与药物各自单用相比，可使细胞老化增加，这一效应在哌柏西利停 药后最多维持 6 天，但抗雌激素治疗继续进行时，可导致更大程度的细胞老化。人源性 ER 阳性乳腺癌异种移植模型体内研究显示，与药物各自单用相比，哌柏西利与来曲唑联用可对 Rb 磷酸化、下游信号传导以及肿瘤生长产生更强的抑制作用。 人骨髓单核细胞体外给予哌柏西利，无论有无抗雌激素处理，未见细胞发生老化，去除哌柏西利后细胞可恢复增殖。
毒理研究
一般毒性：在犬遥测试验中，给药剂量在人体临床暴露量（Cmax）4 倍以上时，可见心血管 影响（QTc 延长、心率下降、RR 间期延长和收缩压升高）。 在一项大鼠 27 周重复给药毒性试验中，大鼠在试验早期尚未成熟，发现与胰腺（胰岛细胞 空泡形成）、眼睛（白内障、晶状体变性）、肾脏（肾小管空泡形成、慢性进行性肾病）和脂 肪组织（萎缩）变化相关的葡萄糖代谢改变（尿糖、高血糖症、胰岛素下降），这种现象在 哌柏西利经口给药剂量≥30 mg/kg/天（AUC 约为临床推荐剂量下的成人人体暴露量的 11 倍）的雄鼠中发生率最高。其中一些不良反应（尿糖/高血糖症、胰岛细胞空泡形成和肾小 管空泡形成）在未成熟大鼠中进行的 15 周重复给药毒性试验中发生率和严重程度较低。在 试验开始时已成熟的大鼠中进行的 27 周重复给药毒性试验，以及 39 周犬重复给药毒性试 验中未见葡萄糖代谢改变或胰腺、眼睛、肾脏和脂肪组织相关变化。在大鼠中可见与葡萄糖 代谢改变无关的牙齿毒性。哌柏西利以 100mg/kg 给药剂量给药 27 周（AUC 约为临床推荐 剂量下的成人人体暴露量的 15 倍）可导致大鼠切牙生长异常（变色、造釉细胞变性/坏疽、 单核细胞浸润）。 遗传毒性：哌柏西利 Ames 试验和体外人淋巴细胞染色体畸变试验结果阴性，中国仓鼠卵巢 细胞体外试验、雄性大鼠骨髓试验微核试验结果阳性。 生殖毒性：在雌性大鼠生育力试验中，给药剂量高达 300 mg/kg/天（AUC 约为人体临床暴露 量的 4 倍）时，未见哌柏西利对动物交配或生育力产生影响。在大鼠、犬重复给药毒性试 验中，大鼠给药剂量高达 300 mg/kg/天，犬给药剂量高达 3 mg/kg/天（AUC 分别约为临床推 荐剂量下人体暴露量的 6 倍以及与人体暴露量相当）时，未见哌柏西利对雌性动物生殖器 官产生任何不良影响。在大鼠和犬重复给药毒性试验、以及大鼠雄性生育力试验中可见哌柏 西利对雄性生殖系统和生育力产生不良影响。重复给药毒性试验中，大鼠和犬分别给予哌柏 西利≥30 mg/kg/天和≥0.2 mg/kg/天（AUC 分别约为临床推荐剂量下人体暴露量的 ≥10 倍 和≥ 0.1 倍）时，可见给药相关的睾丸、附睾、前列腺和精囊器官重量下降、萎缩或变性、 精子减少、小管内细胞碎片和分泌减少，分别经过 4 周和 12 周的停药期后，上述对大鼠和犬雄性生殖器官的影响部分可逆。在雄性大鼠生育力和早期胚胎发育毒性试验中，哌柏西 利给药剂量为 100 mg/kg/天（推算 AUC 约为临床推荐剂量下人体暴露量的 20 倍）时未见 对交配产生影响，但生育力出现轻微下降，表现为精子活力和密度较低。在雌性大鼠生育力 和早期胚胎发育毒性试验中，从交配前 15 天至妊娠第 7 天经口给予哌柏西利，在剂量达 到 300 mg/kg/天（母体全身暴露约为临床推荐剂量下的人体暴露量的 4 倍）时未见导致胚 胎毒性。 在大鼠和兔胚胎-胎仔发育试验中，妊娠动物在器官形成期分别经口给予哌柏西利高达 300 mg/kg/天和 20 mg/kg/天，大鼠在母体毒性剂量 300 mg/kg/天时可引起胎仔毒性，导致胎仔 体重下降，剂量≥100 mg/kg/天时，骨骼变异的发生率增加（第七颈椎出现肋骨的发生率增 加）。兔在母体毒性剂量 20 mg/kg/天时，骨骼变异（包括前肢小趾骨）的发生率增加。大 鼠剂量为 300 mg/kg/天和兔剂量为 20 mg/kg/天时，母体全身暴露量（AUC）分别约为临床 推荐剂量下人体暴露量的 4 倍和 9 倍。 文献报道，CDK4/6 双基因敲除小鼠在胎仔发育晚期（妊娠第 14.5 天至出生）因重度贫血 死亡。但是由于靶点抑制程度存在差异，基因敲除小鼠数据可能无法预测对人的影响。
致癌性：尚未进行致癌性试验。
【药代动力学】
在实体瘤患者（包括晚期乳腺癌）和健康志愿者中研究了哌柏西利的药代动力学特征。 吸收 哌柏西利一般在口服后 6-12 小时之间达峰浓度（Cmax）。口服 125 mg 哌柏西利后，其平均 绝对生物利用度为 46％。在 25-225 mg 剂量范围时，血药浓度时间曲线下面积（Area Under the Curve, AUC）和 Cmax 通常随剂量成比例增加。在每天一次重复给药后 8 天内达到稳态。 哌柏西利按每天一次重复给药可出现蓄积，中位蓄积比为 2.4（范围：1.5-4.2）。 食物影响 在大约 13％的空腹人群中，哌柏西利的吸收和暴露量极低。在这一小部分人群中，进食增加 了哌柏西利的暴露量，但在其余人群中，进食对哌柏西利的暴露量没有临床相关影响。与禁 食过夜后给药相比，哌柏西利与高脂食物同服时 AUCinf 和 Cmax 分别升高了 21％ 和 38％， 与低脂食物同服时分别升高了 12％ 和 27％，而在哌柏西利给药前 1 小时和给药后 2 小时进食中脂食物时分别升高了 13％和 24％。此外，进食还显著降低了个体间和个体自身的哌柏 西利暴露量差异。根据上述结果，哌柏西利应与食物同服（见用法用量）。 分布 哌柏西利在体外与人血浆蛋白的结合率为 85％，无浓度依赖性。在体内，人体血浆中哌柏 西利的平均游离分数（fu）随肝功能恶化程度逐渐增加。在体内，随肾功能恶化，人体血浆 中哌柏西利的平均 fu无明显变化趋势。在体外，人体肝细胞主要通过被动扩散摄取哌柏西利。 哌柏西利不是 OATP1B1 或 OATP1B3 的底物。 生物转化 体外和体内研究表明哌柏西利经由肝细胞进行广泛代谢。人单次口服 [ 14C]标记的哌柏西利 125 mg 后，哌柏西利的主要代谢途径是磺化和氧化，次要途径是葡萄糖苷酸化和酰化。血 循环中检测到的主要为哌柏西利原型药。 大部分以代谢物形式排泄。哌柏西利的氨基磺酸结合物是在粪便中发现的主要药物相关成 分，占给药剂量的 25.8％。采用人肝细胞、肝胞浆和人肝 S9 组份以及重组磺基转移酶 （SULT）酶进行的体外研究表明主要参与哌柏西利代谢的酶为 CYP3A 和 SULT2A1。 消除 在晚期乳腺癌患者中，哌柏西利的几何平均表观口服清除率（CL/F）为 63 L/h，平均血浆 消除半衰期为 28.8 小时。6 例健康男性受试者单次口服 [ 14C] 哌柏西利后，在 15 天内回 收到了总放射量的 92％（中位数）；粪便（剂量的 74％）为主要排泄途径，尿中回收了 17％ 的剂量。经粪便和尿液排泄的哌柏西利原型药的回收率分别占给药剂量的 2％ 和 7％。 在体外研究中，在临床相关浓度时，哌柏西利不是 CYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19 和 2D6 的抑制剂，也不是 CYP1A2、2B6、2C8 和 3A4 的诱导剂。 体外评价表明，在临床相关浓度时，哌柏西利对有机阴离子转运体（Organic Anion Transporter, OAT）1、OAT3、有机阳离子转运体（Organic Cation Transporter, OCT）2、有机阴离子转运 多肽（Organic Anion Transporting Polypeptide, OATP）1B1、OATP1B3 和胆盐输出泵（Bile Salt Export Pump, BSEP）活性的抑制作用较弱。
特殊人群
年龄、性别和体重
基于一项包括 183 例癌症患者（50 例男性和 133 例女性患者，年龄范围：22-89岁，体重范围：38-123 kg）的群体药代动力学分析，性别对哌柏西利的暴露量没有影响，年龄和体重对哌柏西利的暴露量没有具临床意义的影响。
儿科人群
尚未在年龄<18岁的患者中评估哌柏西利的药代动力学。
肝损伤
在不同程度肝功能受试者中进行了一项药代动力学试验，数据表明，与肝功能正常受试者相比，轻度肝损伤（Child-Pugh A 级）受试者中游离的哌柏西利暴露量（游离 AUCinf）降低 17％， 而中度（Child-Pugh B 级）和重度（Child-Pugh C 级）肝损伤受试者分别增加 34％和 77％； 轻度、中度和重度肝损伤受试者中游离的哌柏西利峰浓度（Cmax）分别增加 7％、38％和 72％。 此外，基于一项包括 183 例晚期癌症患者的群体药代动力学分析，其中包括 40 例轻度肝损伤患者（基于 NCI 分类；总胆红素≤ULN 和 AST> ULN，或总胆红素>1.0-1.5 × ULN 和任 意水平 AST），轻度肝损伤对哌柏西利的药代动力学无影响。
肾损伤
在不同程度肾功能受试者中进行了一项药代动力学试验，数据表明，与肾功能正常 （CrCl ≥90 mL/min）受试者相比，轻度（60 mL/min ≤ CrCl <90 mL/min）、中度（30 mL/min ≤ CrCl <60 mL/min）和重度（CrCl <30 mL/min）肾损伤受试者对哌柏西利的总暴露量（AUCinf） 分别增加 39％、42％和 31％；哌柏西利峰暴露量（Cmax）分别增加 17％、12％和 15％。此外， 基于一项包括 183 例晚期癌症患者的群体药代动力学分析，其中包括 73 例轻度肾损伤患 者和 29 例中度肾损伤，轻度和中度肾损伤对哌柏西利的药代动力学无影响。尚未在需要血 液透析患者中研究哌柏西利的药代动力学。
亚裔人群
在日本健康志愿者中进行了一项药代动力学试验，与非亚裔受试者相比，日本受试者单次口 服给药后的哌柏西利 AUCinf 和 Cmax 分别高出 30％ 和 35％。但在后续研究中，日本或亚 裔乳腺癌患者接受多次给药后未观察到上述结果。基于亚裔和非亚裔人群的累积药代动力学、安全性和疗效数据分析，不需要基于亚裔人种进行剂量调整。
中国人群
研究 A5481019 (n=26)在既往未接受过任何针对晚期疾病的全身性抗癌治疗的 ER 阳性、 HER2 阴性的绝经后晚期乳腺癌中国患者中评价哌柏西利与来曲唑联合治疗的 PK 特征。该 研究中所观测到的中国患者哌柏西利的药代动力学特征与 PALOMA-2 和 PALOMA-3 研究中 非中国患者的药代动力学特征一致。在 A5481019 研究中的中国患者的谷浓度与 PALOMA-2 研究中所观测到的谷浓度一致，不需要基于中国人群进行剂量调整。
【贮藏】
 密封保存。
【包装】
口服固体药用高密度聚乙烯瓶。21粒/瓶。
【有效期】
24个月、
【执行标准】
YBHI2822020
【批准文号】
75mg:国药准字H20203683，
100mg:国药准字H20203684，
125mg:国药准字H20203685。
【上市许可持有人及生产企业】
齐鲁制药有限公司