之乐(普罗布考片)125mg*32片

【药品名称】 之乐 片剂 Zile 【制造商】 齐鲁制药 【代理商】 诺美医药 维信康医药 【性状】 普罗布考化学名称为 ：4，4‘-[（1-甲基亚乙基）二双]2，6-二（1，1-二甲基乙基）苯酚。分子式 ：C13H48O2S2，分子量 ：516.85。 本品为白色或类白色片。 【药理作用】 普罗布考在脂蛋白颗粒中的分布多位于磷脂（PL）及游离胆固醇（FC)所组成脂蛋白的单层表面。 普罗布考的两个酚羟基结构决定其作为断链抗氧化和氧离子捕捉剂的性能，酚羟基是本身就很易被氧化的化学基团，与氧离子结合后形成稳定的酚氧基，提供氧离子的体内氧自由基或过氧游离基则被还原而失去氧化能力。 药理机制 本品为抗氧化血脂调节药并具有抗动脉粥样硬化作用。本品有显著的抗氧化作用，能抑制泡沫细胞的形成，延缓动脉粥样硬化斑块的形成，消退已经形成的动脉粥样硬化斑块。其降脂作用是通过降低胆固醇合成与促进胆固醇分解，使血胆固醇和低密度脂蛋白降低，还改变高密度脂蛋白亚型的性质和功能，使血高密度脂蛋白胆固醇部分减低。本品对血甘油三酯的影响小。 抗氧化 抑制50％Cu 引起的脂质和LDL过氧化作用(IC50)的硫代巴比妥酸反应物量(TBARS)，普罗布考的抗氧化作用是维生素E的5-6倍。 普罗布考的抗氧化能力分别是尼莫地平，维拉帕米，卡托普利的16倍，95.5倍，104倍。 服普罗布考4周后，血浆ox-LDL水平和血清丙二醛(MDA)的水平比服药前分别下降38％和14％，SOD/MDA的比值明显增高。治疗24周后，测量硫代巴比妥酸反应物量(TBARS)，高胆固醇血症患者的血浆过氧化物降低40％，LDL过氧化物降低44％。 HDL亦易于发生氧化修饰，普罗布考可明显抑制由Cu 介导的HDL体外氧化。 影响细胞基因表达 血管细胞粘连分子-1(VCM-1)、细胞间粘附分子-1(ICAM-1)、巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)、单核细胞趋化性蛋白（MCP-1)是动脉粥样硬化形成过程中的单核-巨噬细胞系统粘附-趋化-增殖-退化最重要的细胞因子，普罗布考明显降低VCAM-1，M-CSF，ICAM-1，MCP-1在内皮细胞(EC)上的基因表达到基线（正常表达水平）以下，且剂量越大，作用越强。 粘连分子P-选择素(P-selectin)，E-选择素(E-selectin)可介导单核细胞向血管内皮的粘附-旋转，普罗布考可明显降低粘连分子P-选择素，E-选择素在内皮细胞上的基因表达。 氧化敏感调控的基因-核转录因子-kB(NF-kB)的转录翻译增加是动脉粥样硬化启动的关健环节，普罗布考显著性抑制NF-kB基因表达。 组织因子(FT)是动脉粥样硬化血栓形成的初始激活因子，普罗布考显著抑制单核细胞和内皮细胞的TF基因表达。 白介素-1(IL-1)是动脉粥样硬化形成过程中重要的炎症趋化因子，普罗布考可明显降低IL-1的基因表达。 肿瘤坏死因子-α(TNF-α)是动脉粥样硬化形成过程中重要的炎症趋化因子，普罗布考可明显降低TNF-α的基因表达。 血小板衍生生长因子(PDGF)是血管内皮损伤氧化应激产生的重要因子，对血栓形成及血管重塑起关键作用，普罗布考显著抑制内皮细胞和平滑肌细胞的PDGF基因表达。 影响生物酶活性 一氧化氮(NO)可保护内皮细胞免受氧化损伤而抗动脉粥样硬化，普罗布考可通过增加一氧化氮合酶(NOS)，促进一氧化氮(NO)生成，预防NO失活并减少血管氧化损伤。 基质金属蛋白酶(MMP)是影响冠脉不稳定粥样斑块破裂的重要生物酶，普罗布考显著抑制MMP活性，稳定粥样斑块。 15-脂加氧酶（15-LO)可促进LDL的氧化修饰，加速动脉粥样硬化的形成，普罗布考可抑制15-LO生物活性，降低ox-LDL浓度。 调节受体功能 普罗布考可加强肝内和动脉壁的高蜜度脂蛋白(HDL)与B类1型清道夫受体(SR-B1)的相互结合作用，使HDL的胆固醇酯(CE)部分吸收入肝清除，或吸收入肾上腺合成激素增加2倍以上。 降血脂，促进胆固醇逆转运 普罗布考显著降低血浆胆固醇(TC)、低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)。 普罗布考可改变高密度脂蛋白(HDL)亚型分布，可使HDL2亚型降底8％左右，又使HDL3亚型增高8％左右。 胆固醇酯转移蛋白(CETP)、卵磷脂胆固醇酰基移换酶(LCAT)是胆固醇逆转运过程中最重要的蛋白和生物酶，普罗布考在血中胆固醇浓度增高时，可使脂肪组织中CETP的mRNA基因表达增加，升高CETP血浓度和活性29-64％，又能增加LCAT的活性4.5倍，从而促进胆固醇逆转运和HDL代谢循环。 普罗布考增加载脂蛋白E(Apo-E)的mRNA表达，使Apo-E水平升高2-4倍，从而促进从外周转运胆固醇通过肝HDL受体和Apo-E受体进入肝分解代谢及清除。 其他 ox-LDL在人心脏大血管内皮细胞内的浓度越高，纤溶酶原激活剂抑制因子-1(PAI-1)活性越高，普罗布考的强抗氧化活性能完全阻断这种促凝血活性。 前列腺环素(PGI2)是机体内重要的抗氧化物质，普罗布考通过抑制ox-LDL而促进PGI2的生物合成。 低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)中溶血磷脂胆碱(LPC)是致动脉粥样硬化的重要物质，普罗布考可明显降低LPC水平且抑制LDL的致粥性。 血管成形术后，有丝分裂激活蛋白（MAP）激酶和蛋白激酶C（PKC）促进VSMC增殖，普罗布考灭活MAP激酶和PKC，预防VSMC增殖，抑制新内膜形成。 【药代动力学】 本品经胃肠道吸收有限且不规则，如与食物同服可使其吸收达最大。一次口服本品后18小时达血药浓度峰值，半衰期为52-60小时。每天服本品，血药浓度逐渐增高，3-4个月达稳态水平。本品在体内产生代谢产物。口服剂量的84％从粪便排出，1-2％从尿中排出，粪便中以原形为主，尿中以代谢产物为主。 【毒理研究】 已有的研究未发现本品有致癌、致突变作用。 【适应症】 动脉粥硬化及其引发的冠心病、脑血管病、高血压等 ；PTCA后再狭窄 ；支架植入术后再狭窄 ；脂肪肝 ；脂肪瘤 ；高胆固醇血症 ；混合型高脂血症 ；纯合子型家族性高胆固醇血症 ；继发于肾病综合征、糖尿病、甲状腺功能低下，性功能减退的高脂血症。 【用法用量】 成人500 mg/次，1日2次，与早、晚饭同服 ；预防用量减半。儿童10 mg/kg/日。疗程3个月。 【不良反应】 本品最常见的不良反应为胃肠道不适，腹泻的发生率大约为10％，还有胀气、腹痛、恶心和呕吐。 其它少见的反应有 ：头痛、头晕、感觉异常、失眠、耳鸣、皮疹、皮肤瘙痒。 有报道发生过血管神经性水肿的过敏反应。 罕见的严重的不良反应有 ：心电图Q-T间期延长、室性心动过速、血小板减少。 【禁忌症】 对普罗布考过敏者禁用。用于本品可引起心电图Q-T间期延长和严重室性心律失常，故在下列情况忌用 ：近期心肌损害，如新近心肌梗死者 ；严重室性心律失常，如心动过缓者 ；有心源性晕厥或有不明原因晕厥者 ；有Q-T间期延长者 ；正在使用延长Q-T间期的药物 ；血钾或血镁过低者。 【注意事项】 服用本品对诊断有干扰 ：可使血氨基转移酶、胆红素、肌酸磷酸激酶、尿酸、尿素氮短暂升高。 服用本品期间应定期检查心电图Q-T间期。 【孕妇及哺乳期妇女用药】 本品在妊娠期的安全性未知，是否排泌进入乳汁尚不清楚，故不推荐用于孕妇及哺乳期妇女。 【儿童用药】 本品在儿童的安全性未知，故不宜应用。 【老年患者用药】 肾功能减退时本品剂量应减少。本品用于65岁以上老年人，其降胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇的效果较年轻患者更为显著。 【药物相互作用】 本品与可导致心律失常的药物，如三环类抗抑郁药、I类及III类抗心律失常药和吩噻嗪类药物合用时，应注意不良反应发生的危险性增加。 本品能加强香豆素类药物的抗凝血作用。 本品能加强降糖药的作用。 本品与环孢素合用时，与单独服用环孢素相比，可明显降低后者的血药浓度。 【贮藏/有效期】 遮光密闭，干燥处保存。