福斯利诺(碳酸镧咀嚼片)500mg*20片

【药品名称】
通用名称：碳酸镧咀嚼片
商品名称：福斯利诺/Fosrenol
英文名称：Lanthanum Carbonate Chewable Tablets
汉语拼音：Tansuanlan Jvjuepian

【成份】
本品的主要成份为碳酸镧水合物
化学名称：碳酸镧
分子式：La2(CO3)3·XH2O，X代表4-5摩尔
相对分子量：529.9（含4摩尔水）

【性状】
本品为白色至类白色片。

【适应症】
高磷血症。
本品为磷结合剂，用于血液透析或持续非卧床腹膜透析（CAPD）的慢性肾功能衰竭患者高磷血症的治疗。

【规格】
（1）500mg；（2）750mg；（3）1000mg（以镧计）

【用法用量】
本品为口服用药，须经咀嚼后咽下，请勿整片吞服。可以碾碎药片以方便咀嚼。
成人，包括老年人（65岁以上）
本品应与食物同服或餐后立即服用，每次服用的剂量为每日剂量除以用餐次数。患者应遵从推荐的饮食以控制磷和液体摄入量。本品为咀嚼片，可以避免摄入过多的液体。使用本品时应监测血磷，每2至3周逐渐调整使用剂量，直至血磷达到可接受的水平，此后需定期监测血磷。
本品的起效剂量为每日0.75g，临床研究中少数患者的最大剂量可达每日3.75g。多数患者每日服用1.5-3.0g可将血磷控制在可接受的水平。
未成年人
尚无18岁以下患者服用本品的安全性和有效性资料。
肝功能损害患者
目前尚缺乏在肝功能损害患者中使用本品的药代动力学资料，根据本品的作用机制和无需肝脏代谢的特点，在肝功能损害的患者中使用本品无需调整剂量，但需要严密监测肝功能。

【不良反应】
最常见的药物不良反应，除了头痛和过敏性皮肤反应，主要为胃肠道反应，如果进餐时同时服药，这些反应会减轻，连续服药时也会随着时间而逐渐减轻。
以下术语用于表述药物不良反应的发生率：很常见（≥1/10）；常见（≥1/100至＜1/10）；少见（≥1/1000至＜1/100）；罕见（≥1/10000至＜1/1000）；非常罕见（1/10000）；未知（无法根据现有数据进行评估）。
感染和传染
少见：胃肠炎、喉炎
血液和淋巴系统异常
少见：嗜酸性粒细胞增多
内分泌异常
少见：甲状旁腺功能亢进
代谢和营养异常
常见：低钙血症
少见：高钙血症、高血糖、高磷血症、低磷血症、食欲减退、食欲亢进
神经系统异常
很常见：头痛
少见：头晕、味觉改变
耳部和迷路异常
少见：眩晕
胃肠道异常
很常见：腹痛、腹泻、恶心、呕吐
常见：便秘、消化不良、腹胀
少见：肠梗阻、不完全性肠梗阻、胃肠梗阻、肠易激综合征、食道炎、口角炎、稀便、消化不良、其他非特异性胃肠道异常、口干、牙齿异常、嗳气
罕见：肠穿孔
皮肤和皮下组织异常
少见：脱发、出汗增多
肌肉骨骼和结缔组织异常
少见：关节痛、肌肉痛、骨质疏松
全身不适和给药部位异常
少见：虚弱、胸痛、乏力、倦怠、外周性水肿、疼痛、口渴
实验室检查
少见：血铝升高、γ－谷氨酰转移酶升高、肝氨基转移酶升高、碱性磷酸酶升高、体重下降

据国外文献资料，在两项长期开放性临床试验中，共有1215例患者使用本品，944例使用对照药。使用本品组有14％由于不良事件停药。胃肠道不良反应，如恶心、腹泻、呕吐是导致停药的最常见原因。
上市后经验：
在本品批准上市后的使用，报道了过敏性皮肤反应（包括皮疹、荨麻疹和瘙痒），显示与碳酸镧治疗有密切的时间关系。在临床试验中，本品和安慰剂/阳性对照药物组中均可见过敏性皮肤反应，其发生率为很常见（≥1/10）。
也发现了便秘、消化不良、低磷血症和牙损伤等不良反应。
虽然还报告了一些其他的单个不良反应，但均是该患者人群中可以预期的不良反应。
研究中观察到了QT间期的一过性改变，但未见心脏不良事件增加。

【禁忌】
对碳酸镧或本品中任何赋形剂过敏者。
低磷血症。
肠道阻塞、肠梗阻和粪便嵌塞。

【注意事项】
动物试验显示服用本品后镧能沉积于组织。在使用本品患者的105份骨活检结果中，其中一些患者使用超过4.5年，发现镧浓度随时间的延长而升高。目前尚无镧在其他组织中沉积的临床资料。目前服用本品超过2年的临床试验有限，但是在服用本品长达6年的受试者中未发现风险/受益比的变化。
有报道使用镧出现相关的严重的胃肠道阻塞、肠梗阻和粪便嵌塞，其中某些不良反应需要手术或住院。在上市后报告中，胃肠道阻塞的危险因素包括胃肠道解剖学改变（例如胃肠道手术史、结肠癌）、蠕动减弱（例如便秘、肠梗阻、糖尿病）与合并用药（例如钙离子通道阻滞剂），也有某些患者无胃肠道病史。
易于出现胃肠梗阻、肠梗阻、不完全性肠梗阻和胃肠穿孔的患者应慎用本品，例如胃肠结构发生改变的患者（如憩室疾病、腹膜炎、胃肠手术病史、胃肠道癌症和胃肠道溃疡）或者是胃肠动力障碍患者（如便秘、糖尿病性胃轻瘫）。
急性消化道溃疡、溃疡性结肠炎、克隆病或肠梗阻患者未入选本品的临床研究。患有上述疾病的患者使用本品需仔细评价受益和风险。已知本品可导致便秘，因此容易出现肠道梗阻的患者（例如既往腹部手术、腹膜炎）须慎用。
建议患者充分咀嚼药片，以减少上述的严重胃肠道不良事件风险。
吞咽前请充分咀嚼或碾碎药片，请勿吞咽完整药片。
在牙功能不良的患者中，考虑完全碾碎药片。
肾功能不全患者可能发生低钙血症，由于本品中不含钙，使用本品时需定期监测血钙水平并适当补充。
尚无严重肝损害患者服用本品的药代动力学资料。镧不通过肝酶代谢，但可能通过胆汁分泌。在胆汁分泌显著减少的情况下，镧的清除速度可能降低，结果使其血清浓度升高和组织沉积增加。由于肝脏是吸收入血的镧的首要清除器官，建议定期监测肝功能。
尚无儿童和青少年服用本品的安全性和有效性资料，不推荐在儿童和青少年中使用本品。
使用本品后，如果出现低磷血症，应停用本品。
使用碳酸镧的患者行腹部X线检查时，可出现典型的不透光的显像剂影像。
罕见的葡萄糖-半乳糖吸收不良患者不应使用本品。
对驾驶车辆或操作机器能力的影响
本品可致头晕或眩晕，可能影响驾驶和操作机械的能力。

【孕妇及哺乳期妇女用药】
妊娠期妇女服用本品的经验不足。
一项在大鼠中的研究表明，大剂量的碳酸镧可出现生殖学的胚胎毒性（睁眼延迟及性成熟延迟）。在大剂量使用时，可减轻幼崽的体重。但其对人体的潜在影响尚不清楚。妊娠期间不建议使用本品。
目前尚不清楚镧是否通过人体乳汁分泌。在动物实验中没有研究镧在乳汁中的分泌情况。在授乳的女性中使用本品，应充分权衡授乳对于婴儿的益处和本品对于授乳女性治疗的益处，以决定是否使用本品进行治疗或继续授乳。

【儿童用药】
尚无小于18岁患者服用本品的安全性和有效性资料，不推荐在儿童和青少年中使用本品。

【老年用药】
见“用法用量”项。

【药物相互作用】
碳酸镧可提高胃的pH值，因此，在服用本品后2小时内，不推荐服用已知可与抗酸剂相互作用的药物（如：氯喹、羟氯喹和酮康唑）。
在健康志愿者中，同时给予枸橼酸盐不影响镧的吸收和药代动力学特性。
在本品的临床研究中，服用本品不影响脂溶性维生塞，A、D、E和K的血清浓度。
在志愿者中进行的研究表明，碳酸镧与地高辛、华法林或美托洛尔一起服用，对这些药物的药代动力学特性不会产生临床意义上的改变。
在模拟胃液环境中，碳酸镧不与华法林、地高辛、呋塞米、苯妥英、美托洛尔或依那普利形成不溶性复合物，提示碳酸镧对上述药物的吸收影响甚微。
然而，理论上本品可能与一些药品之间存在相互作用，如：四环素、强力霉素。如必须同期使用，建议在服用本品2小时内不要服用上述药物。
在健康志愿者的单剂量研究中，同期服用碳酸镧会使口服环丙沙星的生物利用度下降50％左右。建议在服用碳酸镧之前2小时及服药后4小时内不要服用沙星类药物。
磷结合剂（包括碳酸镧）会降低左甲状腺素的吸收。因此，在服用碳酸镧2小时内不应进行甲状腺激素替代治疗，并建议对同时服用这两种药物的患者严密监测促甲状腺激素水平。
碳酸镧水合物不是细胞色素P450的作用底物，在体外不会显著地抑制主要人体细胞色素P450同工酶的活性，如CYP1A2、CYP2D6、CYP3A4、CYP2C9或CYP2C19。

【药物过量】
无药物过量案例报告。Ⅰ期临床研究中，有健康志愿者每日镧的最高服用剂量为4718mg，持续3天，观察到的不良事件为轻度到中度，包括恶心和头痛。

【临床试验】
据境外文献资料：本品进行了两项I期和两项Ⅲ期临床研究，共有1130名维持血液透析或持续性非卧床腹膜透析（CAPD）治疗的慢性肾衰患者。其中三项研究为安慰剂对照（一项为固定剂量，两项为剂量递增设计），另一项以碳酸钙作为阳性对照药。在这些研究中，有1016名患者服用了碳酸镧，267名患者服用了碳酸钙，176名患者服用了安慰剂。
在两项安慰剂对照的随机研究中，入组的透析患者首先进入洗脱期，以清除之前使用的磷结合剂的影响，随后患者服用本品并调整剂量以控制血磷在目标范围（一项研究血磷浓度控制
于1.3～1.8mmol/L，服药剂量至2250mg；另一项研究血磷浓度＜1.8mmol/L，服药剂量至3000mg），最后，患者被随机分入碳酸镧组或者安慰剂组进行维持治疗。维持治疗4周后，两项研究的安慰剂组的血磷浓度均高于碳酸镧组0.5～0.6mmol/L。碳酸镧组中，保持有效的的患者占61％，而安慰剂组只有23％。
设定阳性对照药的研究表明，5周的剂量滴定期结束后，碳酸镧组有51％的患者血磷降低至1.8mmol/L的目标水平，碳酸钙组有57％。治疗25周后，碳酸镧组的控制率为29％，碳酸钙组为30％。平均血磷浓度在两个组中降低的程度相似。更长期的研究表明，连续服用碳酸镧2年以上可有效控制血磷水平。
对照研究表明，服用碳酸镧高钙血症的发生率为0.4％，服用钙剂的发生率为20.2％。血清甲状旁腺素（PTH）水平可随患者血清钙、磷和维生素D的变化而波动。碳酸镧对血清甲状旁腺激素（PTH）水平没有直接的影响。
长期服药测定骨沉积，对照照组患者骨镧浓度随时间而升高，治疗24个月后，骨镧浓度中位数高于基础值53μg/kg的3倍。碳酸镧组在治疗的前12个月，骨镧浓度中位数从基础值升高到1328μg/kg（122～5513μg/kg）。治疗18～24个月的骨镧浓度中位数和范围与12个月接近。治疗54个月的骨镧中位数为4246μg/kg(1673~9792μg/kg)
在一个试验，患者随机分配接受碳酸镧或碳酸钙治疗，另外一个试验中患者随机分配接受碳酸镧或其他治疗，对给药前和给药1或2年后的骨组织进行配对活检，显示组间在矿化缺损的形成上没有差异。

【药理毒理】
药理作用：
碳酸镧作为磷结合剂的活性取决于镧离子与磷酸盐的高亲和性，镧离子在胃内酸性环境中从碳酸盐中释放出来，与食物中的磷结合，形成不溶性磷酸镧，因而降低了胃肠道对磷的吸收。
毒理研究：
生殖毒性，
大鼠自妊娠第6天至分娩后20天给予碳酸镧，结果显示对母体动物无明显影响，幼仔体重降低，发育延迟（眼张开和阴道角开放时间）。妊娠家免给予碳酸镧，可见母体毒性，包括摄食量减少、体重增加减慢、着床前后丢失率增加，幼仔体重下降。
致癌性
小鼠给予高剂量碳酸镧（1500mg/kg/d）可见胃腺瘤发生率增高。大鼠给予碳酸镧未见肿瘤发生率增加。

【药代动力学】
在胃内和小肠上段，镧与食物中的磷相结合，本品治疗效果与血浆中镧的浓度无关。
周围环境存在镧。在Ⅲ期临床试验中，检测未使用碳酸镧治疗的慢性肾功能衰竭患者的基础镧水平，结果显示其血镧水平从＜0.05到0.90ng/ml，骨活检标本中镧的水平从＜0.006到1.0μg/g。
吸收
碳酸镧的水溶性很低（pH7.5时，＜0.01mg/ml），口服后吸收很少。人体口服后的绝对生物利用度估计为＜0.002％。健康受试者单次口服0.25g至1.0g镧之后，血浆曲线下面积（AUC）和峰浓度（Cmax）随剂量的增加而增加，但并不成正比，符合难溶药物的吸收特点。健康受试者体内的表观血浆清除半衰期为36小时。
对肾功能衰竭透析患者，每次给予镧1.0g，每日三次，连续10天，平均血浆峰浓度（±sd）为1.06（±1.04）ng/ml，平均血浆曲线下面积AUClast为31.1（±40.5）ng·h/ml。1707例肾功能衰竭透析患者服用碳酸镧达2年，定期监测血浆镧浓度并未发现升高。
分布
患者或动物重复口服碳酸镧后，镧不会在血浆中蓄积。口服后被吸收的小部分镧与血浆蛋广泛地结合（>99.7％），在动物试验中，被吸收的镧广泛地分布于全身各组织，主要是骨骼、肝脏和胃肠道，还包括肠系膜淋巴结。在长期给药动物试验中，一些组织如胃肠道、骨骼和肝脏中的镧浓度可随时间升高，并可高于其血浆浓度几个数量级。在有些组织，如肝脏中的镧可达表观稳态水平，然而，其在胃肠道中的浓度却随治疗时间而增加。治疗停止后各组织的血镧水平变化有所不同。停止给药后，相当大部分的镧依然存留在组织中超过6个月的时间[中位百分比为骨≤100％（大鼠），≤87％（犬）；肝脏≤6％（大鼠），≤82％（犬）]。
在长期口服高剂量碳酸镧的动物试验中，未出现有关镧在组织中蓄积的不良反应。
代谢
镧在体内不被代谢。
未进行针对合并肝功能受损的慢性肾功能衰竭患者的研究。入选Ⅲ期临床研究时，在合并肝功能异常的患者中，在接受长达2年的碳酸镧治疗后，未发现其血浆中镧浓度增高或肝功能恶化。
排泄
健康受试者中，镧主要经粪便排泄，仅有大约口服剂量的0.000031％是从尿液排泄（肾清除率大约为1ml/min，低于总血浆清除率的2％）。
动物接受静脉给药后，镧主要通过胆汁及直接穿过肠壁经粪便排泄（剂量的74％）。肾脏排泄是次要途经。

【贮藏】
25°C以下密封保存。

【包装】
高密度聚乙烯瓶包装
500mg规格：20片/瓶、45片/瓶、90片/瓶、200片/瓶
750mg规格：15片/瓶、30片/瓶、45片/瓶、90片/瓶
1000mg规格：10片/瓶、15片/瓶、30片/瓶、50片/瓶

【有效期】
36个月

【执行标准】
进口药品注册标准JX20090262

【批准文号】
国药准字HJ20171351（500mg规格：20片/瓶、45片/瓶）
H20160315（500mg规格：90片/瓶、200片/瓶）
H20160316（750mg规格：15片/瓶、30片/瓶）
H20160317（750mg规格：45片/瓶、90片/瓶）
H20160318（1000mg规格：10片/瓶、15片/瓶）
H20160319（1000mg规格：30片/瓶、50片/瓶）

【生产厂家】
制药公司：
Shire Pharmaceutical Contracts Limited
Hampshire International Business Park,Chineham,Basingstoke,Hampshire,RG24 8EP
生产厂：
Hamol Limited
Thane Road,Nottingham, Nottinghamshire,NG90 2DB,United Kingdom