在售 米芙(麦考酚钠肠溶片)180mg*50片

【药品名称】
商品名：米芙/Myfortic
通用名：麦考酚钠肠溶片
英文名：Mycophenolate Sodium Enteric-coated Tablets
汉语拼音：Maikaofenna Changrongpian

【主要成份】
本品主要成份为麦考酚钠。

【性状】
本品180mg片为石灰绿色圆形薄膜衣片；360mg片为淡橙红色椭圆形薄膜衣片。

【适应症】
本品适用于与环孢素和皮质类固醇合用，用于对接受同种异体肾移植成年患者急性排斥反应的预防。

【用法用量】
本品仅限于移植专业医师应用。服药不受进食影响
本品应于移植后24小时内开始使用。推荐剂量为720mg，每日2次（日总剂量1440mg）。本品可与食物共服或单独服用。
特殊患者人群
肾功能不全者：移植术后肾功能延迟恢复的患者，无须调整剂量。严重慢性肾衰患者（肌酐清除率<10mL/min）应严密监测。
肝功能不全者：伴有严重肝实质性疾病的肾移植患者，无须调整剂量。

【药物过量】
目前没有患者使用过量麦考酚钠的经验报道。
尽管透析可以用于去除无活性代谢产物MPAG，但并不意味着透析清除可能会影响活性成份麦考酚酸（MPA）的临床作用。这是由于麦考酚酸(MPA)具有非常高的血浆蛋白结合率(97％)。通过干扰麦考酚酸(MPA)的肝肠循环，例如考来烯胺等胆汁酸螯合剂，可能会减少麦考酚酸(MPA)整体暴露量。

【禁忌】
对麦考酚钠、麦考酚酸和吗替麦考酚酸酯，以及对本品所含任何赋形剂成份过敏者禁用。

【注意事项】
麦考酚钠是IMPDH（次黄嘌呤单磷酸脱氢酶）抑制剂。因此在理论上应当避免用于患有罕见的次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶（HGPRT）遗传缺陷的患者，如Lesch-Nyhan综合征和Kelley-Seegmiller综合征。
建议在确定妊娠测试阴性结果后方可开始麦考酚钠治疗。在妊娠期使用以及对避孕的要求参见[孕妇及哺乳期妇女用药]。
接受免疫抑制剂治疗（包括与麦考酚钠联合用药）的患者，有增加发生淋巴瘤或其他恶性肿瘤的风险，特别是皮肤癌（参见不良反应）。风险表现为与免疫抑制的强度和持续时间有关，而与某一特定药物的使用无关。与对降低皮肤癌风险的一般性建议一样，暴露在阳光下和紫外光下应该穿着保护衣和使用高保护因子的防晒霜。
应指导接受麦考酚钠治疗的患者立即报告任何感染迹象、意外擦伤、流血或骨髓抑制现象。过度抑制免疫系统增加了感染的风险，包括机会感染、致命性感染和败血症（参见不良反应）。
接受麦考酚钠治疗的患者需要注意可能出现的中性粒细胞减少症，该病症可能与服用的麦考酚酸（MPA）、联合给药方案、病毒感染有关或者与以上诱因的综合作用有关。服用麦考酚酸（MPA）的患者应当在第1个月内每周、第2、3个月内每2周进行完整的血细胞计数检查，然后在第1年内每月进行完整的血细胞计数检查。如果发现中性粒细胞减少症（中性粒细胞绝对计数<1.5x103/mL）恶化，则需要暂停或停用麦考酚钠。
应告诫患者，在接受麦考酚酸(MPA)治疗期间疫苗的作用会减弱并且应该避免使用减毒活疫苗（参见药物相互作用）。接种流感疫苗可能是有益的。处方医师应该参考本国的流感疫苗使用指南。
由于已经证明麦考酚酸(MPA)的衍生物与消化系统不良反应发生的增加有关，包括罕见的胃肠溃疡和出血穿孔，患有严重消化系统疾病的患者应当谨慎使用麦考酚酸(MPA)。
麦考酚钠在临床研究中已经与以下多种药物联合使用：抗胸腺细胞球蛋白、巴利昔单抗、环孢素微乳剂和皮质激素。尚未研究麦考酚钠与其他免疫抑制剂联合使用的有效性和安全性。
对驾驶和操作机器的影响至今没有关于对驾驶和操作机器的影响的研究。作用机理、药效学性质和已有的不良反应报道表明不太可能有影响。

【儿童用药】
儿童和青少年：麦考酚钠的安全性和有效性尚未在儿童和青少年人群中进行研究。因此，不推荐在这些人群中使用。

【老年患者用药】
老年患者使用无须剂量调整。

【孕妇及哺乳期妇女用药】
孕妇及哺乳期妇女禁用。

【不良反应】
以下不良反应包括了2项临床对照研究中的药物不良反应。研究评估了在423名初次用药患者和322名肾移植维持患者（1：1随机给药）中使用麦考酚钠和吗替麦考酚酸酯的安全性；在两组治疗人群中存在相似的副作用发生率。
最常见（≥10％）的药物不良反应与麦考酚钠、环孢素微乳剂和皮质激素联合用药有关，包括白细胞减少症和腹泻。
恶性肿瘤：接受免疫抑制剂治疗，包括接受麦考酚酸(MPA)联合用药方案治疗的患者，有增加发生淋巴瘤或其他恶性肿瘤的风险，特别是皮肤癌（参见注意事项）。在本药临床实验中观察到的恶性肿瘤整体发生率如下：接受麦考酚钠治疗1年后，2名初次用药患者（0.9％）和2名维持治疗患者（1.3％）发生淋巴细胞增生症或淋巴瘤；接受麦考酚钠治疗1年后，0.9％的初次用药患者和1.8％的维持治疗患者发生了非黑素瘤皮肤癌；0.5％的初次用药患者和0.6％的维持治疗患者中发生了其他类型的恶性肿瘤。
机会感染：所有接受移植的患者都有增加机会感染的风险；风险随免疫抑制剂的总使用量（参见注意事项）的增加而增加。在对肾移植患者进行的临床对照研究中，接受麦考酚钠和其他免疫抑制剂治疗的新肾移植患者1年后最常见的机会感染是巨细胞病毒（CMV）感染、念珠菌感染和单纯疱疹。在麦考酚钠临床研究中观察到的CMV感染（血清学、病毒血症或疾病）总发生率在初次肾移植术后患者中为21.6％，在维持治疗的肾移植患者中为1.9％。
老年患者老年患者通常属于免疫抑制相关的药物不良反应的高危人群。临床研究中，老年患者接受包括麦考酚钠在内的免疫抑制剂联合治疗时，与年轻个体比较没有显示不良反应增加的风险。
其他药物不良反应：下表包括了在两项随机、双盲、对照、多中心III期临床研究中报告的可能与麦考酚钠有关的药物不良反应：一项研究是在新肾移植患者中进行，另一项是维持治疗的肾移植患者，其中麦考酚钠联合环孢素微乳剂和皮质激素时的给药剂量为1440mg/天，持续12个月。与药品注册术语规范词典(MedDRA）系统中的组织分类一致。
不良反应根据下列标准分类：
非常常见≥10％(≥1/10)
常见≥1％且<10％(≥1/100和<1/10)
不常见≥0.1％且<1％(≥1/1000和<1/100)
罕见≥0.01％且<0.1％(≥1/10000和<1/1000)
非常罕见<0.01％(<1/10000)
感染：常见病毒，细菌和真菌感染；不常见创伤感染，败血症，骨髓炎。
血液和淋巴系统紊乱：非常常见白细胞减少症；常见贫血，血小板减少症；不常见囊性淋巴管瘤，淋巴细胞减少症，嗜中性粒细胞减少症，淋巴结病。
神经系统紊乱：常见头痛；不常见震颤，失眠。
呼吸系统、胸腔和纵隔异常：常见咳嗽；不常见肺充血，哮喘。
胃肠道系统紊乱：非常常见腹泻；常见腹胀，腹痛，腹部压痛，便秘，消化不良，肠胃气胀，胃炎，稀便，恶心，呕吐；不常见胰腺炎，嗳气，口臭，肠梗阻，食管炎，消化性溃疡，不完全梗阻，舌变色，胃肠出血，口干，胃-食管返流性疾病，牙龈增生，腹膜炎。
一般情况和给药部位情况：常见疲劳，发热；不常见流行性感冒样疾病，下肢浮肿，疼痛，虚弱。
代谢和营养紊乱：不常见食欲减退，高脂血症，糖尿病，高胆固醇血症，低磷酸盐血症。
皮肤和皮下组织异常：不常见脱发，挫伤。
肝胆系统紊乱：常见肝功能检测异常。
心脏疾患：不常见心动过速，肺水肿，心室期外收缩。
眼部疾患：不常见结膜炎，视觉模糊。
骨骼肌、结缔组织和骨骼疾患：不常见关节炎。
良性肿瘤和恶性肿瘤：不常见皮肤乳头状瘤，基底细胞癌，Kaposi‘s肉瘤，淋巴增生性异常，鳞状细胞癌。
肾脏和泌尿系统紊乱：常见血肌酐上升；不常见肾小管坏死，尿道狭窄。
生殖系统和乳腺疾患：不常见阳痿。
注释：肾移植患者用每日1440mg麦考酚钠治疗1年。在移植后近期患者和维持治疗患者中观察到相似的结果，尽管发生率在维持治疗患者中较低。
以下是由麦考酚酸（包括MMF）引起的根据发生部位分类的不良反应：
胃肠道：结肠炎，食管炎（包括巨细胞病毒引起的结肠炎和食管炎），CMV胃炎，胰腺炎，肠穿孔，胃肠出血，胃溃疡，十二指肠溃疡，肠梗阻。
与免疫抑制相关的疾病：严重的、有时会威胁生命的感染，包括脑脊髓膜炎，感染性心内膜炎，结核和非典型性分枝杆菌感染。
血液系统：嗜中性白血球减少症，全血细胞减少症。

【药物相互作用】
硫唑嘌呤：由于尚未进行与该药物联合使用的研究，建议不要将麦考酚钠与硫唑嘌呤联合使用（参见注意事项）。
活疫苗：活疫苗不能用于免疫反应低下的患者。对其他疫苗的抗体反应也可能会削弱（参见注意事项）。
阿昔洛韦：在肾功能不全时可能出现MPAG（麦考酚酸葡萄糖醛酸苷）和阿昔洛韦的血浆浓度升高。因此，可能存在这两种药物的肾小管分泌竞争，导致MPAG和阿昔洛韦浓度的进一步升高。在此种情况下，患者应当接受仔细的追踪观察。
含有镁和铝氢氧化物的抗酸剂：使用抗酸剂会减少麦考酚酯钠盐的吸收。麦考酚钠和含有镁和铝氢氧化物的抗酸剂联合使用会导致麦考酚酸(MPA)整体暴露量降低37％和麦考酚酸(MPA)最大浓度降低25％。当麦考酚钠与抗酸剂（含有镁和铝氢氧化物）联合使用时应谨慎随访。
考来烯胺和其他干扰肝肠循环的药物：由于具有阻断药物肠循环的作用，考来烯胺可能会降低麦考酚酸(MPA)的整体暴露量。与考来烯胺和其他干扰肝肠循环的药物联合用药时可能会降低麦考酚钠的效果，应谨慎使用。
更昔洛韦：麦考酚酸(MPA)和MPAG的药代动力学性质不受加入更昔洛韦而影响。麦考酚酸(MPA)治疗剂量对更昔洛韦的清除率没有影响。然而，对肾功能不全患者联合使用麦考酚钠和更昔洛韦时，应当仔细观察更昔洛韦的推荐剂量和进行患者监护。
他克莫司：一项在稳定期肾移植患者中进行的钙调神经磷酸酶交叉研究中，在环孢素（Neoral）及他克莫司治疗过程中测量麦考酚钠的稳态药代动力学参数。麦考酚酸(MPA)的平均曲线下面积（AUC）提高19％，最大浓度（Cmax）降低大约20％。相反，与使用环孢素治疗相比，使用他克莫司治疗时MPAG的AUC和Cmax都降低了约30％。
口服避孕药：口服避孕药经过氧化代谢，而麦考酚钠经过葡萄糖苷酸化代谢。临床上口服避孕药应不会对麦考酚钠药代动力学产生影响。然而，尚不知道麦考酚钠对口服避孕药药代动力学的长期影响，口服避孕药的有效性有可能会受到不利影响。
环孢素A：对稳定期肾移植患者进行研究时，环孢素A的药代动力学不受稳定剂量的麦考酚钠影响。

【FDA妊娠分级】
D级:有明确证据显示，药物对人类胎儿有危害性，但尽管如此，孕妇用药后绝对有益（例如用该药物来挽救孕妇的生命，或治疗用其他较安全的药物无效的严重疾病）。

【药理作用】
药效学特性：麦考酚钠是麦考酚酸(MPA)的钠盐。麦考酚酸(MPA)是一种选择性、非竞争性、可逆的次黄嘌呤单磷酸脱氢酶（IMPDH）抑制剂，能够抑制鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径而不损伤DNA的合成。
麦考酚酸(MPA)对淋巴细胞的抑制作用较对其它细胞强，因为T、B淋巴细胞的增生只能依靠经典途径合成嘌呤，其它细胞还可以通过补救途径合成。因此，麦考酚酸(MPA)的作用是对钙神经蛋白抑制剂（干扰细胞因子的转录和静止期的T淋巴细胞）的补充。
临床资料
在两项比较麦考酚钠720mg和吗替麦考酚酯1000mg分别与新山地明及强的松联合应用的双盲研究中，第一项研究有423例术后早期患者，而第二个研究中是有322例稳定期患者从吗替麦考酚酯转换至麦考酚钠的维持治疗。
在对初次肾移植患者进行的为期12个月的治疗观察中，6个月、12个月时的复合主要终点事件发生情况显示两种药物在治疗上属于等效（复合主要终点事件包括，活检证实的急性排斥反应、移植物丢失及失访；12月PP分析结果，27.9％对27.7％，差别在0.1％[CI95-8.6％，8.9％]）。12个月时，两组间其他有效性终点的发生情况相当，如需要治疗的急性排斥反应（23.4％对25.7％）、抗体治疗的排斥反应（均为4.5％）、移植物丢失（均为4.0％）。
在中国进行了一项前瞻性、双盲对照研究，比较了中国早期肾移植患者应用麦考酚钠720mg或吗替麦考酚酯1000mg联合新山地明及强的松治疗的有效性和安全性。
在此项为期6个月治疗的研究中，通过对两组的复合主要终点事件（急性排斥反应、移植物丢失或死亡）的比较：麦考酚钠组和吗替麦考酚酯组分别为14.3％和20.3％，二者差值为-6％（CI95-14.5％、2.6％），认为两组在疗效上属于等效。
在6个月时，麦考酚钠组和吗替麦考酚酯组的其他疗效终点的情况，如治疗的急性排斥反应（10.9％vs16.3％），移植物丢失（0.7％vs1.3％），也是相当的。
在此试验中所观察到的安全性信息也与其他的注册研究相似，且在研究过程中未观察到非预期的不良反应。

【毒理研究】
临床前资料：麦考酚钠对大鼠和小鼠的毒性研究中，主要的影响器官是造血和淋巴系统。产生上述毒性作用的系统暴露水平等于或小于肾移植患者麦考酚钠推荐治疗剂量（1.44克/天）的临床暴露水平。
麦考酚钠的非临床毒性特点看起来与人体暴露于麦考酚酸(MPA)所观察到的不良事件一致，目前后者所提供的安全性资料对于患者人群的相关性更强（参见不良反应）。
口服40mg/kg/day的麦考酚钠对雄性大鼠的生殖力没有影响。20mg/kg的剂量对于雌性大鼠的生殖力亦无作用。这些剂量是临床推荐剂量的5-9倍。
在剂量为1mg/kg的麦考酚钠对大鼠的致畸研究中，可以观察到子代的畸形，如无眼、露脑、脐疝。该剂量的系统暴露相当于麦考酚钠治疗剂量（1.44克/天）临床暴露的0.05倍（参见孕妇及哺乳期妇女用药）。麦考酚酯钠盐和麦考酚酸吗乙酯在致畸潜在危险中没有相关的定性或定量差异。
单一剂量口服MPA在大鼠中耐受尚可（LD50为350-700mg/kg），在小鼠或猴子中能很好耐受（LD50超过1000mg/kg），在家兔中能非常好的耐受(LD50超过6000mg/kg)。
有5项实验对麦考酚钠的潜在基因毒性进行了测定。在小鼠淋巴瘤/胸腺嘧啶脱氧核苷激酶实验、V79中国仓鼠细胞微核实验和体内小鼠微核实验中，麦考酚酸(MPA)是致突变剂；在细菌突变实验和人淋巴细胞染色体畸变实验中，麦考酚钠没有基因毒性。对小鼠骨髓微核实验中产生基因毒作用的最低剂量可产生约3倍于麦考酚钠对肾移植患者临床受试剂量（1.44克/天）的系统暴露（AUC或Cmax）。
所观察到的麦考酚钠的致突变作用很可能是由于细胞中用来合成DNA的各种核苷的相对丰度出现了变化。
在一项为期104周的大鼠口服致癌性研究中，每天9mg/kg的麦考酚钠无致癌作用。最高受试剂量可导致约0.6-1.2倍于肾移植患者推荐剂量（1.44克/天）的系统暴露。在吗替麦考酚酯对大鼠进行的平行研究中，亦观察到类似的结果。在一项为期26周对P53杂合子转基因小鼠模型的口服致癌性实验中，每天200mg/kg的麦考酚钠并没有致癌作用。由于上述模型的经验有限，这些结果目前尚不能被明确评价。

【药代动力学】
吸收：口服给药后，麦考酚钠被广泛吸收。与肠溶衣设计一致，麦考酚酸(MPA)最大药物浓度时间大约在1.5-2小时。体外研究证明麦考酚钠的肠溶衣剂型避免了在胃的酸性条件下麦考酚酸(MPA)的释放。在使用以环孢素微乳剂为基础的免疫抑制剂的稳定期肾移植患者中，麦考酚酸(MPA)经胃肠道吸收为93％，绝对生物利用度为72％。麦考酚钠药代动力学具有剂量相关性，在180-2160mg的研究剂量范围中呈线性。与禁食状态比较，伴随高脂肪饮食（脂肪55g，热量1000卡）给药麦考酚钠720mg对麦考酚酸(MPA)的整体暴露量(AUC)没有影响，而AUC是与有效性最相关的药代动力学参数。然而麦考酚酸(MPA)的最大浓度(Cmax)会有33％的降低。
分布：在稳定状态，麦考酚酸(MPA)的分布容积是50升。麦考酚酸和麦考酚酸葡萄糖醛酸苷都具有高度蛋白结合的特征，分别为97％和82％。游离的麦考酚酸(MPA)浓度可能随着蛋白结合位点的降低（尿毒症，肝衰竭，血白蛋白减少，伴随使用高蛋白结合药物）而增加。这将增大患者发生麦考酚酸(MPA)相关不良反应的风险。
生物转化：麦考酚酸(MPA)的半衰期为11.7小时，清除率为8.6L/小时。麦考酚酸(MPA)主要通过葡萄糖醛酰基转移酶代谢，生成麦考酚酸(MPA)的葡萄糖醛酸苷，麦考酚酸葡萄糖醛酸苷MPAG）。MPAG是麦考酚酸(MPA)主要的代谢物，并不具有生物活性。在使用以环孢素微乳剂为基础的免疫抑制剂的肾移植患者中，大约28％口服剂量的麦考酚钠在进入系统前代谢转化为MPAG。MPAG的半衰期比麦考酚酸(MPA)长，大约为15.7小时，清除率为0.45L/小时。
清除：尽管有可忽略剂量的麦考酚酸(MPA)在尿中出现（<1.0％），麦考酚酸(MPA)绝大多数以MPAG的形式通过尿清除。分泌在胆汁中MPAG可以通过肠道菌群分解。分解后的麦考酚酸(MPA)可以被再次吸收。在麦考酚钠给药大约6-8小时后，可以测量到麦考酚酸(MPA)浓度的第二个峰，与分解的麦考酚酸(MPA)被重新吸收一致。
在以环孢素微乳剂为基础免疫抑制剂的肾移植患者的药代动力学：下表展示了麦考酚钠口服给药后的麦考酚酸(MPA)的平均药代动力学参数。单一剂量的麦考酚钠药代动力学预测多剂量和长期给药麦考酚钠的药代动力学。在移植后早期，麦考酚酸(MPA)的平均AUC和麦考酚酸(MPA)的Cmax大约是移植6个月后测量的一半。
特殊人群的药代动力学：
肾功能不全-麦考酚酸(MPA)的药代动力学在从正常人到肾功能不全患者中未发生改变。相反，MPAG的暴露量随着肾功能的降低而升高；在无尿的情况下，MPAG的暴露量升高大约8倍。麦考酚酸(MPA)或MPAG的清除率不受血液透析的影响。在肾衰竭的情况下，游离麦考酚酸(MPA)可能显著增加，这可能是因为血中高水平的尿素降低了麦考酚酸(MPA)的血浆蛋白结合。
肝功能不全-在酒精性肝硬化志愿者中，肝麦考酚酸(MPA)葡萄糖醛酸化过程相对不受肝脏器质性疾病的影响。肝脏疾病对该过程的影响可能与特定疾病有关。肝脏疾病大多有胆道系统损伤，例如原发性胆汁性肝硬变，就可能会有不同结果。
儿童-只有有限的麦考酚钠用于儿童的数据。上表给出了以环孢素微乳剂为基础的免疫抑制剂的稳定期儿童肾移植患者的平均麦考酚酸(MPA)药代动力学参数。与成年肾移植患者比较，儿童患者中的麦考酚酸(MPA)Cmax和AUC变异性增加。麦考酚酸(MPA)平均的AUC值比接受720mg麦考酚钠治疗的成年患者高。麦考酚酸(MPA)的平均表观清除率大约是7.7L/小时。剂量为200-300mg/m2的麦考酚钠相应的麦考酚酸(MPA)AUC在30-50mg/小时/mL之间。
性别-麦考酚钠的药代动力学不具备临床显著的性别差异。
老年人-基于初步数据，麦考酚酸(MPA)暴露量在年龄上看来没有临床上的显著差异。

【贮藏】
保存于原包装盒中，于30℃以下贮存。

【有效期】
36个月。

【批准文号】
注册证号H20160051

【生产厂家】
企业名称：Novartis Pharma Produktions GmbH