艾瑞妮(马来酸吡咯替尼片)160mg*28片

【药品名称】
通用名称：马来酸吡咯替尼片 英文名称: Pyrotinib Maleate Tablets 汉语拼音: MalaisuanBiluotiniPian 商品名称:艾瑞妮

【成份】
本品活性成份为马来酸吡咯替尼，其化学名称为: (R, E)-N-(4-(3-氯-4-(吡啶2-基甲氧基)苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-(1-甲基吡咯烷基-2-基)-丙希酰胺马来酸盐(1 : 2)。 分子式: C32H31CLN6O3.2C4H4O4 分子量: 815.22

【性状】
本品为薄膜衣片，除去包衣后显黄色。

【适应症】
本品联合卡培他滨，适用于治疗表皮生长因子受体2 (HER2)阳性、既往未接受或接受过曲妥珠单抗的复发或转移性乳腺癌患者。使用本品前患者应接受过蒽环类或紫杉类化疗。 该适应症是基于一项包括128例既往接受过或未接受过曲妥珠单抗治疗的复发或转移性乳腺癌患者的I期临床试验的结果给予的有条件批准。该适应症的完全批准将取决于正在进行的确证性试验证实本品在该人群的临床获益。(见[临床试验])

【规格】
按C32H31CLN6O3计(1) 80 mg; (2) 160 mg。

【用法用量】
本品应在有抗肿瘤药物治疗经验的医生指导下开始使用。 HER2检测 在使用本品治疗前，应使用经充分验证的检测方法进行HER2状态的检测。吡咯替尼仅可用于HER2阳性的乳腺癌患者。 推荐剂量和给药方法 吡咯替尼推荐剂量为400mg,每日1次，餐后30分钟内口服，每天同一时间服药。连续服用， 每21天为一个周期。如果患者漏服了某一天的吡咯替尼，不需要补服，下一次按计划服药即可。 卡培他滨的推荐剂量为1000 mg/m2,每日2次口服(早晚各1次，每日总剂量2000 mg/m2)，在餐后30分钟内服用(早上一-次与吡咯替尼同服)，连续服用14天休息7天，每21天为一个周期。有关卡培他滨用药的详细信息，请参见卡培他滨的药品说明书。 治疗用药应持续直到疾病进展或出现不能耐受的毒性反应。 剂量调整 药物不良反应所致的剂量调整 治疗过程中如患者出现不良反应，可通过暂停给药、降低剂量或者停止给药进行管理。对于腹泻、皮肤不良反应可首先进行对症治疗并密切观察。对症治疗后仍未缓解的不良反应，可参考表1原则对吡咯替尼/卡培他滨进行暂停用药或/和下调剂量。吡咯替尼的剂量调整方法参见表2。针对吡咯替尼常见不良反应的管理可参考[注意事项]。一些持续存在的2级不良反应也可能需要多次暂停用药和/或下调剂量。每次暂停均应在不良事件恢复至0~1级且并发症消失后再恢复给药。吡咯替尼的每次连续暂停时间和每个周期累计暂停时间不应超过14天。如暂停给药后受试者仍有临床不可控制(即临床治疗或观察<14天后仍存在，出现>2次)的不良事件，则在暂停后恢复用药时应减少一个水平的剂量，吡咯替尼允许下调最低剂量为240 mg。 卡培他滨应该根据其现行说明书进行剂量延迟和/或减量。 药物相互作用所致的剂量调整 尚未开展评价吡咯替尼与其他药物之间相互作用的体内研究。如合并使用CYP3A4强抑制剂和强诱导剂，应密切监测，结合临床观察考虑是否进行剂量调整(参见[药物相互作用])。 特殊人群的使用儿童患者: 尚缺乏吡咯替尼在18岁以下儿童和青少年患者中的安全性和有效性数据。不推荐18岁以下患者使用。 老年患者: 吡咯替尼在老年患者中的使用经验有限，建议对于65岁以上的患者应根据临床情况和实验室检查指标在医师指导下慎用和调整用药剂量(见[老年用药])。 肝功能不全患者 目前尚未针对肝功能不全患者进行研究，尚无中、重度肝功能不全患者的用药数据。由于本品主要经肝脏代谢，中、重度肝功能不全的患者不推荐使用。 肾功能不全患者 目前尚无针对肾功能不全患者进行的药代动力学研究，尚无肾功能不全患者的临床用药数据。健康受试者口服[14C]标记吡咯替尼后，不足2％的放射性物质经尿排泄，提示肾脏功能不全对吡咯替尼暴露影响非常有限。肾功能不全患者仍。应在医师指导下谨慎使用吡咯替尼。

【不良反应】
本说明书描述了在临床试验中观察到的判断为可能由吡咯替尼引起的不良反应及其近似的发生率。由于每项临床试验的条件各不相同，在一个临床试验中观察到的不良反应的发生率不能与另一个临床试验观察到的不良反应发生率直接比较，也可能不能完全反映临床实践中的实际发生率。 安全性特征概述 大约有564例受试者在临床试验中接受了吡咯替尼单药或联合给药，其中有约186例接受了盲态下的吡咯替尼治疗。已在131例HER2阳性的复发或转移性乳腺癌受试者中评价了吡咯替尼不同剂量下单药或联合卡培他滨的安全性。吡咯替尼与卡培他滨联用的安全性数据主要来自一项包括128 例既往接受过和未接受过曲妥珠单抗治疗的复发或转移性乳腺癌患者的II期临床试验，该研究中有65例患者接受了吡咯替尼(400 mg每日I次)联合卡培他滨(1000 mg/m?,每日2次)治疗，中位药物持续治疗时间为14.3月(范围: 2月-21月)。10.8％的患者吡咯替尼减量使用。 吡咯替尼联合卡培他滨用于复发或转移性乳腺癌治疗中最常见(≥20％)的不良反应包括胃肠道反应(腹泻、呕吐、恶心、口腔黏膜炎)、皮肤反应(手足综合征)、代谢及营养类疾病(食欲下降、低钾血症)、肝胆系统疾病(血胆红素升高、丙氨酸氨基转移酶[ALT]升高、天门冬氨酸氨基转移酶[AST]升高)、全身反应(乏力)、血液系统疾病( 血红蛋白降低、白细胞计数降低、嗜中性粒细胞计数降低)。发生率>2％的3级及以上不良反应包括手足综合征、腹泻、白细胞降低、中性粒细胞降低、血红蛋白降低、呕吐、皮疹、高甘油三酯血症和AST升高。导致中断或停止吡咯替尼治疗的不良反应包括腹泻、呕吐、ALT升高和皮疹。 不良反应列表 一项随机、开放、对照的II 期临床研究比较了吡咯替尼联合卡培他滨和拉帕替尼联合卡培他滨治疗既往接受过蒽环类和紫杉类化疗的HER2阳性复发或转移性乳腺癌的安全性和有效性(见[临床试验])。表3和表4分别列出了来自该研究的治疗期间试验组发生率≥10％的不良反应及≥10％的与药物相关的实验室检查值异常。

【禁忌】
已知对吡咯替尼或本品任何成份过敏者禁用。

【注意事项】
腹泻:腹泻是吡咯替尼临床试验中观察到的最常见的不良反应。II期研究中吡咯替尼联合卡培他滨用于复发或转移性乳腺癌治疗的腹泻发生率为96.9％，主要以1~2级为主，15.4％的患者发生了3级腹泻，未报告4级及以上腹泻。首次腹泻发生时间较早，75％的患者首次腹泻可发生于用药的第1~4天，第1周期是3级腹泻的高发期，,大约50％的首次3级腹泻可发生于用药的第2~15天。腹泻通常持续2-3天，经过暂停用药或下调药物剂量以及对症治疗，绝大多数的腹泻可得到控制。治疗期间反复发生腹泻的中位累积持续时间为47天。随着治疗周期的增加，总体腹泻的发生率有下降趋势，3级腹泻的发生无增加趋势。 治疗期间患者应关注排便性状和频率的变化，发现大便不成形后，尽早开始抗腹泻治疗，可选用洛哌丁胺或蒙脱石散。如出现持续的3级腹泻、或1~2级腹泻伴并发症(≥2级的恶心、呕吐、发热、便血或脱水等)时，患者应立即联系医生并接受治疗上的指导，尽早开始对症治疗。发生腹泻后可根据剂量调整指导原则进行处理，参见[用法用量]。对于治疗期间频繁发生腹泻的患者，应警惕发生严重腹泻的可能。 肝脏功能异常: II 期研究中，毗咯替尼联合卡培他滨用于复发或转移性乳腺癌治疗的肝功能异常发生率为53.8％ (35/65),表现为转氨酶升高(包括AST和ALT升高)、胆红素升高(包括总胆红素升高、结合胆红素升高和非结合胆红素升高)、碱性磷酸酶升高和γ -谷氨酰转移酶升高，以1~2级为主，未报告4级及以，上的肝功能异常。肝功能异常可能发生在用药后数天或数个月之后，临床试验中首次发生日期平均为用药后第41天(范围: 8天-335天)，仅7.7％发生2~3级肝功能异常的患者需要暂停或调整吡咯替尼剂量，经暂停或调整剂量后均可恢复。在临床试验中目前尚未观察到吡咯替尼所致的肝损伤(ALT或AST>正常值上限3倍和总胆红素>正常值上限2倍)，但大量人群长期暴露于吡咯替尼的数据尚有限。 开始吡咯替尼治疗前应检查肝功能，治疗期间至少每2个周期(6周)应监测一次肝功能，包括ALT、AST、碱性磷酸酶和胆红素，如有异常，应增加监测频率。如果发现严重的肝功能异常应中止治疗。中、重度肝功能不全可能面临肝脏毒性风险，不推荐使用。 皮肤反应:手足综合征(手掌和足底红肿疼痛、水疱或皮疹)是吡咯替尼和卡培他滨的常见不良反应，严重时可能影响日常生活或工作。II期研究中，吡咯替尼联合卡培他滨用于复发或转移性乳腺癌治疗的手足综合征发生率为78.5％(51/65)，大多数为1~2级，3级发生率为24.6％ (16/65)。 如果发生手足综合征，患者应加强日常皮肤护理，使用润肤霜或润滑剂，保持皮肤清洁，避免继发感染，避免压力或摩擦，在医师指导下可使用皮肤外用药对症治疗。皮疹发生率为13.8％ (9/65)，大多数皮疹为1级，3级皮疹发生率为3.1％ (2/65)。 需要注意，具有相同作用机制的同类药物已有严重皮肤不良反应的个例报道，包括多形红斑、Steven-Johnson综合征(SJS)、中毒性表皮坏死松解症(TEN)。 如发生2级或以上皮肤不良反应，应根据剂量调整指导原则进行处理，参见[用法用量]。 血液学:II期研究中，吡咯替尼联合卡培他滨用于复发或转移性乳腺癌治疗的中性粒细胞降低、血红蛋白降低、血小板降低的发生率分别为40.0％ (26/65)、32.3％ (21/65) 和9.2％ (6/65)， 3级中性粒细胞降低、血红蛋白降低、血小板降低发生率分别为7.7％ (5/65)、4.6％ (3/65)和1.5％ (1/65)。 使用吡咯替尼联合卡培他滨治疗前应检查血常规，治疗期间应定期监测血常规。 QT间期延长: I、I期研究中，吡咯替尼(400mg QD)联合卡培他滨治疗后14.5％ (11/76) 乳腺癌患者出现了QTcF超过480 ms或较基线增加≥60ms。基于目前结果，尚不能对吡咯替尼是否导致QT间期延长得出明确结论。同类药物中有报道导致QT间期延长的情况。鉴于QT间期延长本身的风险且不能排除吡咯替尼引起该效应的可能性,在开始使用吡咯替尼前,应纠正患者的低钾血症、低镁血症或低钙血症。在患者具有下列情况时，应对吡咯替尼的用药过程保持警惕: 1)心脏基础疾病或特殊情况:如充血性心力衰竭等，前期累积高剂量蒽环类治疗; 2)先天性长QT间期综合征; 3)低钾血症、低钙血症、低镁血症; 4)同时使用2种或以,上的导致QT间期延长的药物。 左室射血分数(LVEF)下降:临床试验中未报告吡咯替尼联合卡培他滨治疗后，LVEF下降至低于50％的情况。II 期研究中，12.3％的乳腺癌患者出现2级LVEF下降(较基线下降> 10％，< 20％)。 目前大量人群长期暴露于吡咯替尼的数据有限。在开始本品治疗前，应进行LVEF评估，确认本品治疗前LVEF在正常值范围内。在本品治疗过程中，应定期监测LVEF, 以确保LVEF不低于正常值下限。吡咯替尼治疗期间，如发生LVEF明显下降，应根据剂量调整指导原则进行处理，参见(用法用量]。

【孕妇及哺乳期妇女用药】
孕妇 目前尚无吡咯替尼用于妊娠期女性的相关资料。动物试验中观察到对胚胎的毒性。建议育龄女性在接受吡咯替尼治疗期间和治疗结束后至少8周内应采用必要的避孕措施。如在妊娠期间使用毗咯替尼，应告知患者可能对胎儿产生的危害，包括发育障碍和严重畸形。妊娠期间，本品仅在对母亲的潜在益处大于风险时才可以使用。 哺乳期妇女 本品是否经乳汁排泄的动物试验正在进行中，尚不清楚本品是否经人乳汁排泄。因为许多药物都经人乳汁排泄，因此建议哺乳期妇女在接受吡咯替尼治疗期间停止母乳喂养。

【儿童用药】
目前尚无吡咯替尼用于18岁以下患者的安全性和有效性的数据。

【老年用药】
吡咯替尼用于65岁及以上患者的经验有限。在I、II期临宋试验中接受吡咯替尼单药或联合卡培他滨治疗的131例复发或转移性乳腺癌患者中，仅有3例患者年龄大于65岁，无超过70岁的患者。

【药物相互作用】
目前未进行体内药物相互用药研究。 根据体外研究结果，吡咯替尼主要由CYP3A4酶代谢，与CYPBA4的强透导剂(例如地塞米松、苯妥英钠、卡马西平、利福平、利福布汀、利福喷丁)合一并使用时， 因可能降低吡咯替尼的系统暴露，潜在影响抗肿瘤治疗效果。与CYP3A4强抑制剂(例如酮康唑、伊曲康唑、红霉素、克拉霉素、茚地那韦、利托那韦、伏立康唑、葡萄柚)合并使用时，因可能增加吡咯替尼的系统暴露，增加患者安全性风险。肝功能不全患者尤其需要警惕吡咯替尼与CYP3A4抑制剂的药物相互作用风险。参见[用法用量]。 吡咯替尼对CYP2C19有较弱的抑制作用( 半数抑制浓度[Cs0]=18.52 μM),同时使用经CYP2C19酶代谢的药物可能会提高该药物的血药浓度。 根据本品结构类似药物的研究结果，吡咯替尼是P-糖蛋白转运底物的可能性较大，抑制P-糖蛋白的药物可能会增加吡咯替尼的血药浓度。

【药物过量】
在临床试验中未报告过吡咯替尼药物过量的案例。在吡咯替尼I期剂量爬坡临床试验中，确定的最大耐受剂量(MTD) 为400 mg天，I期和II期临床试验中最部给药剂量为400 mg/天。在吡咯替尼I期剂量爬坡临床试验中，有2例患者使用毗咯替尼单药的最高爬坡剂量达480mg/天(高于II期和III期试验的使用剂量400 mg/天)，2例患者分别于用药第1、2天发生了3级腹泻， 均为剂量限制性毒性，经抗腹泻治疗后恢复。其中1例患者还发生了3级恶心、2级呕吐。 目前尚无已知的用于毗咯替尼药物过量的解毒剂。对吡咯替尼药物过量的治疗应包括常规支持性疗法。

【临床试验】
在一项随机、开放、对照的II期研究中，比较了吡咯替尼联合卡培他滨和拉帕替尼联合卡培他滨治疗HER2阳性复发或转移性乳腺癌的有效性和安全性(研究1)。参与研究的患者需要符合的条件包括:HER2阳性的乳腺癌患者(IHC 或IHC /FISH阳性); 既往经蒽环类和紫杉类药物治疗失败(包括辅助治疗和复发转移的治疗);复发/转移后化疗不超过2线。共入组128例患者，随机分为2组: 一组使用吡咯替尼400 mg， 每日1次(持续应用)，联合长培他滨100mg/m2,每日2次口服(治疗2周后停药1周);另一组使用拉帕替尼1250 mg,每日1次(持续应用)，联合卡培他滨1000mg/m2, 每日2次口服、治疗2周后停药1周)。研究治疗持续至疾病进展或出现不能耐受的毒性反应。研究主要终点为客观缓解率(ORR)。次要终点包括无进展生存时间(PFS)、 至疾病进展时间(TTP)以及缓解持续时间(DoR)。 接受至少一次给药的128例受试者纳入全分析集(FAS 集)，接受吡咯替尼联合卡培他滨治疗的患者的中位年龄为48岁，其中有2例患者年龄≥65岁;基线ECOG体力状态评分为0分(60.0％)或1分(40.0％);病灶部位为内脏( 76.9％)和非内脏(23.1％); ER或PR阳性(56.9％)和ER及PR阴性(43.1％); 53 .8％患者既往使用过曲妥珠单抗。两组基线特征均衡可比(详见表5)。 与拉帕替尼联合卡培他滨相比，吡咯替尼联合卡培他滨治疗提高了患者的：ORR，延长了患者的PFS(详见表6和图1)。无论患者既往用过未用过曲妥珠“单抗，均能从吡咯替尼联合F培他滨治疗中获益(详见表7)。研究者评估与独立，影像学评估(IRC)结论一致。 为确证吡咯替尼联合卡培他滨用于HER2阳性复发或转移性乳腺癌的疗效和安全性，正在进行2项吡咯替尼联合卡培他滨用于HER2阳性复发或转移性乳腺癌的随机、对照、I期临床试验。一项试验为吡咯替尼联合卡培他滨对比拉帕替尼联合卡培他滨治疗既往使用过曲妥珠单抗的HER2阳性复发或转移性乳腺癌的随机、开放、多中心的I期临床研究，计划入组240例患者。预计2018年完成主要分析。另一项试验为吡咯替尼联合卡培他滨对比安慰剂联合卡培他滨治，疗既往使用过曲安珠单抗的HER2阳性复发或转移性乳腺癌的随机、双盲、。多中心的II期临床研究，计划入组350例患者。预计2020年完成主要分析。

【药理毒理】
药理作用 吡咯替尼是不可逆的小分子受体酪氨酸激酶抑制剂,显著抑制表皮生长因子受体(ErbB1/EGFR)和人表皮生长因子受体2 (ErbB2/HER2), 半数抑制浓度(IC50)分别为5.6nM、8.1nM。吡咯替尼可显著抑制HER2高表迟的睡瘤细胞(乳腺癌、卵巢癌、胃癌肿瘤细胞)生长，IC50为 1~43 nM。在多种移植瘤裸小鼠模型（乳腺癌、卵巢癌、肺癌)中，吡咯替尼可显著抑制HER2因子驱动的胂瘤生长，抑制HER2介导的下游信号通路，将肿瘤细胞阻滞在细胞周期G1期。 毒理研究 遗传毒性:吡咯替尼在鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验(AMES)、中国仓鼠肺成纤维细胞染色体畸变试验和小鼠骨髓细胞微核试验中结果均为阴性。 生殖毒性: SD大鼠每天一次灌胃吡咯替尼120 mg/kg时雄鼠的体重增长减慢，精子活动度降低;雌鼠的体重增长减慢，生殖功能降低，在剂量为60、120mg/kg时具有早期胚胎毒性。吡咯替尼对雌鼠生育力和早期胚胎发育毒性的未见明显毒性反应剂量(NOAEL)为30mg/kg,对雄鼠生育力和早期胚胎发育毒性的NOAEL为60mg/kg。妊娠SD大鼠于妊娠第6~15天灌胃给予吡咯替尼35 mg/kg/天及以上的剂量对母体有一-定毒性，主要表现为体重增长缓慢、食量减吵和胎盘重量减轻。每天灌胃给予吡咯替尼35mg/kg对胚胎和胎仔发育无毒性作用，70 mgkg/天剂量时可见表现为胎仔脑室扩大的发生率增加，胎仔骨骼检查未见明显畸形或异常。140 mgkg/天剂量时可见脑室扩大的发生率增加，胎仔骨骼畸形或变异的窝数增加，主要表现为胸椎哑铃型。因此，妊娠SD大鼠灌胃给予吡咯替尼对妊娠SD大鼠对母体的NOAEL,小于35mg/kg/天，对胚胎和胎仔发育的NOAEL为35 mg/kg/天。交配成功的雌性新西兰兔于妊娠6~18天每天一次灌胃给予40 mg/kg吡咯替尼， 可见一定的亲代毒性、生殖毒性及胚胎毒性。亲代毒性主要表现为孕兔体重增重及摄食量降低;生殖毒性主要表现为子宫重量及系数降低;胚胎毒性主要表现为吸收胎升高，活胎数、妊娠率降低; 10 mg/kg组仅可见一定的胚胎及胎仔发育毒性,主要表现为胎兔第5~6胸骨节骨化不全发生率升高。因此，吡咯替尼对亲代母兔及生殖毒性的NOAEL均为10mg/kg，对胚胎及胎仔发育的NOAEL为2.5mg/kg。 致癌性:吡咯替尼的大鼠、小鼠致癌性研究正在进行中。

【药代动力学】
乳腺癌患者连续每日1次口服吡咯替尼，第8天吡咯替尼血药浓度达稳态北血药浓度-时间曲线下面积(AUC)蓄积比1.22~1.57,连续给药未见明显蓄积。 吡咯替尼与卡培他滨联用时，每日口服连续14天后，吡咯替尼AAEC蓄积比近似为1，未见明显的蓄积。在每日160~400 mg剂量范围内，稳态时吡咯替尼..的AUCo-24h和血药峰浓度(Cmax) 基本随着给药剂量的增加而增大。吸收乳腺癌患者口服吡咯替尼(每日160~400 mg)联合卡培他滨，稳态时吡咯替尼中位血药浓度达峰时间为4.0~5.0小时。每日400mg吡咯替尼平均Cmax约为170 ng/mL。 食物影响 健康受试者分别于高脂餐后及空腹状态下口服1次320mg吡咯替尼，较空腹状态，高脂餐后口服吡咯替尼使AUCo.升高约43％，Cmax 升高约79％。 分布 乳腺癌患者联合卡培他滨给药治疗时，每日400 mg毗咯替尼稳态下平均表观分布容积(Vss/F) 为4200 L。吡咯替尼可进入血细胞，相关物质全血/血浆浓度比在1.18-1.57之间。体外Caco-2细胞试验提示吡咯替尼具有低渗透性的特征，且在Caco-2细胞上具有显著外排作用。体外人血浆蛋白结合率为86.9％~99.7％，无浓度依赖性。 代谢 吡咯替尼主要被肝脏中CYP3A4酶催化代谢，主要代谢途径为O-去甲基吡啶(M1-2， SHR150980)、0~去甲基吡啶并羰基化(M2，SHR151468)、 羰基化(M7-3，SHR151136)、双氧化并脱氢(M9-1、M9-2、M9-3和M9-9)和双氧化 (M10-1)。 排泄 乳腺癌患者联合卡培他滨给药治疗时，每日400 mg吡咯替尼稳态下平均消除半衰期为18.2小时，平均清除率(CLs/F)为141 L/h。健康受试者口服[14C]吡咯替尼后，0~240小时粪便与尿液中放射性物质累积回收率分别占总放射性的90.9士3.5％与1.72士0.33％。 吡咯替尼主要以原形药物和代谢产物形式通过粪便排泄。

【贮藏】
密封，在25C以下干燥处保存。启封后保存不得超过一个月。

【包装】
本品选用口服固体药用高密度聚乙烯瓶为其包装材料，内置干燥剂。14片/瓶(80mg规格); 28片/瓶(160 mg规格)。

【有效期】
12个月。

【执行标准】
YBH02602018

【批准文号】
(1) 80mg(按C32H31CIN6O3计):国药准字H20180013 (2) 160mg(按 C32H31CIN6O3计);国药准字H20180012

【生产企业】
企业名称：江苏恒瑞医药股份有限公司
生产地址：连云港经济技术开发区黄河路38号

【核准日期】
2018年08月12日