缺货 注射用达托霉素0.5g/瓶

【药品名称】
通用名称：注射用达托霉素
英文名称：Daptomycin for Injection
汉语拼音：Zhusheyong Datuomeisu

【成份】
本品主要成份为达托霉素。
辅料为氢氧化钠。

【性状】
本品为浅黄色至淡褐色冻干块状物或粉末。

【适应症】
为了减少耐药菌的产生，保证本品和其它抗菌药物的有效性，本品应用于治疗已证明的或基于临床资料可推断由对本品敏感细菌引起的感染。
在治疗前应获取适当的标本进行微生物学检查，以便分离和鉴定感染病原菌，并确定其对达托霉素的敏感性。
在获得细菌培养和药敏试验结果后，应考虑选择或调整抗菌药物治疗方案。如果没有上述试验数据做参考，则应根据当地流行病学和病原菌敏感性进行经验性治疗。在等待试验结果时，可以开始经验性治疗。
本品适用于治疗下列感染：
1、复杂性皮肤及软组织感染( CSSSI):治疗由对本品敏感的金黄色葡萄球菌(包括甲氧西林耐药菌株)、化脓链球菌无乳链球菌、停乳链球菌似马亚种及粪肠球菌(仅用于万古霉素敏感的菌株)导致的复杂性肤及软组织感染。
2、金黄色葡萄球菌(包括甲氧西林敏感和甲氧西林耐药)血流感染(菌血症)，以及伴发的右侧感染性心内膜炎。
使用限制:
本品不用于治疗肺炎。
本品不用于治疗由金黄色葡萄球菌导致的左侧感染性心内膜炎。左侧感染性心内膜炎合并金黄色葡萄球菌血流感染患者中进行的本品临床试验数据表明，本品对这些患者疗效欠佳。尚未在人工瓣膜心内膜炎患者中对本品进行评价。

【规格】
0.5g

【用法用量】
1用法
(1)药物的配制
本品包装为一次性西林瓶,每瓶含0.5g达托霉素无菌冻干粉末。本品在静脉给药前必须采用无菌操作技术按以下步骤进行溶解。
去掉瓶上的聚丙烯瓶盖,暴露胶塞的中间部分。
通过胶塞中部缓缓将0.9％氯化钠注射液10m1注入本品瓶中,请注意将注射器针头靠在瓶壁上。
轻轻转动瓶子,确保本品粉末全部浸入。
将润湿的产品静置10分钟。
轻转动或晃动瓶子数分钟,直到溶液完全溶解。
需要注意,为了避免产生泡沫,在溶解时,溶解后避免剧烈搅动或晃动瓶子。
溶解后的本品(浓度50mg/m1)可以直接用于2分钟静脉注射给药。
当本品用于30分钟静脉滴注给药时,必须首先按上述步骤溶解,然后在含有0.9％
氯化钠注射液的50m1静脉输液袋中采用无菌操作技术进一步稀释。
（2）使用指南
注射剂在使用前需目测检查是否含有颗粒状杂质。
本品不含防腐剂或抑菌剂,配制静脉给药溶液时必须采用无菌操作技术。稳定性研究显示,溶解的溶液以小瓶保存时,室温下12小时内稳定:而在冰箱(2~8℃)中保存时,48小时内稳定。稀释后的溶液以输液袋保存时,室温下12小时内稳定:在冰箱中保存48小时内稳定。在室温下总保存时间(在小瓶中的复溶溶液及输液袋中的稀释溶液)不超过12小时:在冰箱中总保存时间(在小瓶中的复溶溶液及输液袋中的稀释溶液)不超过48小时。
小瓶装本品仅供一次性使用。
本品可与0.9％氯化钠注射液或乳酸盐化林格注射液联合使用。
本品不得与含右旋糖的稀释液联合使用。
本品不应使用 ReadyMED弹性输液泵( Cardinal Health,Inc.)输注。对保存在ReadyMED弹性输液泵中的本品溶液进行稳定性研究时,发现一种杂质(2-巯基苯并噻唑)从泵系统中渗透至本品溶液中。
本品与其他静脉给药药物的相容性数据有限,所以在本品单次使用小瓶中或输液袋中不得加入添加剂和其他药物或通过同一输液管进行给药。如果采用同一输液管连续输注不同的药物,应在输注本品前后以合适的静脉溶液冲洗输液管。
(3)给药持续时间
本品静脉注射时,注射持续时间应为2分钟;静脉滴注时,滴注持续时间应为30分钟。
2、剂量
(1)复杂性皮肤及软组织感染:
按4mg/kg剂量将本品溶解在0.9％氯化钠注射液中,每24小时静脉给药一次,共7~14天。
(2)金黄色葡萄球菌(包括甲氧西林敏感和甲氧西林耐药)血流感染(菌血症),以及伴发的右侧感染性心内膜炎:
按6mg/kg剂量将本品溶解在0.9％氯化钠注射液中,每24小时静脉给药一次,疗程为2-6周。使用本品超过28天的安全数据有限。在国外完成的期临床试验中,共有14名患者接受了超过28天的本品治疗。
3、肾功能损害患者用药
对肌酐清除率(CLp)<30mL/min的患者,包括接受血液透析或连续不卧床腹膜透析(CAPD)的患者推荐的给药方案为每48小时给予4mg/kg(复杂性皮肤及软组织感染)或6mg/kg(金黄色葡萄球菌血流感染)(表1)。如可能,在血液透析日完成血液透析后再给予本品。

【不良反应】
以下对本品的速发过敏反应超敏反应、肌病和横纹肌溶解、嗜酸粒细胞性肺炎、周围神经病变、国际标准化比值(INR)升高/凝血酶原时间延长等不良反应进行了描述,更多描述见[注意事项]、[药物相互作用]等项。
由于临床试验是在各种不同的情况下进行的,一种药物在临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与其他的药物临床试验中观察到的不良反应发生率进行比较且未必能反映实际医疗情况下观察到的不良反应发生率.
1、临床试验的经验
本品临床试验中入组的1,864名患者接受本品的治疗,1,416名患者接受对照药的治疗。
(1)复杂性皮肤及软组织感染试验
在复杂性皮肤及软组织感染( CSSSI期临床试验中,本品治疗组有15/534(2.8％)例患者因不良反应而中止用药,而对照组有17/558(3.0％)例患者因不良反应而中止用药。
按身体各系统,cSsT(本品4mg/kg)试验中患者最常见的不良反应见表2。
表2.本品cSS期试验中发生率在2％以上且不小于对照组的不良反应
......

【禁忌】
已知对达托霉素有过敏反应的患者禁用本品。

【注意事项】
1速发过敏反应/超敏反应
已有报道使用抗菌剂(包括本品)引起可能危及生命的速发过敏反应/超敏反应。如果本品引起过敏反应,应中止给药并采取对症治疗。
2肌病和横纹肌溶解症
肌病,定义为肌痛或肌无力,伴有肌酸磷酸激酶(CPK）值增加超过正常值上限(ULN）10倍以上。已有使用本品治疗后发生肌病的报道。有报道使用本品治疗的患者出现横纹肌溶解症,部分患者可发生急性肾功能衰竭。
对于接受本品治疗的患者,应对其肌痛或肌无力,尤其是肢体远端症状的发展进行监测。对于接受本晶治疗的患者,应在基线时及其后的每周监测其CPK水平,并且对于最近或伴随使用 HMG-CoA还原酶抑制剂进行治疗或者使用本品治疗期间CPK升高的患者,应进行更频繁的监测。
对于肾损害的患者,应每周对其肾功能和CPK水平进行更频繁的监测。
在I、Ⅱ期临床试验中,当本品给药次数大于每天1次时,CPK升高的几率增加。因此，本品的给药次数不得超过每天1次。
如果患者出现了无法解释的肌病体征和状并且CPK水平升高＞1000U/L(-5X ULN),或者患者出现了明显的CPK水平升高>2000/L(≥10X ULN）但无症状,应中止使用本品。另外,对于正暂时接受本品治疗的患者,应考虑停止使用与横纹肌溶解症相关的药物,例如 hmg-coa还原酶抑制剂(见药物相互作用项下“HMG-CoA还原酶抑制剂\"）。
3、嗜酸细胞性肺炎
给予本品的患者已报告出现嗜酸细胞性肺炎。在与本品相关的报告病例中,患者出现发热、伴有低氧性呼吸功能不全的呼吸困难和弥散性肺浸润。一般情况下,患者在开始给予本品后2至4周出现嗜酸细胞性肺炎,并在中止本品并启动类固醇治疗后改善已报告重新给予本品后出现嗜酸细胞性肺炎的复发。在给予本品的过程中如出现上述
体征和症状的患者应进行快速的医学评价,并立即中止本品。推荐应用全身类固醇治疗。
4、周围神经病变
本品上市后,已经有因其使用而发生周围神经病变病例的报道。因此,对于接受本品治疗的患者,医生应警惕和监测他们出现神经病变体征和症状。
5、艰难梭菌相关性腹泻
据报告,几乎所有的全身用抗菌药物(包括本品)均有可能引起艰难梭菌相关性肠炎(CDAD),严重程度可从轻度腹泻到致命的结肠炎(见不良反应项下上市后经验”),抗菌药物治疗可以改变结肠的正常菌群,使艰难梭菌大量繁殖。
艰难梭菌可以产生毒素A和B,进而促进CDAD的发生。由于感染病例的抗菌治疗困难并且可能需要结肠切除术治疗,产超毒素的艰难梭杆菌菌株的感染可以增加该病的发病率和死亡率。对于使用抗菌药物后出现腹泻的所有患者应考虑CDAD。据报告,CDAD可以出现在使用抗菌药物的2个月后,因此有必要仔细询问病史。
......

【妇及哺乳期妇女用药】
妊娠
A致畸作用:妊娠期药品安全分級B
在大鼠和家兔体内进行了生殖和畸形学研究,给药剂量达75mg/kg(按照体表面积计算,此剂量分别为人用剂量6mg/kg的2倍和4倍),未见因达托霉素对妊娠或胚胎发育影响的证据。然而,在孕妇中尚没有充分和严格的对照试验。由于动物的生殖研究不一定能够预测人体反应,因此,只有在潜在益处超过可能风险的情况下,才可在妊娠期
间使用本品。
哺乳期妇女
尚不知达托霉素是否能够分泌至人乳中。因为许多药物会分泌至人乳汁中,因此哺乳期妇女应慎用本品。

【儿童用药】
尚未在18岁以下的患者中确立本品的安全性和有效性。

【老年用药】
在复杂性皮肤及软组织感染(cSSSI）的Ⅲ期对照临床试验中,534例患者接受本品治疗,其中27％的患者年龄为65岁或以上,12％的患者年龄为75岁或以上。在金黄色葡萄球菌菌血症/心内膜炎的Ⅲ期对照临床试验中,120例患者接受本品治疗,其中25％的患者年龄为65岁或以上,16％的患者年龄为75岁或以上。在cSS和金黄色葡萄球菌菌血症/心内膜炎的Ⅲ期临床试验中,与年龄小于65岁的患者相比,年龄≥65岁的患者的临床有效率较低。另外,与年龄小于65岁的患者相比,在年龄≥65岁的患者中更常在治疗中出现不良事件。
健康老年受试者的达托霉素暴露剂量大于健康年轻受试者的达托霉素暴露剂量。然而在肌酐清除率(CL)≥30mL/min的老年患者中没有调整本品使用剂量的依据。

【药物相互作用】
1羟甲基戊二酰辅酶 ACHMG-CoA)还原醇抑制剂
在健康受试者中,本品和辛伐他汀联合给药对辛伐他汀的血浆谷浓度没有影响,而且没有导致骨骼肌病的报告。但是, hmg-coa还原酶抑制剂可能引起肌病,表现为与肌酸磷酸激酶(PK)水平升高相关的肌痛和肌无力。在Ⅲ期金黄色葡萄球菌菌血症/心内膜炎试验中,之前或伴随使用 hmg-coa还原酶抑制剂的患者接受本品治疗时CPK水平升
高。由于围GCoA还原酶抑制剂与本品伴随用药在患者中的应用经验有限,因此,对于正暫时接受本品治疗的患者,应考虑停止使用 hmg-coa还原酶抑制剂。
2、药物一实验室检查相互作用
研究已经发现,当某些重组促凝血酶原激酶药物用于该试验时,达托霉素的临床相关血浆浓度可引起明显的浓度依赖性的虚假凝血酶原时间（PT)延长及国际标准化比值（INR)升高。由于达托莓素与重组促凝血酶原激酶药物间的相互作用,可能会导致一种错误的PT/INR升高的结果,而采用以下方法可使这种错误的可能性最小化,即在接近
达托霉素波谷血浆浓度时采样进行PT或INR测试。但是,即使是波谷浓度的达托霉素也有可能引起相互作用。
对于正接受本品治疗的患者,如果出现异常高的PT/NR结果,建议医生采取以下措施：
要求恰好在下一次本品给药前(即在波谷浓度时)采样,重复PT/INR的评价。如果在波谷浓度时采样的PT/INR值仍然高于预期的值,则应考虑使用其它方法对PT/INR进行评价。
对其它原因引起的异常升高的P/INR结果进行评价。

【药物过量】
药物过量时,建议进行支持治疗以维持肾小球滤过作用。通过血液透析(4小时以上可消除相当于所给剂量约15％的药物)或腹膜透析(48小时以上可消除相当于所给剂量约11％的药物),达托霉素能从体内缓慢清除。在进行血液透析的4小时内使用高通量透析膜比使用低通量膜可以增加清除的药物量。

【药理毒理】
药理作用
(1)微生物学
达托霉素属于环脂肽类抗生素,在临床上用于治疗因需氧革兰阳性菌导致的感染达托霉素的体外抗菌谱覆盖大多数与临床有关的革兰阳性病原菌。
达托霉素在体外对革兰阳性菌显示出快速、浓度依赖性的杀菌活性。采用肉汤稀释法得出的时间-杀菌曲线和最小杀菌浓度/最小抑菌浓度(MBC/MO)比值已经证实达托霉素的上述活性。在模拟的心内膜赘生物中,达托霉素对稳定期金黄色葡萄球菌仍保持其体外杀菌活性。尚不知该结果的临床意义。
作用机制:达托霉素的作用机制不同于任何其他的抗生素。达托霉素与细菌细胞膜结合,并引起细胞膜电位的快速去极化。细胞膜电位的这种缺失抑制DNA、RMA和蛋白质的合成,最终导致细菌细胞死亡。
耐药机制:达托霉素耐药机制尚不完全清楚。目前,尚无已知的可转移成分能导致达托霉素的耐药性。
复杂性皮肤及软组织感染( CSSSD试验:在一组Ⅱ期和关键性Ⅲ期cSs临床试验中,在两名细菌感染的患者中发现了达托霉素不敏感菌株。一个不敏感菌株是从一名进行I期临床试验的患者体内分离出的金黄色葡萄球菌,该患者在最初的5天治疗时,使用的本品剂量低于方案规定的剂量。另一个不敏感菌株是从一项抢救试验中的一名患者(其患有感染的慢性褥疮)体内分离出的粪肠球菌。
金黄色葡萄球菌菌血症/心内膜炎和其它上市后试验:在随后的临床试验中,分离
到不敏感性菌株:从一项特许使用未认可药物试验中的1名患者,以及从金黄色葡萄球菌菌血症/心内膜炎试验中的7名患者分离出金黄色葡萄球菌菌株:从一项耐万古霉素肠球菌(RE)试验中的1名患者体内分离出一株屎肠球菌。
与其它抗菌药物的相互作用:已经对达托霉素与其它抗菌药物间的相互作用进行了体外研究。通过杀菌曲线研究尚未观察到有拮抗作用。体外研究显示,达托霉素与氨基糖苷类、B-内酰胺类抗菌剂和利福平对某些葡萄球菌菌株(包括某些甲氧西林耐药菌株)和肠球菌(包括某些万古霉素耐药菌株)的抗菌活性具有协同作用。
体内和体外活性：
研究表明,如适应症中所描述,达托霉素对体外和临床感染中的下列大多数革兰阳性分离菌株均具有抗菌活性。
革兰阳性菌:
粪肠球菌(万古霉素敏感菌株）
金黄色葡萄球菌(包括耐甲氧西林菌株)
无乳链球菌本
乳链球菌似马亚种
......

【药代动力学】
本品30分钟给药期
给予健康青年成人每24小时静脉注射(IV)4-12mg/kg本品(30分钟给药),达稳态时,达托霉素的药物动力学参数平均值(标准差)总结于表9。
表9.达托霉素在健康志愿者体内达稳态时的药代动力学参数平均值(标准差)特

a本品30分钟时间滴注。
b.本品超过6mg/kg的剂量尚未获得批准。
c.AUC0-24,0至24小时内浓度时间曲线下面积:t2消除半衰期:Vss,稳态分布容积达托霉素的药代动力学在剂量为每24小时4~12mg/kg给药至14天时总体呈线性和非时间依赖性。用药至第3天剂量时达到药物稳态波谷浓度。
每24小时用药4、6、8、10和12mg/kg后,平均(标准差)稳态波谷浓度分别为5.9(1.6)、6.7(1.6)、10.3(5.5)、12.9(2.9)和13.7(5.2)g/ml。
本品2分钟给药期
对健康志愿者2分钟静脉给予4mg/kg(N=8)和6mg/kg剂量(N=12)本品后,测量达托霉素药物浓度,平均(标准差)稳态全身暴露值(AC)分别为475(71)和701(82)μg·h/ml。......

【贮藏】
遮光、密闭，在冷处（2-8℃）保存。

【包装】
中性硼硅玻璃管制注射剂瓶，0.5g/瓶*1瓶/盒；0.5g/瓶*10瓶/盒。

【有效期】
24个月

【执行标准】
YBH01952016

【批准文号】
国药准字H20163346

【生产企业】
企业名称：江苏恒瑞医药股份有限公司
生产地址：连云港经济技术开发区临港产业区东晋路