在售 维加特(乙磺酸尼达尼布软胶囊)100mg*30粒

【药品名称】
通用名称：乙磺酸尼达尼布软胶囊 商品名称：维加特 Ofev 英文名称：Nintedanib esilate soft capsules 汉语拼音：Yihuangsuan Nidanibu Ruanjiaonang
【成份】
本品主要成份为：乙磺酸尼达尼布 化学名称：1H-吲哚-6-羧酸,2,3-二氢-3-[[[4-[甲基[(4-甲基-1-哌嗪基)乙酰基]氨基]苯基]氨基]苯基亚甲基]-2-氧-,甲酯,(3Z)-,乙磺酸盐 (1:1) 化学结构式： 分子式：C31H33N5O4 • C2H6O3S或 C33H39N5O7S 分子量：649.76 g/mol（乙磺酸盐） 539.62 g/mol（游离碱）
【性状】
本品为淡粉棕色（100mg规格）或棕色（150mg规格）不透明的椭圆形软胶囊，内容物为亮黄色黏稠混悬液。
【适应症】
本品用于治疗特发性肺纤维化（IPF）。 用于系统硬化病相关间质性肺疾病（SSc-ILD） 用于具有进行性表型的慢性纤维化间质性肺疾病
【规格】
按C31H33N5O4计算（1）100mg（2）150 mg。
【用法用量】
推荐剂量 应该由具有诊断和治疗本品适应症经验的医师启动本品的治疗。在开始本品治疗前，进行肝功能检查和妊娠试验。 本品推荐剂量为每次 150 mg，每日两次，给药间隔大约为 12 小时。 本品应与食物同服，用水送服整粒胶囊。本品有苦味，不得咀嚼或碾碎服用。尚不清楚咀嚼或碾碎胶囊对尼达尼布药代动力学的影响。 如果漏服了一个剂量的药物，应在下一个计划服药时间点继续服用推荐剂量的药物，不应补服漏服的剂量。不应超过推荐的每日最大剂量 300 mg。 有轻度肝损伤（Child Pugh A）的患者慎用，推荐尼达尼布剂量为 100 mg，每日两次，相隔约 12 小时，并与食物同服。 剂量调整如可适用，除了对症治疗以外，本品的不良反应处理（参见[注意事项]、[不良反应]）可包括降低剂量和暂时中断给药，直至特定不良反应缓解至允许继续治疗的水平。可采用标准推荐剂量（每次 150 mg，每日两次）或降低的剂量（每次 100 mg，每日两次）重新开始本品治疗。如果患者不能耐受每次 100 mg，每日两次，则应停止本品治疗。 肝酶升高可能需要调整剂量或中断治疗。使用本品治疗前、前 3 个月治疗期内定期、以及之后周期性或根据临床指征开展肝功能检查（天冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）和胆红素）。 如果患者报告了可能指示肝损害的症状，包括疲乏、厌食、右上腹部不适、小便黄赤或黄疸，应马上检测肝功能。当天冬氨酸氨基转移酶（AST）或丙氨酸氨基转移酶（ALT）增高> 3 倍正常值上限（ULN）并伴有中度肝损伤（Child Pugh B）的体征或症状，或 > 5 倍正常值上限（ULN）时，应停用本品。当天冬氨酸氨基转移酶（AST）或丙氨酸氨基转移酶（ALT）增高在大于 3 倍至小于 5 倍正常值上限（ULN）之间，且无中度肝损伤（Child Pugh B）迹象时，可中断治疗，或将本品降低剂量至每次 100 mg，每日两次。当肝酶恢复至基线值时，重新使用本品降低剂量（每次 100 mg，每日两次）治疗，随后可增加至完整剂量（每次 150 mg，每日两次）。 对于轻度肝损伤患者（Child Pugh A 级）慎用。在进行不良反应管理时，应考虑中断或停止治疗。 特殊人群 儿童人群: 尚未确定在儿童患者中安全性和有效性。 老年患者（ ≥ 65 岁）: 与年龄小于 65 岁的患者相比，未在老年患者中观察到安全性和有效性的总体差异。无需根据患者年龄调整起始剂量（参见[药代动力学]）。对 ≥ 75 岁的患者更有可能需要通过降低剂量的方式来管理不良反应。 人种: 基于群体药代动力学（PK）分析，无需根据人种调整本品的推荐剂量（参见[特殊人群]、[注意事项]、[药代动力学]）。黑人患者的安全性数据有限。 年龄、体重和性别： 根据群体药代动力学分析，年龄和体重与尼达尼布暴露量有关。然而，它们对暴露量的影响不大，无需调整剂量。性别对尼达尼布的暴露量没有影响（参见[药代动力学]）。 肾损伤： 单剂量尼达尼布中小于 1％ 的部分是通过肾脏排泄的（参见[药代动力学]）。无需对轻度至中度肾损伤患者的起始剂量进行调整。尚未在重度肾损伤（肌酐清除率< 30 ml/min）患者中对尼达尼布的安全性、有效性和药代动力学进行研究。 肝损伤： 尼达尼布主要通过胆汁/粪便排泄（> 90％）；其暴露量在肝损伤患者（Child Pugh A、Child Pugh B）中有所增加（参见[药代动力学]）。 轻度肝损伤（Child Pugh A）患者应慎用，建议使用剂量为尼达尼布 100 mg，每日两次，相隔约 12 小时，并与食物同服。 在轻度肝损伤（Child Pugh A）的患者中，在进行不良反应管理时，应考虑中断或停止治疗。 尚未在分类为 Child Pugh B 和 C 级的肝损伤患者中进行尼达尼布的安全性和有效性的研究。所以，不建议将本品用于中度（Child Pugh B）和重度（Child Pugh C）肝损伤患者（参见[药代动力学]）。 吸烟者： 吸烟与本品的暴露量减少有关。这可能改变本品的疗效。鼓励患者在接受本品治疗前停止吸烟，在使用本品期间应避免吸烟。
【禁忌】
本品禁用于已知对尼达尼布、花生、大豆或任何本品辅料过敏的患者。 妊娠期间禁用本品（参见[孕妇及哺乳期妇女用药]以及[药理毒理]）
【注意事项】
胃肠道疾病 - 腹泻 在临床试验中（参见[临床试验]）, 腹泻为最常见的胃肠道事件。在大多数患者中, 该事件的程度为轻度至中度, 并且在治疗的前 3 个月内发生。在治疗 IPF 患者的 INPULSIS 试验中，腹泻分别在 62.4％ 的本品治疗的患者和 18.4％ 的安慰剂治疗的患者中被报告。腹泻导致 10.7％ 的患者减量使用本品，导致 4.4％ 的患者停止本品治疗。在对具有进行性表型的慢性纤维化性间质性肺疾病患者开展的 INBUILD 试验中，分别有 66.9％ 和 23.9％ 接受本品和安慰剂治疗的患者报告出现腹泻。腹泻导致 16.0％ 的患者减量使用本品，导致 5.7％ 的患者停止本品治疗。在治疗 SSc-ILD 患者的 SENSCIS 试验中，腹泻分别在 75.7％ 本品治疗的患者和 31.6％ 安慰剂治疗的患者中被报告。 腹泻导致 22.2％的患者减量使用本品，并且 6.9％的患者停止本品治疗 （参见[不良反应]）。 应在首次出现腹泻时采用适当的补液和止泻药物，例如洛哌丁胺，进行治疗，并可能需要减量或中断治疗。可采用降低的剂量（每次 100 mg，每日两次）或完整剂量（每次 150 mg，每日两次）恢复本品治疗。如果即使接受了对症治疗，重度腹泻仍持续存在，则应停止本品治疗。 - 恶心和呕吐 恶心和呕吐是常被报告的不良事件（参见[不良反应]）。在大多数恶心和呕吐患者中，该事件的程度为轻度至中度。在 INPULSIS 试验中，恶心导致 2.0％ 的患者停止尼达尼布治疗，呕吐导致 0.8％ 的患者停止尼达尼布治疗。在 INBUILD 试验中，恶心和呕吐分别导致 0.3％ 和 0.9％ 的患者停止尼达尼布治疗。在 SENSCIS 试验中，恶心和呕吐分别导致 2.1％ 和 1.4％ 的患者停止尼达尼布治疗。 如果尽管接受了适当的支持疗法（包括止吐治疗），症状仍持续存在，那可能需要减量或中断治疗。 可采用降低的剂量（每次 100 mg，每日两次）或完整剂量（每次 150 mg，每日两次）恢复治疗。 如果即使接受了对症治疗，重度症状仍持续存在，则应停止本品治疗。 腹泻和呕吐可能导致脱水，伴有或不伴有电解质紊乱，这可能进展为肾功能损伤。 肝功能 尚未在中度（Child Pugh B）或重度（Child Pugh C）肝损伤患者中研究本品的安全性和有效性。因此，中度、重度肝损伤患者不建议使用本品。轻度肝损伤患者（Child Pugh A）应该接受降低剂量治疗（参见[用法用量]、[药代动力学]）。 在尼达尼布治疗中，对药物导致的肝损伤病例进行了临床观察。药品上市后阶段已报告非严重和严重的药物诱导的肝损伤病例，包括在本品治疗期间出现的有致命性结局的重度肝损伤。绝大多数的肝脏事件发生在开始本品治疗的前 3 个月临床试验中，本品给药与肝酶（丙氨酸氨基转移酶（ALT）、和天冬氨酸氨基转移酶（AST）、碱性磷酸酶（ALKP）、γ-谷氨酰转移酶（GGT））和胆红素升高有关。大多数病例在调整剂量或中断治疗后，肝酶和胆红素升高可逆转。绝大多数（94％）ALT 和/或 AST 升高的患者，ALT 和/或 AST 的升高<正常值上限 5 倍。绝大多数（95％）胆红素升高患者，胆红素的升高 <正常值上限 2 倍（参见[不良反应]、[药代动力学]）。 体重低于 65 kg、亚洲人及女性患者具有更高的肝酶升高的风险。尼达尼布暴露量随着患者年龄呈线性增加，这也可能导致肝酶升高的风险增加（参见[药代动力学]）。建议密切监测具有上述危险因素的患者。 出血 对血管内皮生长因子受体（VEGFR）的抑制可能伴有出血风险升高。在使用本品的临床试验中，接受本品治疗的患者中发生出血不良事件的频率略高或各治疗组之间相当（INPULSIS 试验：本品治疗组：10.3％，安慰剂组：7.8％；INBUILD 试验：本品治疗组：11.1％，安慰剂组：12.7％，SENSCIS 试验：本品治疗组：11.1％，安慰剂组：8.3％）。报告最常见的出血事件为非严重的鼻衄。两治疗组严重出血事件的频率较低（INPULSIS 试验：本品治疗组：1.3％，安慰剂组：1.4％；INBUILD 试验：本品治疗组： 0.9％，安慰剂组：1.5％；SENSCIS 试验：本品治疗组：1.4％，安慰剂组：0.7％）。 临床试验并未入选具有已知出血风险的患者，出血风险包括伴有先天性出血倾向或者接受完整剂量抗凝剂治疗。因此，仅在预期获益超过潜在风险的情况下，才给予这些患者本品治疗。在上市后期间，已观察到非严重和严重的出血事件，其中一部分是致死性的。 胚胎-胎儿毒性 根据动物研究结果及其作用机制，妊娠女性给药后，本品会对胎儿造成危害。在器官形成期给予低于（大鼠）和接近（家兔）5 倍的成人人体最大推荐剂量（MRHD）时，尼达尼布导致大鼠和家兔的胚胎-胎仔死亡和结构异常。请告知妊娠女性本品对胎儿的潜在风险。应告知有生育能力的女性，接受本品治疗期间应避免怀孕，在本品治疗期间及末次给药后至少 3 个月内，应采取有效避孕措施。接受本品给药前，要检查妊娠状态。 动脉血栓栓塞 临床试验排除了伴有近期心肌梗死或中风病史的患者。在临床试验中，所报告的动脉血栓栓塞事件很少（INPULSIS 试验：本品治疗组为 2.5％，安慰剂组为 0.7％；INBUILD 试验：本品治疗组为 0.9％，安慰剂组为 0.9％；在 SENSCIS 试验中，不常报告动脉血栓栓塞事件：本品治疗组为 0.7％，安慰剂组为 0.7％。 在 INPULSIS 试验中，尽管反映缺血性心脏病的不良事件在尼达尼布治疗组与安慰剂组之间是平衡的，但尼达尼布治疗组中发生心肌梗死的患者百分数（1.6％）与安慰剂组（0.5％）相比更高；在 INBUILD 试验和 SENSCIS 试验中，观察到心肌梗死的发生频率较低：在 INBUILD 试验中，本品治疗组为 0.9％，安慰剂组为 0.9％；在 SENSCIS 试验中，本品治疗组为 0％，安慰剂组为 0.7％。对具有较高心血管风险的患者，包括已知伴有冠心病的患者，应谨慎治疗。对出现急性心肌缺血体征或症状的患者，应考虑中断治疗。 静脉血栓栓塞 在临床试验中，在接受尼达尼布治疗的患者中未观察到静脉血栓栓塞的风险升高。考虑到尼达尼布的作用机制，患者发生血栓栓塞事件的风险可能会增加。 胃肠道穿孔 在临床试验中，接受尼达尼布治疗的患者中未观察到胃肠道穿孔的风险增加。考虑到尼达尼布的作用机制，患者出现胃肠道穿孔的风险可能会增加。在上市后期间，已经有胃肠道穿孔病例的报告，其中有一些是致命的。对既往接受过腹部手术的患者、近期有空腔脏器穿孔病史的患者、有消化性溃疡史的患者、憩室性疾病、或合并使用皮质类固醇药物或非甾体类抗炎药（NSAIDs）的患者进行治疗时，尤其应谨慎。应在重大手术（包括腹部手术）后至少 4 周才开始本品治疗。在出现胃肠道穿孔的患者中应永久性停止本品治疗。对于已知有胃肠道穿孔风险的患者，仅在预期获益超过潜在风险时使用本品。 高血压 本品可能会引起血压升高。应定期检测全身血压，在出现临床表现时也应进行检测。 肺动脉高压 在肺动脉高压患者中，有关本品用药的数据有限。 SENSCIS 试验中排除了患有严重肺动脉高压的患者（心脏指数 ≤ 2 L/min/m2，或者使用依前列醇/曲前列尼尔胃肠外用药，或者严重右心衰竭）。因此，只有在预期获益大于潜在风险时，才能在重度肺动脉高压患者中使用本品。建议密切监测患有肺动脉高压的患者。 伤口愈合并发症 在临床试验中并未观察到影响伤口愈合的频率有所增加。考虑到作用机制，尼达尼布可能会影响伤口愈合。关于尼达尼布对伤口愈合影响的特定研究尚未实施。因此，只能根据伤口充分愈合的临床判断开始，或者在围手术期间中断用药之后恢复本品的治疗。 QT 间期影响 在临床试验计划中，未发现尼达尼布延长 QT 间期的证据（参见[临床试验]）。因为某些其他酪氨酸激酶抑制剂具有延长 QT 间期的作用，当给予可能出现 QTc 延长的患者尼达尼布治疗时，应该比较谨慎。 大豆卵磷脂 本品软胶囊含有大豆卵磷脂，对大豆过敏的患者食用大豆类产品可引发过敏反应，包括严重速发过敏反应。对花生蛋白过敏的患者对于大豆制品发生严重反应的风险也同时增加（参见[禁忌]）。 对驾驶和操纵机器能力的影响 尚无本品对于驾驶和操纵机器能力影响的研究。建议患者在使用本品治疗期间应谨慎驾驶或操纵机器。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
有生育能力的妇女以及避孕 尼达尼布可导致人类胎儿损害。建议具有生育能力的女性在接受本品治疗时应避免怀孕。建议接受本品治疗的具有生育能力的女性，在接受本品治疗期间以及最后一次服药后至少 3 个月内应采取有效的避孕措施。尼达尼布不会对炔雌醇和左炔诺孕酮的血浆暴露产生相关影响（参见[药代动力学]）。口服激素避孕药的疗效可能会因呕吐、腹泻、或其他影响药物吸收的情况而减弱。应建议口服激素避孕药并同时出现上述情况的女性使用其他高效避孕措施进行替代或使用屏障法作为第二种避孕方式来避免妊娠。 *妊娠 * 尚无在妊娠妇女中使用本品的资料，但在动物中实施的临床前研究显示了该药物的生殖毒性（参见[药理毒理]）。由于尼达尼布也可能对人类的胎儿造成伤害，故妊娠期间不得使用，至少在使用本品治疗前并在适当的治疗期间应进行妊娠检测（参见[禁忌]）。 如果女性患者在接受本品治疗期间怀孕，建议患者通知她们的医生或药剂师。 如果患者在接受本品治疗期间怀孕应终止治疗，并告知患者胎儿可能受到的潜在性危害。 哺乳 尚无尼达尼布及其代谢产物在人类乳汁中排泄的资料。临床前研究显示少量的尼达尼布及其代谢产物（ ≤ 0.5％ 给药剂量）被分泌至哺乳大鼠的乳汁中。无法排除本品对新生儿/婴儿的风险。使用本品治疗期间应停止哺乳。 生育力 基于临床前研究，尚无男性生育能力受损的证据。根据亚慢性和慢性毒性研究结果，在与人体最大推荐剂量（MRHD）150 mg 每日两次相当的系统暴露水平下，尚无证据表明雌性大鼠的生育能力受损（参见[药理毒理]）。
【儿童用药】
尚未在儿童和青少年中实施临床试验。
【老年用药】
与年龄小于65岁的患者相比，未在老年患者中观察到安全性和有效性的总体差异。无需根据患者年龄调整起始剂量。对≥75岁的患者更有可能需要通过降低剂量的方式来管理不良反应（参见[药代动力学]）。
【临床试验】
在两项设计相同的 3 期、随机、双盲、安慰剂对照研究（INPULSIS-1 和 INPULSIS-2）中研究了尼达尼布在 IPF 患者中的临床有效性。临床试验中排除了基线 FVC<正常预计值 50％ 或肺一氧化碳弥散功能（DLCO，经血红蛋白校正）<正常基线预计值 30％ 的患者。以 3:2 的比例随机给予患者本品 150 mg 或安慰剂，每日两次，共 52 周。 主要终点为用力肺活量（FVC）年下降率。关键次要终点为 52 周时圣乔治呼吸问卷（SGRQ）总分相对于基线的变化值以及至首次 IPF 急性加重的时间。 FVC 的年下降率 与接受安慰剂治疗的患者相比，接受尼达尼布治疗的患者中 FVC 的年下降率（以 mL 计）显著降低。两项研究的治疗效果一致。单个和汇总的研究结果见表 2。 表 2 试验 INPULSIS-1、INPULSIS-2 及其汇总数据中 FVC 的年下降率（mL）– 治疗集 图片描述 1 基于随机系数回归模型的估计。 在所有预先设定的敏感性分析中证实了尼达尼布对 FVC 年下降率影响的稳健性。 另外，其他肺功能终点例如第 52 周时 FVC 相对于基线的变化以及进一步证实尼达尼布对延缓疾病进展作用的 FVC 应答者分析中，都观察到了相似的结果。基于对研究 INPULSIS-1 和 INPULSIS-2 的汇总分析，两治疗组中相对于基线的变化随时间的演变见图 1。 图 1 所观察到的 FVC 相对于基线（mL）变化的平均值（SEM）随时间的变化，INPULSIS-1 和 INPULSIS-2 的汇总研究 图片描述 表 3 在 INPULSIS-1、INPULSIS-2 及其汇总数据中 52 周时的 FVC 应答者的比例 – 治疗集 1 根据临界值和第 52 周时的评价，应答者为绝对降幅不超过 FVC％ 预测值的 5％ 或 10％ 的患者。 2 基于逻辑回归 至进展（FVC％ 预测绝对值下降 ≥ 10％ 或死亡）时间 在单独的两项 INPULSIS 试验中，与安慰剂相比，接受尼达尼布治疗的患者的进展风险呈统计学显著性降低。在汇总分析中，风险比（HR）是 0.60，表明接受尼达尼布治疗的患者的进展风险与安慰剂相比减少了 40％，见表 4。 表 4 在 52 周内，FVC％ 预测绝对值下降 ≥ 10％ 或死亡的患者比例和试验 INPULSIS-1、INPULSIS-2 及其汇总数据至进展时间-治疗集 图片描述 基于收集至 372 天的数据（52 周 7 天）。 2 基于 Log-rank 检验。 3 基于 Cox’s 回归模型。 第 52 周时 SGRQ 总评分相对于基线的变化 在第 52 周时对测量与健康相关的生活质量（HRQoL）的圣乔治呼吸问卷（SGRQ）总评分进行了分析。在 INPULSIS-2 中，与接受尼达尼布 150 mg 每日两次治疗的患者相比，接受安慰剂治疗的患者的 SGRQ 总评分相对于基线的增加更大。尼达尼布组中 HRQoL 的恶化更小；两治疗组间的差异具有统计学显著性（-2.69；95％ CI：-4.95，-0.43；p = 0.0197）。 在 INPULSIS-1 中，尼达尼布与安慰剂组间第 52 周时 SGRQ 总评分相对于基线的增加是相当的（治疗组间的差异：-0.05；95％ CI：-2.50，2.40；p = 0.9657）。在两项 INPULSIS 试验的汇总分析中，尼达尼布组中 SGRQ 总评分从基线至第 52 周的估计平均变化（3.53）与安慰剂组（4.96）相比更小，治疗组间差异为-1.43（95％ CI：-3.09，0.23；p = 0.0923）。总体上，尼达尼布对采用 SGRQ 总评分测量的与健康相关的生活质量产生了一定程度的影响，表明与安慰剂组相比恶化更慢。 至首次 IPF 急性加重的时间 在 INPULSIS-2 试验中，接受尼达尼布治疗的患者在 52 周期间内首次 IPF 急性加重的风险与安慰剂组相比显著降低，在 INPULSIS-1 试验中，两治疗组间无差异。在两项 INPULSIS 试验的汇总分析中，在接受尼达尼布治疗的患者中观察到的首次急性加重的风险与安慰剂组相比在数值上更低。单个与汇总的研究结果见表 5。 表 5 基于试验 INPULSIS-1、INPULSIS-2 及其汇总数据中研究者报告的事件，52 周内至首次急性加重的时间 – 治疗集 图片描述 1 基于收集至 372 天的数据（52 周 7 天）。 2 基于 Log-rank 检验。 3 基于 Cox 回归模型。 研究者报告的所有 IPF 急性加重不良事件由盲态裁定委员会裁定。采用汇总数据对至首次裁定为“确证”或“疑似”IPF 急性加重时间进行了预先设定的敏感性分析。在 52 周内出现至少一次被裁定为加重的患者频率，尼达尼布组（1.9％ 的患者）小于安慰剂组（5.7％ 的患者）。采用汇总数据对裁定为加重事件进行至事件时间分析获得的风险比（HR）为 0.32（95％ CI： 0.16，0.65；p = 0.0010）。这表明在所有时间点，和安慰剂组相比，尼达尼布组首次 IPF 急性加重的风险下降具有统计学显著意义。 生存分析 在对 INPULSIS 试验的生存数据进行的预先设定的汇总分析中，尼达尼布组在 52 周内的总死亡率（5.5％）与安慰剂组（7.8％）相比更低。至死亡时间分析结果是风险比（HR）为 0.70（95％ CI： 0.43，1.12；p = 0.1399）。所有生存终点的结果（例如治疗期间死亡率和呼吸系统死亡率）显示了有利于尼达尼布的一致性数值差异，见表 6。 表 6 试验 INPULSIS-1、INPULSIS-2 及其汇总数据的 52 周内全因死亡率–治疗集 图片描述 1 基于收集至 372 天的数据（52 周 7 天）。 2 基于 Log-rank 检验。 3 基于 Cox 回归模型 来自 2 期试验（TOMORROW）本品 150 mg，每日两次的结果的支持性证据： 一项包含了尼达尼布 150 mg 每日两次剂量组的随机、双盲、安慰剂对照、剂量探索性 2 期试验提供了额外的有效性证据。尼达尼布组的主要终点 52 周内 FVC 的下降率（-0.060 L/年，N = 84）低于安慰剂组（-0.190 L/年，N = 83）。两治疗组间的估计差异为 0.131 L/年（95％ CI ：0.027，0.235）。两治疗组间的差异达到了名义统计学显著性（p = 0.0136）。 安慰剂组 52 周时 SGRQ 总评分相对于基线的估计平均变化为 5.46，表明与健康相关的生活质量恶化，尼达尼布组为-0.66，表明与健康相关的生活质量稳定。尼达尼布组与安慰剂组相比的估计平均差异为-6.12（95％ CI：-10.57，-1.67；p = 0.0071）。 尼达尼布组 52 周时出现 IPF 急性加重的患者例数（2.3％，N = 86）与安慰剂组（13.8％，N = 87）相比更少。尼达尼布与安慰剂相比的估计风险比为 0.16（95％ CI： 0.04，0.71；p = 0.0054）。 对 QT 间期的影响 在肾细胞癌患者中实施的一项尼达尼布单药治疗对比舒尼替尼单药治疗的专项研究中，记录并分析了 QT/QTc 测量值。在该研究中，单次口服尼达尼布 200 mg 和多次口服尼达尼布 200 mg，每日两次，共 15 天，均未延长 QTc 间期。
【药理作用】
尼达尼布是/一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，具有`抗纤维化和抗炎活性。尼达尼布可抑制多种受体酪氨酸激酶（RTK）：血小板衍生生长因子受体α和β（PDGFRα、β）、成纤维细胞生长因^子受体 1-3（FGFR1-3）、血管内皮生长因子受体 1-3（VEGFR1-3）及 Fms 样酪氨酸激酶-3（FLT3），其中 FGFR、PDGFR 和 VEGFR 与 IPF 的发病机制有关，尼达尼布可竞争性结合于这些胞内受体激酶结构域上的三磷酸腺苷（ATP）结合位点，阻滞胞内信号传导，抑制成纤维细胞的增殖、迁移和转化。此外，尼-达尼布还可抑制以下非受体酪氨酸激酶（nRTK）：Lck、Lyn 和 Src 激酶。尚不清楚其抑制 FLT3 和 nRTK 对 IPF 药效的作用 毒理研究 遗传毒性 尼/达尼布 Ames 试验、体外小鼠淋巴瘤细胞试`验、体内大鼠微核试验结果均为阴性。 生殖毒性 大鼠经口给予尼达尼布 100 mg/kg/天（大鼠体内暴露量接近成人最大推荐^剂量 MRHD 下 AUC 的 3 倍）可引起雌性生育功能损伤，可见吸收胎和胚胎着床后丢失数量增加、妊娠指数降低；未见对雄性生殖系统和生育里的不良影响。大鼠和小鼠经口重复给予尼达尼布，可见雌性卵巢内黄体数量和大小改变，仅在 20 mg/kg/天-剂量下（暴露量相当于 MRHD 剂量下 AUC 的 1 倍）可见胚胎再吸收的雌鼠数量增加。 在胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠和兔分别经口给予尼达尼布 2.5 mg/kg/天和 15 mg/kg/天（暴露量分别为
【药代动力学】
尼达尼布的/药代动力学（PK）特征在健康志愿者、IPF 患者`和 SSc-ILD 患者中相似。尼达尼布的 PK 呈线性。尼达尼布暴露量随着剂量的增加而增加，且展现了剂量与暴露量的等比例^增加特征（剂量范围 50-450 mg，每日一次；150 -300 mg，每日两次），证明了剂量比例关系。多次给药后，IPF 患者的药时曲线下面积（AUC）蓄积量为 1.76 倍。在给药 1 周内达到稳态血药浓度。尼达尼布谷浓度保持稳定超过 1 年。尼达尼布的 PK 个体间变异程度为中度至高度（标-准 PK 参数的变异系数在 30％-70％ 的范围内），而个体内变异程度为低度至中度（变异系数低于 40％）。 吸收 尼达尼布在进食状态下以软胶囊口服给药后大约 2 - 4 小时达到最大血浆浓度（范围 0.5 - 8 小时）。在健康志愿者中 100 mg 剂量的绝对生物利用度为 4.69％（90％ CI：3.615 - 6.078）。转运子效应和显著的首过代谢使吸收和生物利用度下降。 剂量与尼达尼布暴露量增加成比例（剂量范围 50 - 450 mg 每日一次和剂量范围 150 - 300 mg 每日两次）。 至少在给药后 1 周内达到稳态血浆浓度。 与空腹状态服药相比，在饭后服药时尼达尼布暴露量增加了约 20％（CI：95.3 - 152.5％），并且吸收延迟（空腹中位 tmax 为 2.00 小时；餐后：3.98 小时）。 分布 尼达尼布符合至少双相处置动力学。静脉输注后，在终末相观察到了较大的分布容积（Vss：1050 L， 45.0％ gCV）。 在人体血浆中，尼达尼布的体外蛋白结合率较高，结合部分为 97.8％。血清白蛋白被认为是主要结合蛋白。尼达尼布优先分布于血浆中，血液与血浆分布之比为 0.869。 生物转化 尼达尼布的主要代谢反应为通过酯酶的水解分裂，产生了游离碱基团 BIBF 1202。BIBF 1202 随后通过 UGT 酶（即 UGT 1A1、UGT 1A7、UGT 1A8 和 UGT 1A10）葡糖醛酸化为 BIBF 1202 葡糖苷酸。 尼达尼布仅在很小程度上经 CYP 途径进行生物转化，CYP 3A4 为主要的参与酶。在人体 ADME（吸收、分布、代谢、消除）研究中无法测得血浆中的主要 CYP 依赖性代谢产物。在体外研究中，CYP 依赖性代谢大约占 5％，与之相比，酯裂解大约占 25％。由于尼达尼布、BIBF 1202 和 BIBF 1202 葡糖苷酸在临床前研究中不抑制或诱导 CYP 酶。因此，尼达尼布与 CYP 底物、CYP 抑制剂或 CYP 诱导剂之间不存在药物相互作用。 消除 静脉输注后的总血浆清除率较高（CL：1390 mL/min，28.8％ gCV）。口服给药后 48 小时内药物原形经尿液排泄大约为剂量的 0.05％（31.5％ gCV），静脉注射给药后大约为剂量的 1.4％（24.2％ gCV）；肾脏清除率为 20 mL/min（32.6％ gCV）。口服给予[14C]尼达尼布后药物相关的放射活性的主要消除途径为通过粪便/胆汁排泄（剂量的 93.4％，2.61％ gCV）。肾脏排泄对总清除率的贡献较低（剂量的 0.649％，26.3％gCV）。给药 4 天内的总回收率被认为是完全的（超过 90％）。尼达尼布的终末半衰期为 10 至 15 小时（gCV％ 大约为 50％）。 转运 尼达尼布是 P-gp 的底物。尼达尼布与该转运体之间的潜在相互作用参见[药物相互作用]。尼达尼布在体外显示并非 OATP-1B1、OATP-1B3、OATP-2B1、OCT-2 或 MRP-2 的底物或抑制剂。尼达尼布也非 BCRP 的底物。在体外仅观察到了对 OCT-1、BCRP 和 P-gp 具有较弱的抑制作用，其临床意义较低。临床意义较低的结论也适用于尼达尼布作为 OCT-1 底物时的研究。 暴露-应答关系 暴露应答分析表明在 IPF、具有进行性表型的慢性纤维化性间质性肺疾病和 SSc-ILD 患者中的暴露范围和 FVC 的年下降率之间存在 Emax 样关系，EC50 约为 3 ng/mL（相对标准误：55％）。与之相比，尼达尼布 150 mg 每日两次中观察到的尼达尼布谷浓度的中位数为约 10 ng / mL。 在安全性方面，尼达尼布血浆暴露量和 ALT 和／或 AST 升高之间的关系看似较弱。即使无法排除血浆暴露量为确定的风险因素，实际给药剂量可能会更好的预测发生任何强度的腹泻的风险（参见[注意事项]）。 特殊人群中的群体药代动力学分析 尼达尼布在健康志愿者、IPF 患者和 SSc-ILD 患者中的药代动力学特性相似。基于在 IPF、具有进行性表型的慢性纤维化性间质性肺疾病、SSc-ILD 和其他患者（N = 1191）中实施的群体药代动力学（Pop PK）分析和描述性研究的结果，性别（校正了体重）、轻中度肾损伤（通过肌酐清除率预估）、肿瘤肝转移、ECOG 体能状态评分、饮酒或 P-gp 基因型不影响尼达尼布暴露量。群体药代动力学分析表明，对尼达尼布暴露产生的中度影响取决于年龄、体重和人种（见以下描述）。根据临床试验中观察到的较高的个体间暴露量的差异，认为这些影响没有临床意义（参见[注意事项]）。 年龄 尼达尼布的暴露量随年龄呈线性增加。相对于中位年龄 62 岁的患者，AUCτ,ss 在 45 岁的患者（第 5 百分位数）中下降了 16％，在 76 岁的患者（第 95 百分位数）中增加了 13％。该分析涵盖的年龄范围为 29 至 85 岁；大约 5％ 的人群年龄超过 75 岁。基于 PopPK 模型，与 65 岁以下患者相比，年龄 ≥ 75 岁的患者尼达尼布暴露量增加约为 20 - 25％。尚未在儿童人群中进行研究。 体重 体重与尼达尼布的暴露量呈负相关。相对于中位体重为 71.5 kg 的患者，AUCτ,ss 在体重 50 kg 的患者（第 5 百分位数）中增加了 25％，在体重 100 kg 的患者（第 95 百分位数）中下降了 19％。 人种 与高加索人相比，尼达尼布群体平均暴露量（校正了体重）在中国、中国台湾和印度患者中升高了 33-50％，在日本人中升高了 16％，在韩国人中下降了 16-22％。 来自黑人个体的数据极为有限，但与高加索人处于相同的范围内。 肾损伤 根据 933 例 IPF 患者数据的群体药代动力学分析，轻度（肌酐清除率：60-90 mL/min；n = 399）或中度（肌酐清除率：30-60 mL/min；n = 116）肾功能损害不影响尼达尼布的暴露量。重度肾功能损害（肌酐清除率低于 30 mL/min）的数据有限。 肝损伤 在一项关于本品的 1 期单剂量临床药代动力学研究中，对 8 例轻度肝功能损害受试者（Child Pugh A 级）和 8 例中度肝功能损害受试者（Child Pugh B 级）与 17 例肝功能正常的受试者进行了比较。轻度肝损害受试者的尼达尼布平均暴露量，按照峰浓度（Cmax），是肝功能正常受试者的 2.4 倍（90％CI：1.6-3.6）；而按照 AUC0-inf，是肝功能正常受试者的 2.2 倍（90％CI：1.4-3.5）。对于中度肝损害受试者，按照峰浓度（Cmax），平均尼达尼布暴露量是肝功能正常受试者的 6.9 倍（90％CI：4.4-11.0）；而按照 AUC0-inf，是肝功能正常受试者的 7.6 倍（90％CI：5.1- 11.3）。没有对重度肝功能损害受试者（Child Pugh C 级）进行研究。 吸烟者 在群体 PK 分析中，与既往吸烟者和从未吸烟者相比，当前吸烟者尼达尼布的暴露量降低了 21％。这种影响不足以需要调整剂量。 与吡非尼酮联合治疗 在一项专门的药代动力学研究中，在 IPF 患者中进行了尼达尼布联合吡非尼酮治疗的研究。第 1 组患者在吡非尼酮剂量升高至 801 mg，每日三次稳态治疗之前和之后，接受单次尼达尼布 150 mg 给药。第 2 组患者接受吡非尼酮 801 mg、每日三次稳态治疗，并联合使用尼达尼布 150 mg，每日两次，持续至少 7 天，在尼达尼布给药之前和之后接受 PK 特征分析。第 1 组中，尼达尼布的 Cmax 和 AUC0-tz 的调整后几何平均比（90％ 置信区间（CI））分别为 93％（57％ - 151％）和 96％（70％ - 131％）（n = 12）。第 2 组中，吡非尼酮的 Cmax,ss 和 AUCτ,ss 的调整后几何平均比（90％ CI）分别为 97％（86％-110％）和 95％（86％-106％）（n = 12）。 基于这些结果，联合治疗时，没有证据表明尼达尼布和吡非尼酮之间存在相关药代动力学药物 - 药物相互作用。 与波生坦联合使用 在专门的药代动力学研究中，在健康志愿者中进行了尼达尼布联合波生坦的研究。受试者接受多次给药的波生坦 125 mg，每日两次，并进入稳态，在这之前和之后接受一剂尼达尼布 150 mg 治疗。尼达尼布的 Cmax 和 AUC0-tz 的校正的几何平均比（90％置信区间（CI））分别为 103％（86％- 124％）和 99％（91％-107％）（n = 13）， 这表明尼达尼布与波生坦的联合使用并未改变尼达尼布的药代动力学。 口服激素避孕药合并治疗 在一项专门的药代动力学试验中，SSc-ILD 女性患者在尼达尼布 150 mg，每日两次给药至少 10 天之前和之后接受 30 μg 炔雌醇和 150 μg 左炔诺孕酮复方制剂单次给药。炔雌醇的校正几何均值比（90％ 置信区间[CI]）分别为 117％（108％-127％；Cmax）和 101％（93％-111％；AUC0-tz），左炔诺孕酮的分别为 101％（90％-113％；Cmax）和 96％（91％-102％；AUC0-tz）（n = 15），表明联合尼达尼布治疗对炔雌醇和左炔诺孕酮血浆暴露量的影响未达到具有相关性的程度。
【贮藏】
请保存于25℃以下。 请存放于儿童无法触及和看到的安全位置！
【包装】
铝/铝泡罩包装。 30粒/盒、 60粒/盒。
【有效期】
36个月。
【执行标准】
进口药品注册标准JX20160186
【批准文号】
国药准字HJ20170354 国药准字HJ20170355
【药品上市许可持有人】
Boehringer Ingelheim International GmbH 地址：Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein,Germany

【生产企业】
Catalent Germany Eberbach GmbH 地址：Gammelsbacher Strasse 2, 69412 Eberbach,Germany