安佰诺(注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白)25mg/瓶 生物学活性为2.50×10^6AU/瓶

【药品名称】
通用名：注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体－抗体融合蛋白
英文名：Recombinant Human Tumor Necrosis Factor－α ReceptorⅡ:IgG Fc Fusion Protein for Injection
汉语拼音：Zhusheyong Chongzu Ren Erxing Zhongliuhuaisiyinzi Shouti－Kangti Ronghedanbai

【成份】
主要成份：每瓶含重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体－抗体融合蛋白12.5毫克或25毫克。辅料：甘露醇40毫克，蔗糖10毫克和三羟甲基氨基甲烷1.2毫克。

【性状】
应为白色疏松体，复溶后溶液应无色、澄明透明，不应有异物、浑浊和沉淀。

【适应症】
类风湿性关节炎
中度至重度活动性类风湿关节炎的成年患者对包括甲氨蝶呤（如果不禁忌使用）在内的DMAED（改善病情的抗风湿药）无效时，可使用本品与甲氨蝶呤联合治疗。
强直性脊柱炎
活动性强直性脊柱炎的成年患者对常规治疗无效时，可使用本品。
银屑病
18岁及18岁以上成人中度及重度斑块状银屑病对常规治疗无效时，可使用本品。

【规格】
12.5mg/瓶,生物学活性为1.25×106AU/瓶
25mg/瓶,生物学活性为2.50×106AU/瓶

【用法用量】
本品需在有诊断和治疗类风湿性关节炎、强直性脊柱炎或银屑病经验的专科医生的指导下使用。
尚未进行药物相容性研究，禁止将本品与其他药物混合使用。
成人（18-64岁）
类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病
推荐剂量为25mg每周二次（间隔72-96小时）。
老年患者（≥65岁）
无需进行剂量调整，用法用量与18-64岁的成人相同。
肝肾功能损害的患者
无需进行剂量调整。
注射部位
本品的注射部位为大腿、腹部和上臂，注射方式为皮下注射。每次在不同部位注射，与前次注射部位至少相距3cm。禁止注射于皮肤柔嫩、瘀伤、发红或发硬部位。

【不良反应】
最常见的不良反应报告为注射部位反应（比如疼痛，肿胀，瘙痒，红斑和注射部位出血），感染（比如上呼吸道感染，支气管炎，膀胱感染和皮肤感染） ，变态反应，自身抗体形成，瘙痒和发热。
本品也有严重不良反应的报道。肿瘤坏死因子抑制剂，比如本品，会影响免疫系统，它们的使用也许会影响患者自身对感染和肿瘤的抵抗能力。本品治疗后出现严重感染的患者小于1/100。安全性报告中也包含致命或威胁生命的感染和脓毒血症。使用本品的患者也有各种恶性肿瘤的报告，包括乳腺癌，皮肤癌和淋巴瘤。
本品也有严重的血液系统、神经系统异常以及自身免疫反应的报告。这些包括罕见的全血细胞减少和十分罕见的再生障碍性贫血。使用本品的患者还有中枢和外周神经系统脱髓鞘病变的报告，分别为罕见和十分罕见。另外还有罕见的狼疮，狼疮相关表现和血管炎的报告。
不良反应汇总如下：
下述不良反应是基于在成人进行的临床试验报告和上市后监测报告。
在各器官系统中，将不良反应按发生率(可能出现该不良反应的患者数)高低分类列出，分类标准如下：十分常见(>1/10)；常见(>1/100，<1/10)；偶见(>1/1000，<1/100)；罕见(>1/10000，<1/1000)；十分罕见（<1/10000）；未知：（临床试验中不能准确评估发生率）。
良性、恶性和性质不明的肿瘤（包括囊肿和息肉）
偶见： 非黑色素瘤皮肤癌
罕见： 黑色素瘤、淋巴瘤
未知： Merkel细胞癌、白血病
感染和侵染：
十分常见： 感染(包括上呼吸道感染、支气管炎、膀胱炎、皮肤感染)*
偶见： 严重感染(包括肺炎、蜂窝组织炎、脓毒性关节炎、脓毒血症和寄生虫感染)*
罕见： 结核病、机会致病菌感染（包括侵袭性真菌、原虫、细菌和非典型分枝杆菌感染和军团菌属）*
未知： 利斯塔氏菌属
血液及淋巴系统异常
偶见： 血小板减少
罕见： 贫血，白细胞减少，中性粒细胞减少，全血细胞减少
十分罕见： 再生障碍性贫血
免疫系统异常
常见： 变态反应（参见“皮肤和皮下组织异常”），自身抗体形成*
偶见： 系统性血管炎（包括抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）阳性血管炎）
罕见： 严重变态/过敏反应（包括血管性水肿，支气管痉挛），类肉状瘤病
未知： 巨噬细胞活化综合征
神经系统异常
罕见： 痫性发作
中枢神经系统脱髓鞘病变，包括多发性硬化或局部神经脱髓鞘病变例如视神经炎和横贯性脊髓炎（参见“注意事项”）
十分罕见： 外周神经脱髓鞘性病变，包括格林巴利综合征，慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病，脱髓鞘性多发性神经病和多灶性运动神经病。
呼吸道、胸腔和纵隔异常
偶见： 间质性肺病(包括肺炎和肺纤维化)*
肝胆异常
罕见： 肝酶升高、自身免疫性肝炎
皮肤及皮下组织异常
常见： 瘙痒
偶见： 血管性水肿、荨麻疹、皮疹、银屑病样皮疹、银屑病（包括新发或加重和脓疱，主要在手掌或脚掌）
罕见： 皮肤血管炎（包括白细胞破裂性脉管炎）、Stevens-Johnson综合征、多形性红斑
十分罕见： 中毒性表皮坏死溶解
肌肉骨骼，结缔组织和骨骼异常
罕见： 亚急性皮肤型红斑狼疮，盘状红斑狼疮，狼疮样综合症
全身性异常和注射部位反应
十分常见： 注射部位反应(包括出血、淤血、红斑、瘙痒、疼痛、肿胀)*
常见： 发热
心脏异常
罕见： 充血性心力衰竭加重（参见“注意事项”）
眼部异常
偶见： 葡萄膜炎，巩膜炎
*参见下文“其他不良反应”。
其他不良反应
恶性肿瘤和淋巴组织增生疾病
在4114名类风湿关节炎患者使用本品达6年的临床试验中，观察到各种新生恶性肿瘤129例，其中包括联合甲氨蝶呤和本品治疗2年的活性对照试验的231名患者。这些临床试验中所观察到的比率和发病率与对全体人口的研究期望值相同。在一项351名采用本品治疗2年以上的强直性脊柱炎患者的研究中，本品治疗组报告了6例恶性肿瘤。在治疗其它适应症的患者中，报告了32例恶性肿瘤和43例非黑色素瘤皮肤癌。
在临床试验中有4410名成年银屑病应用本品治疗至36个月，约4278患者年，淋巴瘤的发生率为每100个患者年0.05例，该发生率和普通人群相当。另外，在上述的有对照的临床试验中，本品组和安慰剂组患者均未观察到淋巴瘤发生。
在采用本品治疗类风湿关节炎、强直性脊柱炎和其他适应症的临床试验中，7416名患者中总共报告了18例淋巴瘤。
上市后也报告了各种肿瘤，包括乳腺癌、肺癌和淋巴瘤（参见“特别警告”）。
一项临床试验中，曾有治疗Wegener肉芽肿患者出现恶性肿瘤的报告（参见临床试验）。
注射部位反应
与安慰剂相比，使用本品治疗的风湿疾病患者的注射部位反应发生率明显增高(本品治疗组36％，安慰剂组9％，包括红斑和/或瘙痒、疼痛或肿胀)。注射部位反应通常在第一个月发生，且发生频率在第一个月最高，随后逐渐降低。注射部位反应的平均持续时间为3-5天。本品治疗组出现注射部位反应的患者大多数未予治疗，给予治疗者中多数接受局部用药，例如糖皮质激素或者口服抗组胺药。除此之外，部分患者还出现注射部位反应再现，即在最近一次的注射点有皮肤反应同时在多数的先前注射点也出现注射部位反应。这种反应一般为一过性的，而且治疗后不再复发。
在斑块型银屑病患者中进行的对照试验表明，在给药的前12周内本品治疗组患者中约有13.6％，安慰剂治疗组中约有3.4％出现注射部位反应。
上市后曾观察到与本品治疗有关的注射部位的出血和瘀血。
严重感染
在类风湿关节炎患者的对照试验中，当本品治疗组和安慰剂组的治疗暴露时间相同时，两组报告严重感染(致命的、威胁生命的、需要住院的或需要抗生素静脉给药的)和非严重感染的发生率相当。最常见的非严重感染是上呼吸道感染。本品治疗达48个月的类风湿关节炎患者中出现严重感染的比例为6.3％，包括脓肿（各种部位）、菌血症、支气管炎、滑囊炎、蜂窝组织炎、胆囊炎、腹泻、憩室炎、心内膜炎(疑似)、胃肠炎、乙型肝炎、带状疱疹、腿部溃疡、口腔感染、骨髓炎、耳炎、腹膜炎、肺炎、肾盂肾炎、脓毒血症、脓毒性关节炎、鼻窦炎、皮肤感染、皮肤溃疡、尿道感染、血管炎以及伤口感染等。在为期2年的活性对照试验中分别给予受试者本品、甲氨蝶呤或本品与甲氨蝶呤联用，三个治疗组发生严重感染的发生率相似，但不能排除本品与甲氨蝶呤联用与感染发生率的增加有关。
在斑块型银屑病患者中进行的24周安慰剂对照试验中，本品治疗组与安慰剂治疗组的感染发生率相似。本品治疗组患者出现的严重感染包括：蜂窝组织炎、胃肠炎、肺炎、胆囊炎、骨髓炎、胃炎、阑尾炎、链球菌导致的筋膜炎、肌炎、脓毒血症性休克、憩室炎、以及脓肿。在双盲开放标签的银屑病关节炎试验中，1例患者报告严重感染（肺炎）。
曾有使用本品发生严重和致命感染的报告，报告的病原包括细菌、分枝杆菌（含结核病）、病毒和真菌。一些病例发生于开始使用本品治疗后的数周内，这些患者除了类风湿关节炎之外还患有基础疾病（糖尿病、充血性心力衰竭、活动性或慢性感染）（参见“注意事项”）。一项临床试验表明，本品治疗可能增加患有脓毒血症患者的死亡率。
曾有机会致病菌感染的报告，包括侵袭性真菌感染、寄生虫（包括原虫）感染、细菌感染（包括利斯塔氏菌属和军团病杆菌属）以及非典型分枝杆菌感染。在一项综合的临床试验数据中，15402名本品治疗患者出现机会致病菌感染的总体发生率为0.09％。调整后暴露率是每100个患者年中发生0.06个事件。上市后，全球范围内出现机会致病菌感染的病例中约有一半为侵袭性真菌感染。最常报告的侵袭性真菌感染为肺囊虫属和曲霉菌属。侵袭性真菌感染导致了一半以上机会致病菌感染患者的死亡。主要的致命性结果出现在肺孢子虫性肺炎、未确定的系统性真菌感染以及曲霉菌病的患者中（参见“注意事项”）。
自身抗体
在多个时间点对患者的血清样本进行自身抗体检测。本品治疗组类风湿关节炎患者抗核抗体（ANA）（滴度≥1:40）的阳性比例（11％）大于安慰剂治疗组（5％）。通过放射性免疫测定法（本品治疗组15％，安慰剂治疗组4％）和绿蝇短膜豆分析法（本品治疗组3％，安慰剂治疗组0％）测得本品治疗患者抗双链DNA抗体阳性的比例较高。本品治疗患者产生抗心磷脂抗体的增加比例与安慰剂组相似。长期使用本品治疗对自身抗体产生的影响未知。
罕见报告患者（包括类风湿因子阳性患者）产生其他自身抗体的同时出现狼疮样综合征或皮疹，这些皮疹与亚急性皮肤红斑狼疮或盘状红斑狼疮的临床表现和活组织检查相似。
免疫原性
在接受本品治疗的成年类风湿关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎和银屑病患者的血清中，约6％的患者至少检测出一次抗TNF受体或本品其他蛋白组分的抗体，这些抗体均非中和抗体。接受本品治疗的幼年特发性关节炎患者的免疫原性检测结果和成年类风湿关节炎患者相似。
银屑病患者接受本品治疗120周，在24周/48周/72周/96周检测时间点的抗体阳性率为3.6％-8.7％，这些抗体均非中和抗体。抗体阳性的患者比例随疗程增加而升高，但该结果的临床意义尚不清楚。抗体的产生与临床疗效或不良反应没有明显关联性。目前尚不清楚接受本品治疗超过120周患者的免疫原性发生情况。
本数据反应的是采用ELISA方法检测抗体阳性的患者百分比，这些数据很大程度上依赖于该分析方法的灵敏度和特异性。另外，除灵敏度和特异性外，分析过程中影响抗体阳性结果判断的其它因素还包括测定方法学、样品处理、取样时间、合并用药和所患疾病。因此，将本品抗体阳性发生率和其他药物抗体的发生率进行比较可能会产生误导。
全血细胞减少和再生障碍性贫血
上市后曾报告全血细胞减少症和再生障碍性贫血的病例，有些造成了死亡（参见“注意事项”）。
间质性肺病
上市后曾报告间质性肺病的病例（包括肺炎和肺纤维化），有些造成了死亡。
实验室评价
根据临床研究的结果，对患者除了仔细的医疗处置和监测外通常不需要进行特殊的实验室评价。
本品和阿那白滞素联合治疗
在对同时接受本品和阿那白滞素治疗的患者进行研究时发现与单独使用本品相比，同时使用本品和阿那白滞素治疗时严重感染的发生率更高，并且有2％(3/139)的患者出现中性粒细胞减少（绝对中性粒细胞计数<1000/mm）。其中一名患者并发蜂窝组织炎，经住院治疗后康复（参见“注意事项”和“药物相互作用”）。

【禁忌】
对本品活性成份或制剂中其他成份过敏者。
败血症患者或存在败血症风险的患者。
包括慢性或局部感染在内的严重活动性感染患者。

【注意事项】
特别警告
曾有使用本品发生严重感染（包括脓毒血症和结核病）的报告，一些是致命感染。这些感染是由于细菌、分枝杆菌、真菌，病毒和寄生虫（包括原虫）引起的。也曾有机会致病菌感染的报告（包括军团菌属和利斯塔氏菌属）。需要对在本品治疗过程中出现新发感染的患者进行严密监测。如果患者出现严重感染必须停止使用本品。复发性或慢性感染的患者或存在可能导致患者易受感染的潜在条件，当考虑使用本品治疗时，应谨慎使用。
本品和阿那白滞素（Anakinra）联合治疗与严重感染和中性粒细胞减少症的风险增加有关。由于并未证实该联合治疗可以增加临床疗效，因此不推荐本品和阿那白滞素联合使用。
一项在180例标准治疗（包括环磷酰胺和大剂量激素）上加用本品的Wegener肉芽肿患者的安慰剂对照研究中，与单用标准治疗相比，加用本品组患者的临床症状未改善更佳。本品治疗组患者与安慰剂组相比，发生各型非上皮恶性肿瘤更多。不推荐Wegener肉芽肿患者使用本品治疗。
在一项48例使用本品或安慰剂治疗的中度到重度酒精性肝炎住院患者中进行的试验表明，本品治疗无效，且治疗6个月后，本品治疗组患者的死亡率明显较高。不推荐酒精性肝炎患者使用本品治疗。患有中度到重度酒精性肝炎的患者使用本品治疗时，医生应谨慎使用。
溶剂的预填充注射器橡皮塞中含有橡胶（干燥天然橡胶）。在接触或使用本品之前，患者或护理人员应联系医生询问如何处置已知或可能对橡胶产生的超敏反应（变态反应）。
一般注意事项
感染
由于本品的平均消除半衰期约为70小时（范围：7-300小时），因此在使用本品治疗前、治疗中和治疗后，必须对患者的感染情况进行评价。
曾有使用本品发生严重感染、脓毒血症、结核病和机会致病菌感染（包括侵袭性真菌感染）的报告（参见“不良反应”）。这些感染是由细菌、分枝杆菌、真菌和病毒引起的。在某些情况下，由于真菌和其他机会致病菌不能被识别导致治疗延误，有时导致死亡。在很多报告中，患者也同时使用包括免疫抑制剂在内的药物治疗。在评估患者感染情况时，相关机会致病菌对患者的风险也应考虑（如地方性真菌病）。
需要对在本品治疗过程中出现新发感染的患者进行严密监测。如果患者出现严重感染必须停止使用本品。暂无对慢性感染的患者使用本品的安全性和有效性评估。复发性或慢性感染的患者或存在可能导致患者易受感染的潜在条件（如晚期糖尿病或糖尿病控制不良），当考虑使用本品治疗时，应谨慎使用。
结核病（TB）
已有报告使用TNF抑制剂（包括本品）的患者出现结核病，包括弥散性结核和肺外表现。结核病的出现可能是由于潜伏性结核感染的复发或新的感染。
在开始使用本品治疗前，必须对结核病风险高的患者进行活动性或潜伏性结核感染的评估。该评估包括结核病患者的个人信息及详细医疗史、以往与结核病人的接触史和以往和/或目前的免疫抑制治疗法。所有患者需进行恰当的筛选试验，例如结合菌素皮肤试验及胸部X线检查（可以参考当地推荐的方法）。处方医生应注意结核菌素皮肤试验出现假阴性的结果，特别是那些患有严重疾病或免疫缺陷的患者。
如果患者确诊为活动性结核感染，则禁止使用本品治疗。在本品开始治疗前，必须预防潜伏性结核感染。有些治疗前潜伏性结核感染检测为阴性的患者，使用本品后发展为活动性结核感染。使用本品过程中医生应监测患者有活动性结核感染的体征和症状，包括那些潜伏性感染检测阴性的患者。并应参考适用的当地治疗指南。如果患者确诊为潜伏性结核病，则在开始使用本品前必须按照当地推荐的方法进行抗结核治疗。在这种情况下，应慎重考虑使用本品治疗的受益/风险平衡。类风湿关节炎患者结核感染的几率会更高。
应告知患者在使用本品治疗期间或治疗以后，患者若出现结核病（例如，持续性咳嗽、体重减轻和低热）的体征/症状均应寻求医学指导。
乙型肝炎病毒激活
曾有慢性乙型肝炎病毒的携带者接受包括本品在内的TNF抑制剂治疗时出现乙肝病毒（HBV）激活的报告。有HBV感染风险的患者在开始抗-TNF治疗前，必须对先前HBV感染情况进行评价。
尚不明确本品和HBV激活的因果关系，已确诊为HBV携带者的患者使用本品时，应谨慎使用。如果HBV携带者使用本品治疗，应监测HBV感染激活的体征和症状，必要时应采取恰当的治疗。
丙型肝炎恶化
曾有使用本品治疗的患者出现丙型肝炎恶化的报告，但是尚不明确本品和丙型肝炎恶化的因果关系。
糖尿病患者的低血糖症
曾有患者使用糖尿病治疗药物后使用本品治疗出现低血糖症的报告，其中一些患者不得不减少使用抗糖尿病的药物。
本品和阿那白滞素联合治疗
与单独使用本品相比，本品和阿那白滞素联合治疗与严重感染和中性粒细胞减少风险增高相关。并未证实这种联合疗法可以增加临床效果。因此不推荐本品和阿那白滞素联合使用（参见“药物相互作用”和“不良反应”）。
本品和阿巴他塞联合治疗
在临床研究中，本品和阿巴他塞联合治疗导致严重不良事件的发生率增加，并未证实这种联合疗法可以增加临床效果，因此不推荐使用。
变态反应
常有报道与本品使用相关的变态反应。变态反应包括血管性水肿和荨麻疹，严重的此类反应曾有发生。如果出现任何重度的变态或过敏反应，必须立即停止使用本品并进行适当的治疗。
免疫抑制
由于肿瘤坏死因子（TNF）可以介导炎症反应并调节细胞免疫反应，所以TNF抑制剂（包括本品）会影响患者对感染和恶性肿瘤的抵抗力。在一项对49名接受本品治疗的类风湿关节炎患者的研究中，无证据显示其可能抑制迟发性超敏反应，免疫球蛋白水平降低或效应细胞群计数改变。
当患者明显暴露于水痘-带状疱疹病毒时应暂停使用本品，并应考虑使用水痘-带状疱疹免疫球蛋白预防治疗。
在免疫抑制或者慢性感染患者中本品的安全性和有效性尚不明确。
恶性肿瘤和淋巴组织增殖性疾病
实体瘤和恶性血液病（不包括皮肤癌）
上市后曾有侵犯不同部位的恶性肿瘤的报告（参见“不良反应”）。
在TNF抑制剂的临床试验中，与对照组相比TNF抑制剂治疗患者出现淋巴瘤的病例较多，但较为罕见，且安慰剂治疗患者的随访期比TNF抑制剂治疗患者的随访期短。上市后观察，使用TNF-抑制剂的患者有患白血病的报告。此外，长期处于高活性炎症疾病状态的类风湿关节炎患者的淋巴瘤风险增加，从而使风险评估更为复杂。
就目前所知情况，不能排除TNF抑制剂治疗患者出现淋巴瘤或其他恶性肿瘤的风险。对于有恶性肿瘤病史或发生恶性肿瘤但考虑继续治疗的患者，在考虑其使用TNF-抑制剂治疗时应警惕使用。
在上市后观察，在使用TNF-抑制剂（包括本品）治疗的儿童，青少年和成年（大于22岁）患者中有致命恶性肿瘤（特别是何杰金氏和非何杰金氏淋巴瘤）的报告（起始治疗小于≦18岁）。大概半数的报告是淋巴瘤。此外还包括其他各种恶性肿瘤以及典型的与免疫抑制相关的罕见的恶性肿瘤。不能除外儿童和青少年使用TNF-抑制剂治疗发生恶性肿瘤的风险。
皮肤癌
曾报告采用TNF-抑制剂（包括本品）治疗的患者产生黑色素瘤皮肤癌和非黑色素瘤皮肤癌（NMSC）。本品治疗患者中十分罕见Merkel细胞癌的上市后报告。推荐所有患皮肤癌风险增高的患者进行周期性的皮肤检查。
在本品的临床试验中综合对照部分的结果发现，与对照组相比本品治疗组患者产生NMSC的病例较多，尤其在银屑病患者。
疫苗接种
本品治疗过程中严禁使用活疫苗。尚无接受本品治疗的患者由于接受活疫苗而发生二次传播感染的资料。一项双盲、安慰剂对照的随机临床试验中，184例成年银屑病关节炎患者在第4周接受了多价肺炎球菌多糖疫苗，多数接受本品治疗的银屑病性关节炎患者能对肺炎球菌多糖疫苗产生有效的B细胞免疫应答，但是与未接受本品治疗的患者比较，总滴度略低，但少数患者滴度增加2倍，但其临床意义尚不明确。
自身抗体形成
本品治疗可能会产生自身抗体（参见“不良反应”）。
血液学反应
接受本品治疗的患者罕见报告出现全血细胞减少，十分罕见报告出现再生障碍性贫血，一些导致死亡。有血恶液质病史的患者使用本品治疗时，应谨慎使用。使用本品过程中，所有出现血恶液质或感染征兆（比如持续发热、咽喉痛、淤血、出血、苍白）的患者，应立即寻求医疗指导。以上患者应当立即进行包括全血细胞计数在内的检查；如果确诊血恶液质，必须停止使用本品。
中枢神经系统疾病
罕见报告本品治疗的患者出现中枢神经系统脱髓鞘病变（参见“不良反应”）。另外，有十分罕见的外周脱髓鞘性多发性神经病的报告（包括格林巴利综合征，慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病，脱髓鞘性多发性神经病和多灶性运动神经病）。虽然还没有本品用于多发性硬化症患者的临床试验，但其他TNF抑制剂对多发性硬化症患者的临床试验显示疾病活动性有所增加。当对曾经或正患有脱髓鞘疾病的患者或者被认为可能增加出现脱髓鞘疾病风险的患者开立处方时，应建议进行包括神经系统评估在内的详细风险/受益评估。
联合治疗
在类风湿关节炎患者中进行为期2年的对照临床试验表明，本品与甲氨蝶呤联合使用不会导致非预期的安全性事件，且本品与甲氨蝶呤联合使用的安全性特点与本品或甲氨蝶呤单独使用时报告的安全性特点相似。目前正在进行长期联合用药安全性特点的评估。本品与其他改善病情的抗风湿药物（DMARD）共同使用时，本品的长期安全性还未确定。
尚未进行本品与银屑病的其他系统疗法或光疗法共同使用的研究。
肾和肝功能损害
根据药代动力学资料（参见“药代动力学”)，肝或肾功能损害患者无需进行剂量调整；针对这些患者的临床经验有限。
充血性心力衰竭
充血性心力衰竭（CHF）患者使用本品时，医师应特别谨慎。上市后曾有使用本品的患者在有或无明显促发因素的情况下出现充血性心力衰竭加重的报告。两项用于评价本品治疗充血性心力衰竭患者的大规模临床试验因缺乏疗效而终止。尽管不是最终结论，但其中一项试验的资料显示使用本品治疗的患者可能存在加重充血性心力衰竭的倾向。
酒精性肝炎
在一项II期随机安慰剂对照的研究中，对48例患有中度或重度酒精性肝炎的住院病人进行本品或安慰剂治疗。结果显示，本品治疗无效，并且治疗6个月后，本品用药组的死亡率明显较高。所以，不推荐酒精性肝炎病人使用本品治疗。对于患有中度或重度酒精性肝炎的患者使用本品治疗时，医生应谨慎使用。
Wegener氏肉芽肿
在一项平均持续时间为25个月安慰剂对照试验中，89名成年患者接受本品和标准疗法（包括环磷酰胺、甲氨蝶呤和糖皮质激素），结果并未显示本品对Wegener氏肉芽肿的治疗有效。本品治疗组出现各种类型非皮肤恶性肿瘤的发生率显著高于对照组。不推荐使用本品治疗Wegener氏肉芽肿。
治疗糖尿病患者的低血糖
有报告对于接受糖尿病治疗的患者，开始使用本品后会伴有低血糖，需要对一些患者减少治疗糖尿病药物的使用。

【药理毒理】
药理作用已知TNF是类风湿性关节炎（RA）病理过程中的一个主要炎性介质，其参与调控的炎症反应可导致关节的病理改变。本品的作用机制为竞争性地与血中肿瘤坏死因子(TNF)－α结合，阻断它和细胞表面TNF受体结合，降低其活性。毒理研究急性毒性试验结果显示给予小鼠静脉注射160mg/kg的益赛普，未见毒性反应；给予猴4周的长期毒性试验结果显示，15mg/kg剂量的益赛普，无明显毒性反应。

【孕妇及哺乳期妇女用药】
没有开展妊娠妇女使用本品的研究，因此尚未建立妊娠妇女使用本品的安全性。在大鼠和家兔中进行的发育毒性研究中未发现本品对胎崽的损害。还没有关于本品的围产期和产后毒性以及本品对生育力和生殖能力的影响的临床前数据，且动物的生殖研究并不能很好预示在人体中的结果。因此，不推荐妊娠妇女使用本品，建议育龄妇女在本品治疗期间不要怀孕。仅在当明确需要时，妊娠妇女才可使用本品治疗。

【哺乳期的使用】
尚未建立哺乳期妇女使用本品的安全性。有报道本品皮下注射后可从人的乳汁中分泌。皮下注射给予哺乳期大鼠后，本品可以通过乳汁排泄，且可以在胎仔血清中检测到本品。由于许多药物和免疫球蛋白可由人乳汁分泌，因此哺乳期妇女需考虑是否停止哺乳或停用本品。

【儿童用药】
不适用。

【老年用药】
共有480名65岁及65岁以上的类风湿关节炎患者参加了本品的临床试验。在1965名银屑病患者参与的本品和安慰剂对照随机临床试验中，共有138名患者超过65岁，未观察到银屑病老年患者和年轻患者在安全性和疗效方面的差异，但是参与银屑病临床试验的老年患者病例数太少，不足以反映本品治疗银屑病老年患者和年轻患者的区别。但是一般说来，因为老年人中感染的发生率较高，因此本品治疗老年患者时应多加小心。

【药物相互作用】
本品和阿那白滞素联合治疗
与单独使用本品或者阿那白滞素治疗的患者相比，两种药物同时治疗时患者严重感染的发生率更高（历史数据）。
另外，在一项双盲安慰剂对照的试验中，与单独使用本品的患者相比，接受基础甲氨蝶呤治疗的患者同时使用本品和阿那白滞素后，严重感染（7％）和中性粒细胞减少的发病率增高 (参见“注意事项”和“不良反应”)。尚未证实本品和阿那白滞素联合用药可以增加临床效果，因此不推荐使用。
本品和阿巴他塞联合治疗
在临床研究中，本品和阿巴他塞联合治疗导致严重不良事件的发生率增加，并未证实这种联合疗法可以增加临床效果，因此不推荐使用（参见“注意事项”）。
本品和柳氮磺胺吡啶联合治疗
在临床试验中，接受确定剂量柳氮磺胺吡啶治疗的成年患者合并使用本品后，与单用本品和单用磺胺类药物相比，合并用药患者的平均白细胞计数显著下降。尚未明确这一发现的临床意义。
无药物相互作用
临床试验发现，本品与糖皮质激素、水杨酸盐类药物（除柳氮磺胺吡啶外）、非甾体抗炎药（NSAIDs）、镇痛药或甲氨蝶呤合并使用时未见药物相互作用。（疫苗使用参见“注意事项”）
未发现与甲氨蝶呤，地高辛或华法林合并用药时出现有临床意义的药代动力学药物-药物相互作用。

【药物过量】
在类风湿关节炎患者中进行的临床试验未观察到本品的剂量限制性毒性。尚未建立本品的最大耐受剂量。以16 mg/m（~25 mg）每周两次皮下注射给药后观测到类风湿关节炎患者的最大静脉负荷剂量为32 mg/m。一位类风湿关节炎患者错误的连续3周每周2次自行皮下注射62 mg本品后未出现不良反应。目前尚未发现本品的解毒剂。

【临床试验】
1、注射用依那西普在国内外进行了成年类风湿关节炎患者和成年强直性脊柱炎患者的随机对照临床试验，其疗效得到确证。本品在国内开展了相应的临床研究，疗效与国外同类产品类似。
2、在一项180例18岁及18岁以上成人中度及重度斑块状银屑病患者参加的多中心、随机、双盲、平行、阳性对照治疗（国内已上市同类药物）的临床试验中，试验组接受本品25mg，每周2次，连续12周皮下注射治疗，对照组接受同类阳性对照药相同剂量和给药方案治疗。疗效评价指标包括PASI50、PASI75、PASI90、DLQI、PGA、VAS及SF-36等。
结果显示，FAS集下，治疗12周后试验组和对照组的PASI50、PASI75、PASI90的应答率分别为75.6％和82.2％，51.5％和50％，30％和16.7％，两组间在PASI50应答率、PASI75应答率方面无显著性差异（p>0.05），在PASI90应答率方面有显著差异（p<0.05）。PASI50、PASI75、PASI90的应答率均一致随治疗时间延长而逐渐增加。治疗12周后试验组和对照组的PGA痊愈率分别为7.9％和2.3％、两组间无显著差异（P>0.05）；PGA几乎痊愈率分别为41.6％和26.4％，两组间有显著性差异（P<0.05）。此外，两组在DLQI总评分改善、VAS评分改善、SF-36评分改善方面均无显著差异。PP集分析结果与FAS集一致。
国外原研品多项临床试验结果分析显示：相同剂量下，体重较轻患者的疗效更为明显。这与本品国内临床试验中采用25mg，每周2次给药在中国银屑病患者（相对于欧美人群体重较轻）中显示的有效性情况相似。

【药理毒理】
药理作用
肿瘤坏死因子（TNF）是体内天然产生的细胞因子，其参与正常的炎症和免疫反应。TNF在类风湿性关节炎（RA），多关节型幼年特发性关节炎（JIA）、银屑病性关节炎（PsA）和强直性脊柱炎（AS）的炎症发展过程及所致的关节病变中发挥重要的作用。此外，TNF在斑片状银屑病（PsO）的炎症过程中发挥作用。在上述患者的相关组织与体液中，TNF的水平明显升高。
TNF有两类不同的受体（TNFRs），分别为55kD的蛋白（p55）和75kD的蛋白（p75）。天然状态下受体以单体、可溶性的形式存在于细胞表面。TNF的生物学活动依赖于与其中任何一个细胞表面受体结合。
重组人II型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白是p75TNF受体蛋白，可结合TNF分子，为可溶性二聚体。重组人II型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白可抑制TNF-α和TNF-（淋巴毒[LT-α]）与细胞表面TNFR结合，使TNF失活。体外研究未检测到重组人II型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白与TNF-α的复合物；无论有无补体存在，表达跨膜TNF（与重组人II型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白结合）的细胞都不会被溶解。
重组人II型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白对由TNF诱发的或调节的生物学反应也有调节作用，包括淋巴细胞迁移所需的粘附分子（如E-selectin和细胞间粘附分子-1（ICAM-1））、血清中细胞因子（如IL-6）和基质金属蛋白酶-3（MMP-3或基质裂解素）的表达。研究显示重组人II型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白对包括胶原诱导的小鼠关节炎在内的几个炎症动物模型有生物学作用。
毒理研究
遗传毒性
体内外的诱变研究均未发现重组人II型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白具有诱导遗传突变的活性。
生殖毒性
在大鼠和家兔中进行的发育毒性研究中未发现重组人II型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白（人用剂量的60～100倍）对胎仔的损害。

【药代动力学】
据国外文献报道，本品的血清浓度以ELISA方法测定，该方法可以检测出与ELISA反应的降解产物及其原型成分。
吸收
本品从皮下注射的部位缓慢吸收，在单次剂量后约48小时达峰值浓度。绝对生物利用度为76％。在每周两次剂量情况下，预期稳态浓度约为单次剂量后观察值的两倍。单次皮下注射25mg本品后，健康志愿者中测得的平均血清峰值浓度为1.65±0.66 µg/ml，曲线下面积为235±96.6µg.hr/ml。50 mg本品每周一次（n=21）和25 mg本品每周二次（n=16）治疗的类风湿关节炎患者中的稳态平均血清浓度情况为：Cmax分别为2.4 mg/l和2.6 mg/l；Cmin分别为1.2 mg/l和1.4 mg/l；部分AUC分别为297 mgh/l和316 mgh/l。在健康志愿者的开放、单剂、2种治疗、交叉试验中，本品单剂50 mg/ml注射与二支25 mg/ml同时注射是生物等效的。
在一项强直性脊柱炎患者的群体药代动力学分析中，50 mg本品每周一次（N= 154）和25 mg每周二次（N = 148），本品稳态AUC分别为466 μg.hr/ml和474 μg.hr/ml。
分布
本品的浓度时间曲线为双指数曲线。本品的分布体积中间值为7.6L，而稳态分布体积为10.4L。
清除
本品从体内清除缓慢。半衰期长，约70小时。类风湿关节炎患者的清除率约为0.066L/hr，比健康志愿者中的观察值0.11L/hr略低。此外，本品的药代动力学在类风湿关节炎、强直性脊柱炎患者中类似。
男性和女性之间无明显药代动力学差异。
线性
未正式对剂量反应比例进行测定，但在观察的剂量范围内，未发现明显的清除率饱和现象。
特殊人群
肾脏损害
虽然在给与患者与志愿者注射放射标记的本品后，可以在尿液中测得放射性的排出，但是未观察到急性肾脏功能衰竭的患者出现血清本品浓度升高。肾脏损害无需进行剂量调整。
肝损伤
未观察到急性肝脏功能衰竭的患者出现血清本品浓度升高。肝损伤无需进行剂量调整。
老年患者
群体本品血清浓度的药代动力学分析对高龄的影响作了研究。65到87岁的患者清除率和分布体积估计值与65岁以下的患者相同。

【贮藏】
本品应置于2-8℃，避光保存和运输，不可冷冻。

【包装】
2毫升西林瓶，每盒1支。

【有效期】
12.5mg/瓶有效期24个月；
25mg/瓶有效期24个月。

【执行标准】
YBS00112015

【批准文号】
国药准字S20150006

【生产企业】
企业名称：海正生物制药有限公司
生产地址：浙江省富阳市胥口镇下练村梅岭