恒森(注射用米卡芬净钠)50mg*1瓶

【药品名称】
通用名称：注射用米卡芬净钠
英文名称：Micafungin Sodium for Injection
汉语拼音：Zhusheyong Mikafenjingna

【成份】
本品主要成分为米卡芬净钠
化学名称：5-[(1S， 2S)-2-[(3S，6S，9S，11R，15S，18S，20R，21R，24S，25S，26S)-3-[(R)-2-氨甲酰基-1-羟乙基]-11，20，21，25-羟丁基-15-[(R)-1-羟乙基]-26-甲基-2，5，8，14，17，23-六氧代-18-[4-[5-(4-戊氧基苯基)异恶唑-3-基]苯甲酰氨基]-1，4，7，13，16，22-六氮杂三环[22.3.0.09.13]二十七-6-基]-1，2-二羟乙基]-2-羟苯基硫酸钠
分子式: C56H70N9Na023S 分子量: 1292. 26
辅料:左旋糖酐40、乳糖、无水枸橼酸、氢氧化钠。

【性状】
本品为白色或类白色粉末或块状物。

【适应症】
由曲霉菌和念珠菌引起的下列感染：真菌血症、呼吸道真菌病、胃肠道真菌病。

【规格】
50mg(按C56H71N9O23S计)

【用法用量】
曲霉病： 成人一般每日单次剂量为50-150mg米卡芬净钠，每日一次静脉滴注。对于严重或者难治性曲霉病患者，根据病人情况剂量可增加至300mg/天。 念珠菌病： 成人一般每日单次剂量为50mg米卡芬净钠，每日一次静脉输注。对于严重或者难治性念珠菌病患者，根据病人情况剂量可增加至300mg/天。 静脉输注本品时，应将其溶于生理盐水，葡萄糖注射液或者补充液，剂量为75mg以下时输注时间不少于30分钟，剂量为75mg以上时输注时间不少于1小时。切勿使用注射用水溶解本品（该溶液为非等渗性）。 注意：由于将本品剂量增加至每日300mg用于治疗严重或难治性感染的安全性尚未完全确立，故在此用量时必须谨慎。如密切观察患者的病情。（在日本还没有每日超过150mg的临床试验，在其他国家每日用300mg的临床试验也非常有限）。体重为50kg或以下的患者，剂量不应该超过每日每公斤体重6mg。
配制时注意：溶解本品时切勿用力摇晃输液袋，因本品容易起泡且泡沫不易消失。
给药时注意：因本品在光线下可慢慢分解，应避免阳光直射。如果从配制到输液结束需时超过六小时，应将输液袋遮光。（不必将输液管遮光。）

【不良反应】
在日本对成人进行的临床试验中，使用本品的67例患者有21.例(31.3％)出现33件不良反应(包括实验室检查值的异常)。其中，静脉炎2例(3.0％)，关节炎、血管疼痛、寒颤、头痛、高血压、心悸、腹泻、稀便、皮疹和斑丘疹各1例(1.5％)，ALP升高3例(4.5％，3/67)， BUN升高3例(4.5％，3/67)， y-GT升高2例(3.0％，2/66)， ALT (GPT)升高2例(3.0％， 2/67)，肌酐升高2例(3.0％， 2/67)等。
(1)临床有意义的不良反应

血液学异常:可能发生白细胞减少(发生率不明)、中性粒细胞减少(发生率1.1％)， 溶血性贫血(含血管内溶血发生率不明)或血小板减少(发生率不明）。应通过定期检查等密切观察患者，如果观察到此类不良反应，应采取适当措施如停药。在开始给药后可能会立即发生溶血性贫血，因此，如发现溶血的情况应采取适当的措施如停药。

休克、过敏样反应:可能发生休克或过敏样反应 (发生率不明)。应密切观察患者,一旦发现异常如血压下降、口腔不适、呼吸困难、全身弥漫性潮红、血管性水肿或尊麻疹等，应停药。必要时应采取适当措施如保持呼吸道通畅、或者使用肾上腺素、类固醇激素或抗组胺药等。
肝功能异常或黄痘: 可能出现AST (GOT ALT (GPT) y-GT (ALP) 升高等肝功能异常或黄疽(发生率不明)。应通过定期检查等密切观察患者，如果观察到此类异常应采取适当措施如停药。

急性肾衰 可能发生严重肾功能不全如急性肾衰(发生率不明*)。应通过定期检查等密切观察患者，如果观察到此类异常应采取适当措施如停药。

中毒性表皮环死松解症(TEN),眼一粘膜-皮肤综合征(Stevens- Johnson综合征)，多形性红斑:可能发生中毒性表皮坏死松解症(TEN), 眼一粘膜-皮肤综合征(Slevens Johnson综合征)，多形性红斑(发生率均不明)，应对患者密切观察。若治疗期间观察到任何异常，应采取适当的措施，如停用本品。

(注) 发生率不明:由于是自发报告,未计算发生率。

(2)其他不良反应

(注)发生率不明由于下述原因未计算发生率:进行实验室检查的病例数非常有限、自发报告或该不良反应只在日本以外国家发生。

(3)日本以外国家临床试验中发生的不良反应

曲霉病和念珠菌病

799例(成人676例，儿童123例)进行安全性评价的真菌感染患者中有289例(36.2％) 报

告了对本品的不良反应(包括实验室检查值异常)。主要不良反应包括: AST GoT)开高41例(5.1％)、ALT (GPT)升高38例(4.8％)， ALP升高35例(4.4％)、 呕吐31例(3.9％)、 恶心29例(3.6％)、白细胞减少26例(3.3％)、 低镁血症26例(3.3％)等。

(注):临床研究包括最低有效剂量研究、侵袭性曲霉药病研究和念珠菌血症或侵袭性念珠菌病研究。这些研究中发生率在1％或以上的不良反应如下表所示


【禁忌】
对本品任何成份有过敏史的患者。对其他棘白菌素类药物过敏的患者。

【注意事项】
下列患者应慎用米卡芬净:有药物过敏史的患者:肝功能不全患者(使用本品可能使肝功能不全加重)。应通过定期肝功能检查,对患者进行监测，出现异常时应采取适当的处理措施如停止给药等。[患者使用本品可能会出现肝功能异常或黄疸见“临床有意义的不良反应”部分)。另外，在动物试验中出现变异肝细胞灶,其中部分后来形成肝细胞瘤(见“药理毒理\"部分)。]
如果确定病原体不是曲霉菌或念珠菌，或者使用本品后无效，必须采取适当措施如换用其他药物。
在一项体外研究中，米卡芬净与伊曲康唑合用降低了后者抗新型隐球菌\"活性。(性:隐球菌属感染不是本品适应症)

【孕妇及哺乳期妇女用药】
孕妇等:孕妇或可能妊娠的妇女，仅在预期治疗的益处超过可能产生的风险时方可用药。(妊娠期妇女用药的安全性尚未建立。)
哺乳期妇女:建议哺乳期妇女避免使用本品。如果确实有必要使用，治疗期间必须停止哺乳。[动物(大鼠)实验表明本品可分泌至乳汁。(参见“药代动力学”部分)]

【儿童用药】
儿童使用本品的安全性尚未确立。

【老年用药】
通常老年患者的生理功能下降，故应慎重决定使用剂量，同时要考虑采取其他适当措施。

【药物相互作用】
在健康志愿者中共进行了14项临床药物相互作用研究，以评价米卡芬净与两性霉素B、吗替麦考酚酯、环孢素、他克莫司、泼尼松龙、西罗莫司、硝苯地平、氟康哇，伊曲康唑、伏立康唑，利托那韦和利福平间潜在的相互作用。在上述研究中，未观察到可改变米卡芬净药代动力学的相互作用。
单剂量或多剂量的米卡芬净不影响吗替麦考酚酯、环孢素、他克莫司、泼尼松龙、氟康唑和伏立康唑的药代动力学。
合并用药与单独服用西罗莫司比较，米卡芬净稳态条件下测得西罗莫司的AUC增加21％，但对Cmax无影响。与单独服用硝苯地平比较，米卡芬净稳态条件下测得硝苯地平的AUC和Cmax分别增加18％和42％。在同样情况下，伊曲康唑的AUC和C分别增加n22％和11％。
患者接受西罗莫司、硝苯地平或伊曲康銼与米卡芬净联合治疗时，应监测西罗英司、硝苯地平和伊曲康唑的毒性，必要时降低西罗莫司、硝苯地平或伊曲康唑的剂量。
米卡芬净既不是P-糖蛋白的底物，也不是其神制剂，因此米卡芬净预期不会改变P-糖蛋白介导的药物转运。

【药物过量】
本品与蛋白高度结合，因此不能经透析除去。未见有米卡芬净给药过量的报道。在临床试验中成年患者重复日剂量达8 mg/kg (最大总剂量达896 mg),未报告有剂量限制性毒性。米卡芬净纳对大鼠的最低致死量为125 mg/kg，按体表面积计算相当于食管念珠菌房临床推荐剂量的8.1倍。

【药理毒理】
药理作用
米卡芬净是一种半合成脂肽类化合物，能竞争性抑制真菌细胞壁的必需成分1,3-B-D 葡聚糖的合成。米卡芬净对深部真菌感染的主要致病真菌曲蕁菌属和念珠菌属有广谱抗真菌活性。在体外试验中，对耐氟康唑或伊曲康唑的念珠菌属有强效。米卡芬净对念珠菌属有杀真茵作用，而对曲霉菌属可抑制孢子发芽和菌丝生长。米卡芬净对小鼠播散性念珠菌病、口腔和食道念珠菌病、播散性曲霉茵病和肺部曲磁菌病具有有效的保护和治疗作用。
毒理研究
在对大鼠进行的一项4周重复静脉给药试验中，高剂量治疗组(32 mg/kg)出现血浆AST (GOT)和ALT (OPT)升高，肝胜损害如单细胞坏死。另外，在大鼠3个月重复静脉给药试验中32 mg/kg组和6个月重复静脉给药试验中20及32 mg/kg組，还发现变异肝细胞灶增加。然而，3个月重复静脉给药试验中20 mg/kg组未出现变异肝细胞灶。在大鼠重复静脉给药6个月，另加18个月恢复期的研究中，或大鼠重复静脉给药3个月另加21个月恢复期的研究中，高剂量治疗组(32 mg/kg)肝细胞瘤与对照组相比明显增加。此外，在大鼠6个月重复静脉给药研究中，高剂量治疗组(32 mgkg)出现尿量增加、尿钠和尿氯升高。但在10 mg/kg治疗组没有出现任何以上反应。在大鼠3个月和6个月重复静脉给药后，20mg/kg和32 mg/kg剂量的平均AUC分别相当于人用剂量300 mg/日时AUC值的2.2和3.5倍。
在犬长期重复静脉给药试验中(3.2、10、32 mg/kg, 9个月)，中、高剂量治疗组出现因精子细胞和精母细胞损伤导致的附睾输精管萎缩或精子计数减少。另外，高剂量组还出现输精管上皮细胞(支持细胞)空泡化。
对大鼠生殖能力和至着床为止的早期胚胎发有研究中(3.2、 10和32 mg/kg),中、高剂量组出现附架头上皮细胞空泡，高剂量组还出现附翠中精子计数减少，但所有治疗组雄性和雌性母体大鼠生殖能力和早期胚胎发育均正常 。
对米卡芬净钠未进行过动物长期致癌作用的研究。标准的体内体外组试验(即细菌回复突变试验、中国仓鼠肺纤维原细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验）表明米卡芬净钠无致突变性或致染色体断裂性。

【药代动力学】
血浆浓度
单剂量给药: 23例健康成人志愿者经30多分钟静脉输注25 mg、50 mg、75 mg米卡芬净钠，或经1小时静脉输注150 mg米卡芬净钠后，原形药物的AUC随剂量增加而成比例增高。输注结束时血浆浓度达最大值，消除半衰期为13.9小时。
重复剂量给药: 6例健康成人志愿者经30分钟静脉输注米卡芬净钠75 mg，每日一次，共7天，在第4天时血浆原形药物浓度达稳态。最后一次给药时的Cm和消除半衰期分别为10.87 μg/ml和14.0小时。血浆蛋白结合率为99.8％或以上。
健康老年人: 10例老年志愿者(平均年龄71岁，66-78岁)和10例非老年志愿者(平均年龄22岁，20-24岁) 经1小时静脉输注米卡芬净钠50 mg,结果老年组和非老年组血浆原形药物浓度表现出相似的时程曲线，两组间Cmax、AUCoo) tin和血浆蛋白结合率没有差别。
肝功能不全患者:选择8例中度肝功能不全受试者(Chlid-Pugh 评分7-9) 和8例年龄、性别和体重相匹配的正常肝功能受试者，单次输注100 mg米卡芬净1小时。结果表明，中度肝功能不全患者无需剂量调整。8例重度肝功能不全受试者和年龄，性别、种族和体重相匹配的8例正常肝功能受试者，输注100 mg米卡芬净1小时。重度肝功能不全受试者米卡芬净的AUC是正常肝功能受试者的68.2％ (S0.8, 91.5)90％可信区间]: M-5 (羟基化代谢物)的AUC是正常肝功能受试者的231.8％[ (152.3， 352.7) 90％可信区间。然而，这一暴露量(母体和M-5)与在侵袭性食道念珠菌感染患者的暴露量是相当的。M-5的暴露水平与大鼠的毒代动力学数据是相当的。
因此，重度肝功能不全患者无需调整米卡芬净的剂量。
排泄
米卡芬净主要经类便排泄。6例国外健康成年志愿者经1小时静脉输注28.3 mg‘c标记的米卡芬净钠，给药后7天尿液和粪便中放射性活性的排泄率分别为剂量的7.36％和43.8％，尿液和粪便中原形药物的排泄率分别为剂量的0.70％和11.71％， 其它均为代谢产物。输注结束时血浆放射性活性的浓度为2.29 μg eq./ml,给药后24小时为0.84 μg eq./ml，给药后7天为0.19 1g eq/ml.42-51天后浓度降至0.023 g eq./ml,大约为7天后浓度的1/8。哺乳期大鼠经静脉给予I mg/kg‘C标记的米卡芬净钠，给药后6小时乳汁中的放射性浓度达到峰值，几乎与血浆中的浓度相同。给药后24小时乳汁中的放射性浓度与血浆浓度平行下降，半衰期为1.4天。

【贮藏】
遮光，密闭保存。

【包装】
中硼硅玻璃管制注射剂瓶装，1瓶/盒。

【有效期】
24个月

【执行标准】
YBH00832018

【批准文号】
国药准字H20183111

【生产企业】
江苏豪森药业集团有限公司