凡瑞克(安立生坦片)5mg*30片

【药品名称】
商品名称：凡瑞克
通用名称：安立生坦片

【成份】
安立生坦 Ambrisentan

【性状】
5 mg片为粉红色双凸的方形薄膜衣片，一面刻有\"GS\"，另一面刻有\"K2C\" ；10 mg片为深粉红色双凸的椭圆形薄膜衣片，一面刻有\"GS\"，另一面刻有\"KE3\"。

【适应症】
适用于治疗有WHO II级或III级症状的肺动脉高压患者（WHO组1），用以改善运动能力和延缓临床恶化。

【规格】
5mg×30s

【用法用量】
成人 ：起始剂量为空腹或进餐后口服5 mg每日1次 ；如果耐受则可考虑调整为10 mg每日1次。
药片可在空腹或进餐后服用。不能对药片进行掰半、压碎、或咀嚼。没有在肺动脉高压患者中进行过高于10 mg每日1次剂量的研究。在开始使用本药治疗前和治疗的过程中要进行肝功能的监测
育龄期女性 ：女性只有在妊娠测试阴性、以及使用2种合适的避孕方法进行避孕的情况下才能接受治疗，但如果患者已行输卵管结扎术或选择使用T型铜380A IUD或LNg 20 IUS进行避孕，则不需要采取另外的避孕措施。接受本药治疗的育龄期女性应该每月进行妊娠测试
已存在肝脏损害 ：不推荐在中重度肝功能损害的患者中应用本药。目前尚无在轻度肝功能损害患者中的应用信息 ；但是，此类患者对安立生坦的暴露可能会有所增加。

【药物过量】
目前没有关于本药超量给药的经验。健康志愿者中应用的本药最高单剂量为100 mg，而肺动脉高压患者中为10 mg每日1次。在健康志愿者中，50 mg和100 mg单剂量（最大推荐剂量的5-10倍）会伴随出现头痛、面部发红、眩晕、恶心、和鼻充血。严重超剂量可能会导致需要治疗干预的低血压。

【服药与进食】
服药不受进食影响 (整片吞服。).

【禁忌】
妊娠。妊娠妇女使用本药很有可能会导致严重的出生缺陷，在动物中应用此药物时经常会观察到这种作用。因此在开始治疗前必须排除妊娠，并且在治疗过程中以及治疗后1个月内都应该使用2种合适的避孕方法进行避孕，但如果患者已行输卵管结扎术或选择使用T型铜380A IUD或LNg 20 IUS进行避孕，则不需要采取另外的避孕措施。每月都进行妊娠测试。
妊娠分类X。在妊娠妇女中应用本药可能会导致胎儿损害。安立生坦口服剂量分别在大鼠≥15 mg/kg/日，以及在兔子≥7 mg/kg/日时有致畸作用 ；目前没有关于更低剂量的研究。在两个种属动物中都可以观察到下颚、硬腭和软腭、以及心脏和大血管的畸形，以及胸腺和甲状腺的形成障碍。致畸性是内皮素受体拮抗剂的一类作用。目前没有关于在妊娠妇女中应用本药的数据。
本药禁用于确实或可能已经怀孕的妇女。如果在妊娠期间应用该药，或在应用该药的过程中怀孕，患者应该被告知可能会对胎儿产生的危害。因此在开始治疗前必须排除妊娠，并且在治疗过程中以及治疗后1个月内都应该使用2种合适的避孕方法进行避孕，但如果患者已行输卵管结扎术或选择使用T型铜380A IUD或LNg 20 IUS进行避孕，则不需要采取另外的避孕措施。

【警告】
潜在的肝脏损害，并禁用于孕妇。
安立生坦可以导致肝脏转氨酶（ALT和AST）较正常值上限（ULN）升高超过3倍。在为期12周的试验中，有0.8％接受本药治疗的患者出现转氨酶升高>3 × ULN ；在超过1年的长期开放标签试验中这类患者则占2.8％。有1例转氨酶升高>3 × ULN的病例同时伴有胆红素升高>2 × ULN。
肝脏转氨酶和胆红素升高是潜在严重肝脏损害的标志，所以必需在开始治疗前，以及开始治疗后的每月进行血清转氨酶水平（如果转氨酶升高还需同时检测胆红素）监测。如果转氨酶水平升高>3 × ULN并≤5×ULN，则应重复检测。如果转氨酶水平确实为>3 × ULN并≤5×ULN，则减少每日剂量，或者中断治疗并每2周监测一次直至转氨酶水平<3 × ULN。如果转氨酶水平升高>5 × ULN并≤8 × ULN，应立即停用本药并应监测转氨酶水平直至<3 × ULN。如果转氨酶水平升高>8 × ULN，应立即停止治疗并且不应该再开始治疗。
基线时即有转氨酶升高（3 × ULN）的患者通常应该避免使用本药，因为在这种情况下很难对肝功能进行监测。如果肝转氨酶升高同时伴有肝脏损害症状（如恶心、呕吐、发热、腹痛、黄疸、或不寻常的嗜睡或乏力）或者胆红素升高2 × ULN，应该立即停止治疗。目前尚无在此类患者中再次应用本药的经验。

【注意事项】
血液学改变 ：在应用其它内皮素受体拮抗剂后会出现血红蛋白浓度及红细胞压积的下降，此类现象在本药的临床试验中也有出现。这些指标的下降出现在开始本药治疗后的前几周，之后则保持稳定。在为期12周的安慰剂对照研究中，接受本药治疗的患者在治疗结束时的血红蛋白与基线时相比平均下降0.8 g/dL。
有7％接受本药治疗的患者（其中10％的患者每日剂量为10 mg）出现血红蛋白明显下降（与基线相比降低幅度>15％，并且绝对值低于正常值低限），而与之相比安慰剂组仅有4％的患者发生此类情况。目前尚不清楚导致血红蛋白下降的原因，但它似乎不是由于出血或溶血所致。
应在开始本药治疗前、开始治疗后第1个月、以及随后定期检测血红蛋白。如果患者伴有临床意义的贫血，则不推荐使用本药治疗。如果患者在治疗过程中出现有临床意义的贫血、并且排除了其它诱因，则应考虑停止本药治疗。
液体潴留 ：外周性水肿是内皮素受体拮抗剂类药物的一种已知效应，同时它也是肺动脉高压和肺动脉高压恶化的临床结果。在安慰剂对照研究中，与安慰剂组相比，接受5或10 mg本药治疗的患者外周性水肿的发生率更高。大部分水肿的严重性为轻至中度，且在老年患者中的发生率和严重度更高。
此外，目前已有关于肺动脉高压患者在使用本药治疗后的几周内发生液体潴留的上市后报告。患者需要使用利尿剂、限制液体摄入，或者，在某些情况下还因为心功能衰竭失代偿而需要住院治疗。
如果有临床意义的液体潴留进一步发展（伴或不伴体重增加），应该开展进一步的评估以明确病因（如本药或潜在心衰），在必要的时候进行特殊治疗或中断本药治疗。
精子计数下降 ：为期5个月的另一种内皮素受体拮抗剂（波生坦）研究评估了药物对睾丸功能的影响，受试者为25名患有WHO功能III级和IV级肺动脉高压并且基线精子计数正常的男性患者。使用波生坦治疗3或6个月后，有25％的患者精子计数下降了至少50％。其中1名患者在3个月时发生了明显的精子减少，并且在随后6周的2次随访中所检测的精子计数仍然很低。停止波生坦治疗后2个月，精子计数恢复到基线水平。在22名完成6个月治疗的患者中，精子计数维持在正常范围内，并且没有观察到精子形态、精子活动力、或者激素水平的变化。根据这些关于内皮素受体拮抗剂的发现和临床前数据，不能排除如本药的内皮素受体拮抗剂会对精子发生产生不良效应。
肺静脉闭塞性疾病 ：如果患者在起始使用血管扩张剂如本药期间出现急性肺水肿，需考虑肺静脉闭塞症的可能性，如果确诊后应停用本药。

【儿童用药】
目前尚无关于本药在儿科患者中应用的安全性和有效性数据。
老年患者用药 在两项关于本药的安慰剂对照临床研究中，有21％的患者≥65岁，而有5％的患者≥75岁。老年患者（≥65岁）接受本药治疗后在步行距离方面的改善程度要差于较年轻的患者，但对此类亚组分析的结果必需进行谨慎的解释。与较年轻的患者相比，外周性水肿在老年患者中更为常见。

【孕妇及哺乳期妇女用药】
妊娠患者 ：妊娠分类
哺乳母亲 ：目前还不清楚安立生坦是否会随着乳汁进行分泌。不推荐在服用安立生坦的时候进行母乳喂养。一项在大鼠中开展的临床前期研究显示，从妊娠晚期至断奶给母鼠喂食安立生坦会导致新生小鼠生存率下降（中至高剂量），并且会影响小鼠睾丸的大小和成熟度（高剂量）。所检测出的剂量分别为人类最大口服剂量（10 mg）的17、51和170倍（分别为低、中、高剂量），单位为mg/mm2。

【不良反应】
本药的安全性数据来自两项在肺动脉高压患者中开展的为期12周的安慰剂对照研究（ARIES-1和ARIES-2）、以及四项在483名肺动脉高压患者（每日1次服用剂量分别为1、2.5、5、或10 mg）中开展的安慰剂对照研究。在这些研究中，受试者与本药接触的时间为1天到4年不等（N=418接触至少6个月，N=343接触至少1年）。
在ARIES-1和ARIES-2中，总共261名患者每日1次服用剂量分别为2.5、5、或10 mg的本药，而132名患者服用安慰剂。在接受本药治疗的患者中不良事件发生率>3％，明显高于安慰剂组
这个表格包括了所有在本药治疗组中发生率>3％并且高于安慰剂组的不良事件，而且这些事件在本药治疗组和安慰剂组中发生率的差别≥1％。
大多数药物不良反应为轻至中度，仅有鼻充血呈剂量依赖性。与安慰剂组相比，本药治疗组中仅有少数患者发生的不良事件与肝功能检测有关。
仅有少数几种药物不良反应的发生率在不同年龄和性别的患者中发生率有显著差异。年轻患者中（<65岁），本药治疗组的外周性水肿发生率（14％ ；29/205例）和安慰剂组（13％ ；13/104例）相近 ；而在老年患者中（>65岁），本药治疗组（29％ ；16/56例）的外周性水肿发生率高于安慰剂组（4％ ；1/28例）。此类亚组分析的结果必需进行谨慎的解释。
在肺动脉高压患者参加临床试验的过程中，本药治疗组因为不良事件（与肺动脉高压不相关）而中断治疗的发生率（2％ ；5/261例）与安慰剂（2％ ；3/132例）相近。在肺动脉高压患者参加临床试验的过程中，本药治疗组中严重不良事件（与肺动脉高压不相关）的发生率（5％ ；13/261例）与安慰剂组（7％ ；9/132例）相近。
上市后经验 ：下述不良反应是在本药获得批准后的使用过程中被识别的 ：液体潴留，心衰（与液体潴留相关），超敏反应（如血管性水肿、皮疹），以及贫血。
因为这些自发报告的反应来自规模大小不确定的人群，因此不可能估算出非常可靠的发生率、或确定一个与药物接触相关的因果关系。
药物相互作用 体外研究 ：用人类肝脏组织进行的研究表明，安立生坦由CYP 3A、CYP 2C19、5-二磷酸葡萄糖基转移酶（UGTs）、1A9S、2B7S以及1A3S进行代谢。体外实验提示，安立生坦是器官阴离子转运蛋白（OATP）的底物，同时也是P-gp的底物（而非抑制剂）。
体内研究 ：安立生坦与下述药物联合应用不会导致有临床意义的安立生坦暴露量改变 ：酮康唑、奥美拉唑、昔多芬、他达拉非。
联合应用安立生坦不会导致下述药物暴露量的改变 ：华法令、地高辛、昔多芬、他达拉非、乙炔雌二醇/炔诺酮。
一项在健康受试者中进行的临床试验显示，10 mg安立生坦稳态剂量不会对复合口服避孕药（Ortho-Novum 1/35）中乙炔雌二醇或炔诺酮成分的单剂药代动力学产生显著影响。根据此项药代动力学研究，安立生坦预计不会对雌激素或黄体酮类避孕药的暴露产生影响。
未知 ：安立生坦潜在的药物相互作用尚没有得到充分的认识，因为目前还没有开展过下列药物的体内药物相互作用研究 ：CYP 3A和2C19的强诱导物（利福平），UGTs和P-gp的诱导物（利福平），运载体P-gp（环孢素A）和OATP（环孢素A、利福平、利托那韦）的强抑制剂。因为利托那韦、环孢素A和利福平会对上述包含于安立生坦分布过程中的酶产生影响，因此不排除会对安立生坦的暴露产生有临床意义的影响。
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FDA妊娠分级

X级: 对动物和人类的药物研究或人类用药的经验表明，药物对胎儿有危害，而且孕妇应用这类药物无益，因此禁用于妊娠或可能怀孕的患者。

【药理作用】
内皮素-1（ET-1）是一种有效的自分泌和旁分泌肽。两种受体亚型（ETA和ETB）共同调节ET-1在血管平滑肌和内皮细胞中的作用。ETA的主要作用是血管收缩和细胞增殖，而ETB的主要作用是血管舒张、抑制增殖、以及清除ET-1。
在患有肺动脉高压的患者中，血浆ET-1的浓度增高了10倍，并且与右心房平均压力的增加和疾病的严重程度相关。肺动脉高压患者肺组织中ET-1和ET-1 mRNA浓度增加9倍，主要集中在肺动脉内皮细胞。这些发现提示了ET-1可能在肺动脉高压的发病和发展中起了重要的作用。
安立生坦是一种与ETA高度结合（Ki=0.011 nM）的受体拮抗剂，与ETB相比对，ETA有高选择性（>4000倍），有关对ETA高选择性的临床影响还是未知。
药效学-心脏电生理 ：在一项随机、阳性和安慰剂对照、平行组研究中，健康受试者被分为三组，第一组先服用本药10 mg每日1次，然后增至每日1次服用40 mg ；第二组先服用安慰剂，然后改为每日1次服用400 mg莫西沙星 ；第三组仅服用安慰剂。本药10 mg每日1次对QTc间期没有明显影响。40 mg剂量本药则会延长平均QTc，Tmax为5 ms，95％可信区间上限为9 ms。对于那些每日服用5-10 mg本药、并且没有同时使用代谢抑制剂的患者，预计不会出现明显的QTc延长。

【临床试验】
肺动脉高压 ：两项为期12周的随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究在393名肺动脉高压（WHO组1）患者中开展。除了本药的剂量和研究中心的地理区域之外，两项研究的设计是相同的。ARIES-1研究将每日1次5 mg和10 mg本药与安慰剂进行比较，而ARIES-2研究则将每日1次2.5 mg和5 mg本药与安慰剂进行比较。在两项研究中，都是在目前治疗（可以包括抗凝剂、利尿剂、钙通道阻滞剂、或地高辛，但不包括依前列醇、曲罗尼尔、伊洛前列素、波生坦、或西地那非）的基础上添加本药或安慰剂。研究的主要终点事件是6分钟步行距离。此外，也对临床恶化、WHO功能分级、呼吸困难、和SF-36健康调查进行评估。
受试者中有特发性肺动脉高压患者（64％），或肺动脉高压合并结缔组织病（32％）、HIV感染（3％）、或使用anorexigen（1％）。其中没有肺动脉高压合并先天性心脏疾病的患者。
患者在基线时都有WHO功能I级（2％）、II级（38％）、III级（55％）、或IV级（5％）症状。患者平均年龄为50岁，其中79％患者为女性，而77％患者为高加索人种。
次极量运动耐量 ：ARIES-1和ARIES-2研究在第12周时的6分钟步行距离结果如下所示。

点击图标参阅图表

在所有研究中，接受本药治疗的所有剂量组在6分钟步行距离方面都有明显的改善，而且改善的程度随剂量而增加。在接受本药治疗4周后可以观察到6分钟步行距离的增加，在治疗12周后可观察到剂量-反应效应。接受本药治疗后在步行距离改善程度方面，老年患者（年龄≥65岁）要小于年轻患者，而继发性肺动脉高压患者要小于特发性肺动脉高压患者。对这些亚组分析结果进行解释时必须要谨慎。
本药在药物谷浓度水平对步行距离的影响目前还不清楚。因为在临床实验中仅对每日1次给药方式进行了研究，所以多次给药方案的安全性和有效性目前仍不清楚。如果1名患者的运动能力不能持续一整天，则可以考虑其它已经有研究支持的可以每日多次给药的肺动脉高压

【治疗方案】
临床恶化 ：发展至肺动脉高压临床恶化的时间被定义为第一次出现死亡、肺移植、因肺动脉高压住院、房间膈造口术、因为增加了其它治疗药物而退出研究、或者因为提前退出而退出研究。提前退出的定义为符合以下标准的2条或以上 ：6分钟步行距离下降20％ ；WHO功能分级上升 ；右心衰恶化 ；迅速发展的心脏、肝脏或肾脏功能衰竭 ；或难治性收缩性低血压。以下所示的为在本药临床试验12周治疗期内所发生的临床恶化事件。
发展至临床3恶化的时间
ARIES-1 ：安慰剂组N=67例，本药组N=134例。
临床恶化 ：安慰剂组有7例（10％），本药组有4例（3％）。
风险比为0.28，p值-Fisher精确检验=0.044，p值-对数秩检验=0.030。
ARIES-2 ：安慰剂组N=65例，本药组N=127例。
临床恶化 ：安慰剂组有13例（22％），本药组有8例（6％）。
风险比为0.30，p值-Fisher精确检验=0.006，p值-对数秩检验=0.005。
目标治疗人群。
注意 ：患者可能会有1种以上导致临床恶化的原因。
名义上的p值。
与安慰剂相比，接受本药治疗的患者疾病发展至临床恶化的时间会明显延迟。在老年人亚组中的结果也同样有利。
肺动脉高压的长期治疗 ：对上述两项重要研究中接受本药治疗的患者进行的长期随访、以及他们的开放标签（N=383）延长研究显示，1年后有95％的患者仍存活，而有94％的患者仍然接受本药单药治疗。这些非对照性的观察研究没有设立无本药治疗组进行比较，因此无法确定本药的长期疗效。
在既往有内皮素受体拮抗剂（ERA）相关性肝功能异常的患者中的应用 ：在一项非对照、开放标签研究中，共有36名既往因转氨酶升高>3 × 正常值上限（ULN）而中断内皮素受体拮抗剂（ERAs ：波生坦、一种研究药物、或两种都有）治疗的患者接受本药治疗。既往转氨酶升高的程度主要为中度、有64％的患者ALT升高<5 × ULN，但有9名患者升高幅度>8 × ULN。8名患者曾经重新服用波生坦和/或ERA研究药物治疗，而8名患者全部重新出现转氨酶异常而再次需要中断ERA治疗。所有患者在入组本研究时转氨酶都必须在正常水平。36名患者中有25人同时接受类前列腺素和/或磷酸二酯酶5（PDE5）抑制剂治疗。2名患者提前终止治疗（其中1名患者既往转氨酶曾升高8倍）。在剩余的34名患者中，1名服用5 mg本药治疗的患者在第12周时发生了转氨酶的轻度升高，将剂量降至2.5 mg后转氨酶恢复正常，并且在后来将剂量调整至10 mg后转氨酶也没有再升高。随访的中位时间为13个月，有50％的患者将本药的剂量调至10 mg，而且没有患者因为转氨酶的升高而中断治疗。非对照性研究的设计不能提供重新应用既往已使用过的ERAs可能会出现的情况的相关信息，并且也不能说明使用本药与既往已使用过的那些药物想必会引起更少的转氨酶升高，因此研究仅能说明，对于既往应用ERAs时出现无症状性转氨酶升高而目前转氨酶水平已恢复正常的患者，可以尝试应用本药。

【毒理研究】
致癌作用、诱变作用、和生育力受损 ：为期长达2年的口服致癌研究在大鼠（起始剂量为10、30、和60 mg/kg/天，如以mg/m2为基础则是人类最大推荐剂量[MRHD]的8-48倍）和小鼠（起始剂量为50、150、和250 mg/kg/天，如以mg/m2为基础则是MRHD的28-140倍）中开展。在大鼠研究中，因为其对生存率的影响，高与中剂量的雄性和雌性组在第51周时分别将剂量降为40和20 mg/kg/天。高剂量雄性和雌性组在第69和第93周时都分别进行了停药。唯一的与安立生坦相关的致癌性证据是出现在雄性大鼠中的阳性趋势，即中剂量组皮肤/皮下良性基底细胞瘤和基底细胞癌的合并发病率（高剂量组不纳入分析），以及在高剂量组雄性中发生乳腺纤维腺瘤。在小鼠研究中，高剂量雄性和雌性组在第39周时将它们的剂量降至150 mg/kg/天，并在第96周（雄性）或第76周（雌性）时完全停药。在小鼠的任何剂量组中，安立生坦都与肿瘤没有关联。
在培养的人淋巴细胞中进行的染色体畸变试验检测到了致癌性的阳性结果（所采用的药物浓度可产生中到高度毒性）。在体外细菌（Ames实验）或体内大鼠（微核试验，DNA合成检测法）实验中，没有证据显示安立生坦有遗传毒性。
在啮齿类动物中长期应用内皮素受体拮抗剂与睾丸小管萎缩和生育力受损相关。在使用剂量≥10 mg/kg/天（MRHD的8倍）的安立生坦喂养2年的大鼠中可以观察到睾丸小管变性。在使用剂量≥50 mg/kg/天（MRHD的28倍）的安立生坦喂养2年的小鼠中也可以观察到睾丸发病率的升高。在生育研究中（给雄性大鼠喂养的安立生坦剂量≥50 mg/kg/天[MRHD的236倍]），可以观察到药物对精子计数、精子形态、交配能力和生育力的影响。在剂量>10 mg/kg/天时，也可以观察到对生育力和精子的组织病理学没有影响。

【药代动力学】
药物代谢动力学 ：安立生坦（S-安立生坦）在健康受试者中的药代动力学是与剂量成比例的。目前对安立生坦的绝对生物利用度尚不清楚。安立生坦的吸收很迅速，在健康受试者和肺动脉高压患者中的峰浓度都出现在口服后2小时左右。进食不会影响药物的生物利用度。体外研究表明，安立生坦是P-gp的底物。安立生坦与血浆蛋白的结合非常紧密（99％）。安立生坦的清除主要通过非肾脏途径，但代谢和胆道清除的相对贡献目前还不是十分明确。在血浆中，4-羟甲基安立生坦的AUC约占母体AUC的4％。在体内S-安立生坦向R-安立生坦的转化是微不足道的。
安立生坦在健康受试者和肺动脉高压患者的平均口服清除率分别为38 mL/min和19 mL/min。虽然安立生坦的终末半衰期为15小时，但稳态时安立生坦的平均谷浓度约为平均峰浓度的15％，而在长期每日给药后的累积因子约为1.2，这提示了安立生坦的有效半衰期约为9小时。
安立生坦由CYP 3A、CYP 2C19、5-二磷酸葡萄糖基转移酶（UGTs）、1A9S、2B7S以及1A3S进行代谢。体外实验提示，安立生坦是器官阴离子转运蛋白（OATP）的底物，同时也是P-gp的底物（而非抑制剂）。因为有这些因素存在，可以预计到会出现药物相互作用 ；然而，目前尚未发现安立生坦和通过这些途径进行代谢的药物之间存在有临床意义的相互作用
特殊人群
肾功能损害 ：肾功能损害对安立生坦药代动力学的影响已经应用人群药代动力学方法在肌酐清除率介于20-150 mL/min的肺动脉高压患者中进行了验证。轻到中度肾功能损害对安立生坦的暴露不会产生明显的影响。因此，在轻到中度肾功能受损的患者中无需进行本药剂量的调整。目前尚无安立生坦在中度肾功能受损患者中应用的数据。
目前尚无关于血液透析对安立生坦分布的研究。
肝脏损害 ：目前尚无关于已存在的肝脏损害对安立生坦药代动力学影响的研究。因为体内和体外证据都表明，安立生坦的清除很大程度上依赖肝脏代谢和胆汁排泄，因此肝脏损害预计会对安立生坦的药代动力学产生明显的影响。不推荐在中到重度肝功能损害的患者中应用凡瑞克。目前没有关于本药在已有轻度肝功能损害的患者中应用的资料 ；然而，在此类患者中安立生坦的暴露量可能会升高

【贮藏】
遮光，密封保存。

【效期】
有效期60个月。

【批准文号】
国药准字HJ20160365

【生产企业】
公司名称：GLAXOSMITHKLINE INC.
公司地址：7333 Mississauga Road, Mississauga, Ontario Canada, L5N 6L4 （加拿大）
生产厂商：PATHEON INC.
厂商地址：2100 Syntex Court Mississauga, Ontario Canada L5N 7K9 （加拿大）