在售 易瑞沙(吉非替尼片)0.25g*10片

【药品名称】
通用名称：吉非替尼片商品名称：易瑞沙英文名称： Gefitinib Tablets汉语拼音： Jifeitini Pian
【成份】
本品主要成份为吉非替尼。啉-4-胺化学名称：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4-胺
分子式： C22H24ClFN4O3
分子量： 446.90
【性状】
褐色，圆形，薄膜衣片；一面印有“IRESSA 250”。
【适应症】
本品单药适用于具有表皮生长因子受体(EGFR)基因敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗(见注意事项)。
【规格】
0.25g。
【用法用量】
本品的推荐剂量为250mg(1片)，一日1次，口服，空腹或与食物同服直到出现疾病进展或不能耐受的毒性。如果漏服本品一次，应在患者记起后尽快服用。如果距离下次服药时间不足12小时，则患者不应再服用漏服的药物。患者不可为了弥补漏服的剂量而服用加倍的剂量(一次服用两倍剂量)。当不能整个片剂给药时，例如患者只能吞咽液体，可将片剂分散于水中。片剂应分散于半杯饮用水中(非碳酸饮料)无需压碎，搅拌至完全分散(约需15分钟)，即刻饮下药液。以半杯水冲洗杯子，饮下洗液。也可通过鼻胃管给予该药液。
药物不良反应所致剂量调整
出现以下任何一种情况的患者应暂停吉非替尼给药(长达14天)：
.肺病症状(呼吸困难、咳嗽、发热)急性发作或加重；

.NCI CTCAE 2级或 2级以上的ALT或AST升高；

.NCI CTCAE 3级或3级以上的腹泻；

.出现重度眼病体征和症状或眼病加重(包括角膜炎)；

.NCI CTCAE 3级或3级以上皮肤反应不良反应完全缓解或降至NCI CTCAE 1级后，可重新开始易瑞沙250mg剂量治疗。
以下情况需永久终止吉非替尼治疗(见注意事项)：

.确诊间质性肺疾病(ILD)；

.重度肝损伤；

.胃肠穿孔；

.角膜溃疡性角膜炎；

药物相互作用剂量调整
CYP3A4强诱导剂
如果未出现重度药物不良反应，吉非替尼日剂量可增加至500mg，中止强效CYP3A4诱导剂给药后7天，重新开始吉非替尼250mg给药(见药物相互作用、药代动力学)
CYP3A4抑制剂
强效CYP3A4抑制剂(如酮康唑和伊曲康唑)能降低吉非替尼代谢，增加其血浆浓度。吉非替尼与强效CYP3A4抑制剂合并用药时，应监测不良反应(见药物相互作用)。

肝功能损伤
肝硬化所致中度至重度肝功能损伤(Child Pugh B或C)的患者吉非替尼血浆浓度增高。应密切监控这些患者的不良事件。肝转移导致天冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶或胆红素升高的患者其血药浓度未见升高(见药代动力学注意事项

肾功能损伤
肌酐清除率>20ml/分的肾功能损伤患者无需调整剂量。因肌酐清除率≤20ml/分的患者的数据有限，因此，这些患者用药时应谨慎(见药代动力学)。
【不良反应】
安全性特征概述
来自ISEL、INTEREST和IPASS三项Ⅲ期临床试验(包括2462
例接受吉非替尼250mg每日一次单药治疗的患者)的汇总数据集
中，最常见(发生率20％以上)的药物不良反应(ADRs)为腹泻和皮肤
反应(包括皮疹、痤疮、皮肤干燥和瘙痒)，一般见于服药后的第一个
月内，通常是可逆性的。大约10％的患者出现严重的药物不良反应
(按照美国国立癌症研究所[NCI]通用毒性评价标准[CTC]3或4级)。
因ADR停止治疗的患者有约3％。
接受吉非替尼治疗的2462例患者中，1.3％患者发生ILD或类似
ILD的药物不良反应(如，肺浸润、肺炎、急性呼吸窘迫综合症或肺纤
维化)，其中，0.7％为3级或更高级，3例为致死性不良反应。这些研究
中剔除了具有间质性肺疾病、药物诱导的间质性疾病、需甾体类药物治疗的放射性肺炎或具有临床意义的活动性间质性肺疾病病史的患者。
上市后经验
吉非替尼片上市后观察到以下不良反应。这些不良反应来自于无法确定样本量的自发报告，难以准确估计其发生频率。
皮肤和皮下组织异常：皮肤不良反应是吉非替尼片十分常见的
不良反应之一，可发生在身体任何部位，多表现为轻到中度的皮疹、
干燥、瘙痒等。上市后不良反应监测已收到掌跖红肿综合征（手足综
合征、手足皮肤反应）报告，表现为手掌和足底感觉异常、红斑、脱屑、
水疱、出血、皲裂、水肿或角化过度等。
不良事件列表
表1给出了临床试验中和上市后报告的安全性概况，列出了
相关不良反应发生频率的分类，这些发生率是基于III期临床试验
ISEL、INTEREST和IPASS的汇总数据集中报告的相应不良事件的
发生率。频率的分类没有考虑对照组报告的不良事件发生率，也未
考虑研究者判断的与试验药物相关性。与实验室检查异常相关的不
良反应的发生率，是基于相关的化验指标与基线相比变化程度达到
或超过2个CTC级别的患者。
各身体系统发生的不良反应按发生频率以降序排列。不良反应发生频率定义为：十分常见：≥10％；常见：≥1％且<10％；偶见：≥0.1％且<1％；罕见：≥0.01％且<0.1％；十分罕见：<0.01％。
【注意事项】
当考虑本品用于晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗时，推荐对所有患者的肿瘤组织进行EGFR突变检测。如果肿瘤标本不可评估，则可使用从血液(血浆)标本中获得的循环肿瘤DNA(ctDNA)。 只能使用经论证可用于测定肿瘤或ctDNA的EGFR突变状态的检测方法，检测方法须稳定、可靠并且灵敏，以避免出现假阴性或假阳性的测定结果。 间质性肺病 观察到接受本品治疗的患者发生间质性肺病，可急性发作，有死亡病例报告(见[不良反应])。如果患者呼吸道症状恶化，如呼吸困难，咳嗽，发热，应中断本品治疗，立即进行检查。当证实有间质性肺病时，应停止使用本品，并对患者进行相应的治疗。 一项在日本进行的流行病学病例对照研究中，对接受本品或化疗的3159名非小细胞肺癌患者进行为期12周的随访，确定了以下出现间质性肺病的高风险因素(不考虑患者接受的本品还是化疗)：吸烟，较差的体力状态(PS≥2)，在CT扫描上正常肺组织覆盖范围≤50％，距非小细胞肺癌诊断时间较短(<6个月)，原有间质性肺炎，年龄较大(≥ 55岁)，伴有心脏疾病。 两治疗组中发展为ILD的患者，如具有以下危险因素则死亡率增加：吸烟、在CT扫描上正常肺组织减少≤50％、原有间质性肺炎、年龄较大(≥ 65岁)，病灶与胸膜粘连(≥50％)。 肝毒性 已观察到肝功能检查异常(包括丙氨酸氨基转移酶升高，天门冬氨酸氨基转移酶升高，胆红素升高)(见[不良反应]), 偶见有表现为肝炎。已有肝衰竭的个例报告，其中某些是致死性病例。因此，建议定期检查肝功能。肝转氨酶轻中度升高的患者应慎用本品。如果肝转氨酶升高加重，应考虑停药。 严重持续的腹泻 当患者出现重度或持续性腹泻、恶心、呕吐或厌食症状时，应告诫其即刻就医，因为这些症状均可能间接引起脱水。这些症状应按临床指证进行处理。 消化道穿孔 服用本品治疗的患者中已有消化道穿孔的报道，涉及的大多数患者本身包含其他已知的风险因素(如，同时服用类固醇药物、非甾体类抗炎药；消化道基础疾病、溃疡、年龄、吸烟史、穿孔部位的肠道转移肿瘤)。 眼部症状 出现任何提示角膜炎的症状或体征(如急性或加重的： 眼部炎症、流泪、光敏感、视力模糊、眼部疼痛和/或眼部发红)的患者应立即转诊至眼科专科医生处。 如确诊为溃疡性角膜炎，则应中断本品治疗；如果症状无缓解，或症状在再次服用易瑞沙时复发，则应考虑永久性终止本品治疗。 与其它药物的相互作用 诱导CYP3A4活性增加的物质可以增加本品的代谢，降低本品的血浆浓度。因此当本品与CYP3A4诱导物(如，苯妥英、卡马西平、利福平、巴比妥类或圣约翰草)联合使用时，可能降低本品疗效(见[药物相互作用])。 已报道在服用华法林的一些患者中出现INR (International Normalised Ratio, 国际标准化比率)升高及/或出血事件(见[不良反应])。服用华法林的患者应定期监测凝血酶原时间或INR的改变。 能显著而持续升高胃pH的药物，可能降低吉非替尼的平均血浆浓度从而可能降低吉非替尼疗效(见[药物相互作用])。 在II期临床研究中，将本品与长春瑞滨同时使用，显示本品可能会加剧长春瑞滨引起的中性粒细胞减少的作用。 其它 在本品的临床试验中有脑血管事件的报告，但与本品的关系未确定。 在一项对儿科患者进行本品和放疗治疗的I/II期临床研究中，45名入选患者(这些患者为新诊断出脑干神经胶质瘤或未完全切除的幕上恶性神经胶质瘤)中，发生4例(1例死亡)中枢神经系统出血 。在一项单用本品治疗的临床研究中，一位患有室管膜瘤的儿童也出现了中枢神经系统出血。没有证据证明接受本品治疗的成年NSCLC患者的脑出血风险增高。 对驾驶及操纵机器能力的影响 在本品治疗期间，可出现虚弱的症状，出现这些症状的患者在驾驶或操纵机器时应给予提醒。

【孕妇及哺乳期妇女用药】
妊娠期使用
目前尚无本品用于妊娠期女性的资料。在器官发生期给予可产生母体毒性剂量的吉非替尼，在大鼠中可观察到成骨不全的发生率升高，在家兔中可观察到胎儿体重下降。在大鼠中未观察到畸型，仅在产生严重母体毒性的剂量下可在家兔中观察到畸型。在接受本品治疗期间，要劝告育龄女性避免妊娠。
哺乳期使用
在接受本品治疗期间， 应建议哺乳母亲停止母乳喂养。
目前尚无本品用于哺乳期女性的资料。尚不知吉非替尼或其
代谢产物是否会分泌入人乳，但当给予哺乳大鼠口服5mg/kg吉非替
尼(按体表面积计为临床用药剂量的0.2倍)，吉非替尼及某些代谢产
物广泛分泌入乳汁。
在大鼠妊娠及分娩期间给于吉非替尼20mg/kg/天(按体表面积计为临床用药剂量的0.7倍)的剂量，可减少幼鼠的存活率。
【儿童用药】
目前尚无本品用于18岁以下儿童或青少年患者安全性与疗效的资料，故不推荐使用。
【老年用药】
临床试验中在65岁及以上患者和65岁以下患者间未观察到整体安全性差异。尚无充足信息评估年龄较大和较小患者间的有效性差异。
无需根据患者年龄调整剂量。见用法用量。
【药物相互作用】
对人肝微粒体进行的体外试验证实，吉非替尼主要通过肝细胞
色素P-450系统的CYP3A4代谢。所以吉非替尼可能会与诱导，抑制
或为同一肝药酶代谢的药物发生相互作用。动物研究表明吉非替尼
很少有酶诱导作用，体外研究显示吉非替尼可有限地抑制CYP2D6。
以下列出了与吉非替尼产生或可能产生有临床意义的药物相互作用的药物或药物类别：
影响吉非替尼的药物
已证明的相互作用
抑制CYP3A4的药物
在健康志愿者中将吉非替尼与伊曲康唑(一种CYP3A4抑制
剂)合用,吉非替尼的平均AUC升高80％。由于药物不良反应与剂量
及暴露量相关，该升高可能有临床意义。虽然未进行与其他CYP3A4
抑制剂相互作用的研究，但这一类药物如酮康唑，克霉唑， Ritonovir
同样可能抑制吉非替尼的代谢。
升高胃pH值的药物
在一项健康志愿者中进行临床研究，表明与剂量达到能明显持
续升高胃pH至≥5的雷尼替丁合用，可使吉非替尼的平均AUC降低
47％，这可能降低吉非替尼疗效。
利福平
在健康志愿者中将吉非替尼与利福平(已知的强CYP3A4诱导
剂)同时给药, 吉非替尼的平均AUC比单服时降低83％。
理论上可能有相互作用的药物
其他CYP3A4诱导剂
诱导CYP3A4活性的物质可增加吉非替尼的代谢并降低其血
浆浓度。因此，与CYP3A4诱导剂(如苯妥因、卡马西平、巴比妥类或
圣约翰草)合用可降低疗效。


吉非替尼对其他药物的作用
已证明的相互作用
通过CYP2D6代谢的药物
在一项临床试验中，吉非替尼与美托洛尔(一种CYP2D6酶底
物)合用，使美托洛尔的暴露量升高35％，这被认为不具有临床相关
性。吉非替尼与其他由CYP2D6代谢的药物同服，可能会升高后者
的血药浓度。
理论上可能有相互作用的药物
华法林
虽然迄今尚未进行正规的药物相互作用研究，在一些服用华法
林的患者中报告了INR增高和/或出血事件。服用华法林的患者应定
期监测其凝血酶原时间或INR的改变(见注意事项)。
长春瑞滨
在II期临床研究中，将本品与长春瑞滨同时服用，显示本品可能
会加剧长春瑞滨引起的中性粒细胞减少作用。

【药物过量】
对于服用过量本品还没有专门的治疗方法，对于药物过量引起的不良反应应给予对症处理，特别是严重腹泻应按临床指征管理。在I期临床试验中，少量患者服用到每天1000mg的剂量，观察到一些不良反应的发生频率增加和严重程度升高，主要是腹泻和皮疹。在一个研究中少量病人每周接受1500mg~3500mg剂量的治疗。该研究中吉非替尼暴露量不随着剂量的增加而增加，不良反应主要为轻度到中度严重性，与吉非替尼已知的安全性特性一致。


【临床试验】
IFUM研究:
一项多中心、单组、开放性临床研究证实吉非替尼(IRESSA)作
为一线治疗药物对报告EGFR外显子19缺失或L858R置换突变的
转移性NSCLC患者的有效性和安全性。共106例未接受过治疗的
转移性EGFR突变阳性NSCLC患者接受250mg IRESSA给药，每
日一次，直至出现疾病进展或不耐受毒性。主要疗效结果指标为盲
态独立中心审核委员会(BICR)和研究者按RECIST v1.1标准评价
的客观缓解率(ORR)。试验还包括其他结果测量指标缓解持续时间
(DOR)。根据临床试验分析预期测定结果，合格患者需具有EGFR
外显子19缺失或L858R、L861Q、或G719X置换突变，且肿瘤标本无
T790M或S768I突变或外显子20插入。采用therascreen. EGFR
RGQ PCR试剂盒对87例患者的肿瘤样本进行回顾性检测。
研究人群特征包括：中位年龄65岁，年龄为75岁或以上
(25％)，年龄小于65岁(49％)，白人(100％)，女性(71％)，从不吸烟
者(64％)，WHO PS 0(45％)，WHO PS 1(48％)， WHO PS 2(7％)
和组织学腺癌(97％)。60例患者报告外显子19缺失(65％)，29例
患者报告L858R置换突变(31％)，2例患者各报告肿瘤标本出现
L861Q或G719X置换突变。
中位疗程为8.0个月，有效性结果总结如下表2。

【药理毒理】
药理作用
表皮生长因子受体(EGFR)在正常细胞和肿瘤细胞均有表达，在
细胞的生长分化过程中起重要的作用。非小细胞肺癌细胞中的EGFR
突变(外显子19缺失和外显子21 L858R突变)可促进肿瘤细胞生长，
抑制细胞凋亡，增加血管生成因子的产生，以及促进肿瘤转移。
吉非替尼是野生型和某些突变型EGFR的可逆性抑制剂，可抑
制EGFR受体酪氨酸的自体磷酸化，从而进一步抑制下游信号传导，
阻止EGFR依赖的细胞增殖。
吉非替尼对突变型EGFR(外显子19缺失和外显子21 L858R突
变)的亲和力大于对野生型EGFR的亲和力。吉非替尼在临床相关浓
度下也可抑制IGF和PDGF介导的信号传导；尚不明确吉非替尼对其
他酪氨酸激酶的抑制作用。
大多数敏感性EGFR激酶突变的非小细胞肺癌最终会对吉非
替尼治疗产生耐药性。耐药机制可能包括：EGFR T790M突变，旁路
信号传导(例如HER2和MET基因扩增和PIK3CA突变)。在约60％的
病例中，耐药性与T790M突变相关。也有5-10％的病例报告表型转
换为小细胞肺癌。
毒理研究
遗传毒性：吉非替尼体外试验(细菌、小鼠淋巴瘤和人淋巴细
胞)和大鼠微核试验结果均为阴性。
生殖毒性：在一项专门的大鼠生育力试验中，当吉非替尼的剂
量≥120mg/m2(按体表面积剂量计，与临床用药剂量相当)时，可见发
情紊乱发生率升高、黄体数减少以及每窝活胎数和子宫着床数减少。
在大鼠妊娠及分娩期间经口给予吉非替尼20mg/kg/日(按体
表面积剂量计，为临床用药剂量的0.7倍)，幼鼠存活率降低。
在动物生殖毒性试验中，从器官形成期到离乳经口给予低于
临床用药剂量的吉非替尼可引起胚胎毒性和新生动物死亡。妊娠大
鼠从器官形成期到离乳给予吉非替尼5mg/kg，存活新生鼠减少；剂
量为20mg/kg(按体表面积剂量计，与临床剂量大致相当)时毒性更
为严重，幼仔出生后死亡的比例增加。兔给予吉非替尼20mg/kg/日
(240mg/m2，按体表面积剂量计，约为临床用药剂量的2倍)胎仔体重
降低。大鼠单次经口给予吉非替尼5mg/kg(按体表面积剂量计，约为
临床用药剂量的0.2倍)，吉非替尼可透过胎盘；吉非替尼及某些代谢
产物广泛分泌入乳汁。
致癌性：在两年的小鼠致癌性试验中，当吉非替尼的剂量为
270mg/m2/日(自第22周开始由375mg/m2/日减低至此剂量，按体表
面积剂量计，约为临床用药剂量的2倍)时，雌性动物可见肝细胞腺
瘤。在两年的大鼠致癌性试验中，当吉非替尼的剂量为60mg/m2/日
(按体表面积剂量计，约为临床用药剂量的0.4倍)时，雌性动物可见
肝细胞腺瘤和肠系膜淋巴结血管瘤/血管肉瘤。尚不了解这些发现

的临床相关性。
【药代动力学】
静脉给药后，吉非替尼迅速清除，分布广泛，平均清除半衰期为
48小时。癌症患者口服给药后，吸收较慢，平均终末半衰期为41小
时。吉非替尼每天给药1次经7-10次给药后达到稳态，出现2-8倍蓄
积。达到稳态后，24小时间隔用药，血浆药物浓度最高和最低值之比
一般维持在2-3倍范围之间。
吸收
口服给药后，吉非替尼的血浆峰浓度出现在给药后的3到7小
时。癌症患者的平均绝对生物利用度为59％。进食对吉非替尼吸收
的影响不明显。
分布
在稳态时吉非替尼的平均分布容积为1400L，表明其在组织内
分布广泛。血浆蛋白结合率约为90％。吉非替尼与血清白蛋白及α1-
酸性糖蛋白结合。
代谢
体外研究数据表明参与吉非替尼氧化代谢的P450同工酶主要
是CYP3A4。
体外研究显示吉非替尼可有限地抑制CYP2D6(见药物相互
作用)在动物研究中吉非替尼未显示酶诱导作用，在体外对其他的细
胞色素P450酶也没有明显的抑制作用。
吉非替尼的代谢中三个生物转化的位点已被确定：N-丙基吗
啉基团的代谢，喹唑啉上甲氧取代基的脱甲基作用及卤化苯基基团
类的氧化脱氟作用。在粪便中已有5种代谢物被完全鉴别，其主要代
谢物是O-去甲基吉非替尼，尽管它只占剂量的14％。
在人血浆中有8种代谢物被完全鉴别，主要代谢物是O-去甲基
吉非替尼。它对EGFR刺激细胞生长的抑制作用比吉非替尼弱14倍，
对小鼠肿瘤细胞生长没有抑制作用。因此被认为对吉非替尼的临床
活性不太可能有作用。
体外研究表明，CYP2D6参与O-去甲基吉非替尼的产
生。CYP2D6在吉非替尼代谢清除过程中的作用已在以CYP2D6状
态分型的健康志愿者的临床研究中被评价。在慢代谢者中未产生可
测量水平的O-去甲基吉非替尼。吉非替尼暴露的范围在快慢代谢人
群中均非常大且重叠，但吉非替尼在慢代谢人群的平均暴露量比快
代谢人群高2倍。由于不良反应与剂量和暴露相关，因此在缺乏活性
CYP2D6的个体所达到的高平均暴露可能具有临床相关性。
消除
吉非替尼总的血浆清除率约为500mL/min。主要通过粪便排
泄，少于4％通过肾脏以原型和代谢物的形式清除。
特殊人群
人群动力学
在癌症患者进行的以人群为基础的数据分析中，未发现预期的
稳态血药谷浓度与患者年龄、体重、性别、种族或肌酐清除率之间有
任何关系。
肝功能损害
在一项I期的开放性研究中，在肝硬化(根据Child-Pugh分级)
引起的轻，中或重度肝功能损害的患者中单剂使用250mg吉非替尼
后，相比于健康受试者对照组，所有各组的暴露水平均有升高。在中
及重度肝功能损害的患者中，吉非替尼的暴露水平平均升高3.1倍。
这些患者均未患癌症，但均为肝硬化患者，有些患有肝炎。由于不良
反应与吉非替尼的剂量和暴露相关，故这一暴露水平的升高可能具
有临床相关性。
在一项有41名实体瘤患者(有肝功能为正常的患者，有中度
肝功能损害的患者，以及由于肝转移出现重度肝功能损害的患者)
参加的临床研究中对吉非替尼进行了药代动力学评价。研究表明，
日服250mg本品28天后，达到稳态的时间，总血浆清除率及稳态值
(Cmaxss, AUC24ss)在肝功能正常组和中度肝功能损害组之间是相
似的。四名由于肝转移出现重度肝功能损害的患者其稳态值与肝功
能正常组也相似。
【贮藏】
30℃以下保存。

【包装】
PVC/铝箔泡罩包装。10片/盒
【有效期】
36个月

【执行标准】
进口药品注册标准JX20170169

【批准文号】
国药准字HJ20171297

【药品上市许可持有人】
名称： AstraZeneca AB
注册地址：SE-151 85 Sodertalje, 瑞典
【生产企业】
企业名称： Kagamiishi Plant, Nipro Pharma Corporation 生产地址：428 Okanouchi, Kagamiishi-machi, Iwase-gun, Fukushima, 969-0401，日本
【分包装厂】
阿斯利康制药有限公司分包装厂地址：无锡市新区黄山路2号
【境内联系机构】
名称：阿斯利康（无锡）贸易有限公司
地址：无锡市新吴区净慧东路汇融商务广场E楼（5号楼）
邮政编码： 214028
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