开素达(培哚普利氨氯地平片(III))(10mg:5mg)*30片

【药品名称】
通用名称：培哚普利氨氯地平片(III)
商品名：开素达
英文名称：Perindopril arginine and amlodipine besylate tablets(III)
汉语拼音：Peiduopuli Anlvdiping Pian(III)

【成份】
本品为复方制剂，其活性成分为精氨酸培哚普利10mg和苯磺酸氨氯地平(以氨氯地平计)5mg。
（1）精氨酸培哚普利
化学名称：（2S,3αS,7αS）-I-[(S)-N-1-(乙酯基丁基)丙氨酰]八氢-1H-吲哚-2-羧酸精氨酸盐
分子式：C19H32N2O5·C6H14N4O2
分子量：542.68
（2）苯磺酸氨氯地平
化学名称：(±) -2-[ (2-氨基乙氧基)甲基]-4- (2-氯苯基) -1,4-二氢-6-甲基-3,5-吡啶二羧酸-5-甲酯-3-乙酯苯磺酸盐
分子式: C20H25ClN2O5·C6H6O3S
分子量: 567.05

【性状】
本品为白色三角形片，一面刻有10/5，另一面刻有。

【适应症】
本品用于单药治疗不能充分控制高血压的成人患者；或者作为替代疗法适用于在相同剂量水平的培哚普利和氨氯地平联合治疗下病情得以控制的原发性高血压。

【规格】
每片含精氨酸培哚普利10mg和苯磺酸氨氯地平(以氨氯地平计)5mg。

【用法用量】
口服。每天一次，一次一片，建议早餐前服药。
添加治疗:
用于治疗单用培哚普利或氨氯地平不能有效控制血压的患者。
本品10mg/5mg复方可用于单独使用培哚普利10mg或氨氯地平5mg不能有效控制血压的患者。
剂量调整应根据患者个体反应以及血压目标进行。对反应不足的患者,剂量可逐步增加。剂量可以1~2周的间隔期作调整。
每日最大剂量为每日一次，每次一片精氨酸培哚普利/氨氯地平片10/10mg。
替代治疗:
可以在使用复方制剂之前，对两种成份培哚普利和氨氯地平分别进行剂量滴定。本品可用于两个单药相应剂量联合使用的替代治疗。
该复方片剂不适用于高血压的初始治疗。
肾功能损害患者和老年患者(见[注意事项]和[药代动力学] )
在老年患者和肾功能衰竭患者中,培哚普利拉的清除率下降。因此必须监测肌酐水平和血钾水平。
本品适用于肌酐清除率(Clcr) ≥60 ml/ min的患者，但不适用于Clcr < 60ml / min的患者。对于这些患者，建议使用单药成分，并个体化调整剂量。
老年或年轻患者使用相似剂量的氨氯地平，均可良好耐受。建议老年人采用正常剂量方案,但增加用药量时应慎重。氨氯地平血浆浓度的变化与肾功能受损的程度无关。氨氯地平不可透析去除。
肝功能损害患者(见[注意事项]和[药代动力学] ）
尚未在轻度至中度肝功能损害患者中确立推荐剂量。因此，应谨慎选择剂量并从小剂量开始(见[注意事项]和[药代动力学] )。应采用氨氯地平和培哚普利的单方自由组合对患者进行个体化剂量调整，以便探明肝功能受损患者的最佳起始剂量和维持剂量。尚未在重度肝功能受损的患者中开展氨氯地平的药代动力学研究。重度肝功能受损的患者应从最低剂立量开始氨氯地平用药并缓慢调整剂量。

【不良反应】
在培哚普利或氨氯地平单独治疗过程中，曾报道了以下不良反应，并按MedDRA系统器官和如下频率分类：很常见（≥1/10）；常见（≥1/100至<1/10）；不常见（≥1/1000至<1/100）；罕见（≥1/10000至<1/1000）；极罕见（<1/10000）；未知（无法根据现有数据进行估算）。与氨氯地平有关的其他信息：曾报道出现罕见病例锥体外系综合征。

【禁忌】
与培哚普利相关：对培哚普利或其它任何血管紧张素转换酶抑制剂过敏；有血管紧张素转换酶抑制剂导致血管性水肿的既往病史；遗传性或特发性血管性水肿；妊娠第2和第3个3个月周期（见[注意事项]和[孕妇及哺乳期妇女用药]）；在糖尿病或肾功能损伤（GFR<60mL/min/1.73m²）患者中同时使用本品和含阿利吉仑的产品（见[药物相互作用]和[药理毒理]）。与氨氯地平相关：重度低血压；对氨氯地平或其它任何二氢吡啶类衍生物过敏；休克，包括心源性休克；左心室流出道梗阻（例如重度主动脉瓣狭窄）；急性心肌梗死后的血流动力学不稳定性心力衰竭。与开素达(培哚普利氨氯地平片(III))相关：如上所列，每种单药成分相关的所有禁忌症同样适用于本复方制剂。对任何辅料过敏。

【注意事项】
如下文所列，每种单药成分相关的所有警告同样适用于固定剂量的复方片剂。
培哚普利相关
特殊警告
超敏反应/血管性水肿:
应用血管紧张素转化酶抑制剂包括培哚普利治疗的患者，面部、四肢、唇、粘膜、舌、声门和/或喉部血管性水肿的报道非常少见(见[不良反应])。它可以发生于治疗的任何时间。出现这种情况，应立刻停用本品，监测直到症状完全缓解。对于水肿局限于面部和唇部的患者，抗组胺剂可缓解症状，通常无需治疗可缓解。
有与血管紧张素转化酶抑制剂无关的血管性水肿病史的患者，在接受血管紧张素转化酶抑制剂治疗时，血管性水肿的危险性可能会增加（见[禁忌]）
有极罕见的报道服用血管紧张素转化酶抑制剂可引起患者的肠道血管性水肿。这些患者常表现为腹痛（伴有或不伴有恶心和呕吐）；通常情况下不会继续发展为面部血管性水肿而且患者的C-酯酶水平正常。可通过腹部CT扫描、超声或手术明确诊断，停用血管紧张素转化酶抑制剂后症状消失。对于使用血管紧张素转化酶抑制剂的患者，如出现腹痛，在鉴别诊断时应考虑到肠血管性水肿（见[不良反应]）。

【药物相互作用】
培哚普利相关：临床试验数据表明，与单独使用作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的药物相比，同时使用血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂或阿利吉仑治疗造成的RAAS双重阻断作用会引起较高的不良事件发生频率，如低血压、高钾血症，并可降低肾功能（包括急性肾功能衰竭）（见[禁忌]、[注意事项]和[药理毒理]）。不建议联合使用的药物：保钾利尿剂、补钾剂或含钾盐替代品：虽然用培哚普利治疗时血清钾通常在正常范围内，但有些患者会发生高钾血症。保钾利尿剂（例如安体舒通、氨苯蝶啶或阿米诺利）、补钾制剂或含钾盐替代品可以导致血钾的明显升高，因此不推荐培哚普利与上述药物联用（见[注意事项]）。如果因为明显的低钾血症而有联用的指征时，必须严密监测血清钾。锂：有报告示血管紧张素转化酶抑制剂与锂联用致可逆性血清锂浓度升高及锂中毒（严重的神经毒性）。因此不推荐培哚普利与锂联合使用。但是如果证明有必要联用时，必须严密监测血清锂的水平（见[注意事项]）。雌莫司汀：联合使用培哚普利和雌莫司汀可增加不良反应的风险，例如血管性水肿的风险。需要特别谨慎的联合用药：非甾体类抗炎药包括阿司匹林≥3g/天：当血管紧张素转化酶抑制剂与非甾体类抗炎药（如乙酰水杨酸在抗炎剂量下使用、cox-2抑制剂以及非选择性非甾体类抗炎药）同时使用，会减弱血管紧张素转化酶抑制剂抗高血压的效果。而且非甾体抗炎药与血管紧张素转化酶抑制剂联合使用，可增加肾功能恶化的风险，包括可能的急性肾功能衰竭以及血钾升高，尤其对于以前肾功能不好的患者。两药联合应慎用，尤其对于老年患者。患者应保证足够的摄水量同时在开始合并用药时及以后应定期监测肾功能。降糖药物（胰岛素、磺脲类降糖药物）：血管紧张素转化酶抑制剂可能会增加使用降糖药物（胰岛素或/和磺脲类降糖药）的糖尿病患者发生低血糖的危险。这种低血糖发作很罕见（这种现象可能由于糖耐量的提高导致了胰岛素需求量的减少。）需要注意的联合用药：利尿剂：应用利尿剂，尤其对血容量和/或盐量减少的患者，开始用血管紧张素转化酶抑制剂治疗时可能会出现血压过度下降。培哚普利治疗应从小剂量开始，逐渐增加剂量。在开始治疗前应停用利尿剂、补充血容量及盐量以降低低血压发生的可能性。拟交感神经药物：拟交感类药物可以减弱血管紧张素转化酶抑制剂的降压作用。金制剂：有罕见报道，联用金注射剂（如硫代苹果酸金钠）和血管紧张素转化酶抑制剂（如培哚普利）的患者可能会出现亚硝酸盐样反应（包括面部潮红、恶心、呕吐和低血压等症状）。氨氯地平相关：不建议联合使用的药物：丹曲林（输注剂）：在动物试验中，伴随高钾血症的动物静脉输注维拉帕米和丹曲林后可发生致死性室颤和循环衰竭。由于高钾血症的风险，建议易患恶性高热的和正在进行恶性高热治疗的患者避免合并使用氨氯地平等钙通道阻滞剂类药物。需要特别谨慎的联合用药：CYP3A4诱导剂：没有关于CYP3A4诱导剂对氨氯地平的影响方面的可用数据。与CYP3A4诱导剂（例如利福平、贯叶连翘）合并用药可导致氨氯地平的血浆浓度下降。开素达(培哚普利氨氯地平片(III))联合使用氨氯地平和CYP3A4诱导剂时必须慎重。CYP3A4抑制剂：联合使用氨氯地平和强效或中效CYP3A4抑制剂（蛋白酶抑制剂、唑类杀真菌剂、大环内酯类，如红霉素或克拉霉素等、维拉帕米或地尔硫䓬）可能导致氨氯地平暴露量显著增加。这些PK变化的临床表现在老年人中可能更为明显。因此，可能需要进行临床监测和剂量调整。需要斟酌的联合用药：氨氯地平的降血压作用与其它抗高血压药品的降血压作用具有加和性。其它联合用药：西地那非与氨氯地平联合使用时，应监测避免低血压的发生。辛伐他汀与氨氯地平联合使用时，可增加辛伐他汀的系统暴露，因此辛伐他汀的日剂量限制在20mg。氨氯地平与环孢素或他克莫司联合使用时，增加环孢素或他克莫司的系统暴露，推荐监测环孢素或他克莫司的血药浓度并适时调整剂量。不建议氨氯地平与西柚或西柚汁同服，因为在某些患者中，生物利用度可能增加，从而导致降血压作用增加。与本复方制剂相关：需要特别谨慎的联合用药：巴氯芬：这类药物对于抗高血压效应有增效作用。如有必要，必须监测血压和肾功能并对抗高血压药物进行剂量调整。需要斟酌的联合用药：抗高血压药物（例如β-受体阻滞剂）和血管扩张药物：联合使用这些药物可能增加培哚普利和氨氯地平的降血压效应。联合使用硝酸甘油和其它硝酸酯类药物或其它血管扩张剂可进一步降低血压，因此必须慎用。糖皮质激素、替可克肽：联合使用这些药物可减弱降压效果（糖皮质激素导致的水钠潴留）。α-受体阻滞剂（哌唑嗪、阿夫唑嗪、多沙唑嗪、坦洛新、特拉唑嗪）：联合使用这些药物可增加降压效果并增加直立性低血压的风险。氨磷汀：可促进氨氯地平的降压效果。三环类抗抑郁药/抗精神病药物/麻醉剂：可增加降压效果并增加直立性低血压的风险。

【孕妇及哺乳期妇女用药】
鉴于本复方制剂的每个主要成分对妊娠和哺乳的影响：本复方制剂不推荐用于妊娠期的前3个月。在妊娠第2和第3个3个月周期禁用本复方制剂。哺乳期不推荐使用本复方制剂。基于开素达(培哚普利氨氯地平片(III))对母亲治疗的重要性，决定是停止哺乳或停止使用本复方制剂。妊娠-培哚普利相关：妊娠初期的3个月不应使用培哚普利。培哚普利禁止用于妊娠期的第4-9个月。已有的流行病学数据还不能得出结论妊娠期的前3个月暴露于血管紧张素转化酶抑制剂有致畸的风险。但是，也不能排除这一风险会轻微增加。对于计划妊娠的患者来说，除非继续使用血管紧张素转化酶抑制剂是必要的，否则建议使用妊娠期安全性已建立的其它抗高血压药物进行治疗。如果确认已妊娠，应立即停用血管紧张素转化酶抑制剂，如有必要，应改用其他治疗。已知在妊娠4-9个月暴露于血管紧张素转化酶抑制剂可以导致人类胎儿毒性（肾功能下降、羊水过少、头颅骨发育延迟）和新生儿毒性（肾功能衰竭、低血压、高钾血症）（见[药理毒理]）。如果妊娠的4-6个月已经用了培哚普利，建议进行肾功能和颅骨的超声检查。如果母亲使用了血管紧张素转化酶抑制剂，婴儿应密切监测是否患有低血压（见[禁忌]和[注意事项]）。氨氯地平相关：尚未确定氨氯地平在人类孕妇中的安全性。动物实验中在高剂量组观察到了生殖毒性（见[药理毒理]）。只有在没有更安全的替代品以及疾病本身对母体和胎儿具有较大风险时才建议在妊娠期用药。哺乳-培哚普利相关：由于尚无哺乳期使用培哚普利的有关信息，因此培哚普利片不推荐用于哺乳期的妇女，同时建议在哺乳期内尤其是护理新生儿或早产儿时，使用已知有较好的安全性的其他治疗。氨氯地平相关：目前尚未了解氨氯地平是否从乳汁排出。在决定是否继续/中止哺乳或继续/中止氨氯地平治疗时应考虑小儿从母乳喂养的获益和母体从氨氯地平治疗的获益。生育：使用钙离子拮抗剂的部分病人中有报道出现可逆性的精子头部生化变化。关于氨氯地平对生育能力的潜在影响方面的临床数据不足。在一项大鼠研究中发现对雄性生育能力具有不良影响（见[药理毒理]）。

【儿童用药】
本品不得用于儿童和青少年，因为尚未在儿童和青少年中确定培哚普利和氨氯地平单药或联合治疗的有效性和耐受性。

【老年用药】
老年患者培哚普利拉的清除率下降。因此,常规的医学随访必须包括密切监测肌酐水平和血钾水平。
老年或年轻患者使用相似剂量的氨氯地平,均可良好耐受。建议老年人采用正常剂量方案，但增加用药量时应慎重。

【药理毒理】
药理作用
培哚普利氨氯地平是培哚普利和氨氯地平组成的复方制剂，其药理作用来自单药和二者联合的协同。培哚普利是一种血管紧张素转换酶抑制剂。血管紧张素转换酶能使血管紧张素I转化成有收缩血管作用的血管紧张素II。此外，该酶能刺激肾皮质分泌醛固酮，还能使具有舒张血管功能的缓激肽降解为无活性的七肽。培哚普利通过它的活性代谢物培哚普利拉发挥作用。氨氯地平是二氢吡啶类钙离子内流抑制剂（慢通道阻滞剂或钙离子拮抗剂），可抑制钙离子向心肌和血管平滑肌细胞的跨膜内流。氨氯地平抗高血压作用的机制为直接松弛血管平滑肌。
毒理研究
遗传毒性
培哚普利：Ames试验、染色体畸变试验、小鼠淋巴瘤试验、小鼠体内微核试验结果为阴性。氨氯地平：Ames试验、小鼠淋巴瘤试验、染色体畸变试验、小鼠微核试验结果为阴性。生殖毒性-培哚普利：大鼠经口给药达10mg/kg/d，雄鼠于交配前给药80天，交配后继续给药直至处死；雌鼠于交配前14天开始给药，直到妊娠或分娩后第7天或第20天。分娩前24小时处死所有雌鼠。结果：母体体重增加程度均减少，4mg/kg组母体动物肾脏异常；胎仔骨骼发育推迟，死亡率增加且F1代后代体重增加缓慢。大鼠妊娠第6-17天，经口给药达16mg/kg/d，第20天处死；兔妊娠第6天到第18天经口给药达5mg/kg/d。结果：母体大鼠肾盂积水发生率轻度上升，胎仔骨化延迟，未见胚胎-胎仔生长发育明显异常；未见兔母体毒性和胚胎-胎仔明显生长发育毒性。大鼠妊娠第17天到分娩后第21天，经口给药达16mg/kg/d。结果可见母体动物摄食量和体重减少，孕鼠体重减少，幼崽体重下降和产后死亡率增加、行为发育延迟、生育力降低、多尿和肾损伤，未见对F2代生长发育的明显影响。氨氯地平：大鼠于交配前、交配、妊娠和哺乳期间，经口给药达10mg/kg/d，连续14天。结果母体动物平均体重降低、分娩困难、妊娠期延长。F1代骨骼、内脏或外观未见明显异常，窝仔数减少（约降50％），平均宫内死亡数增加（5倍左右）。大鼠妊娠第6-15天经口给药达10mg/kg/d，兔妊娠第7-18天经口给药达10mg/kg/d，结果均未见明显的母体毒性和胚胎胎仔生长发育毒性。
致癌性：
培哚普利：大鼠和小鼠104周致癌性试验，给药剂量均达7.5mg/kg/d，结果未见致癌性。氨氯地平：大鼠和小鼠致癌性试验周期2年，给药剂量均达2.5mg/kg/d，未见致癌性。

【药物过量】
在人类中，没有关于过量使用本复方制剂的信息。对于氨氯地平，在人类中关于故意过量使用氨氯地平的资料有限。症状：现有数据表明，大幅药物过量可导致外周血管过度扩张，并可能发生反射性心动过速。据报道，曾出现明显且可能时间较长的全身性低血压，甚至出现具有致死性结局的休克。治疗：氨氯地平过量导致的临床显著性低血压需要积极的心血管支持性治疗，包括频繁监测心脏和呼吸功能、抬高四肢并注意循环体液的量和排尿量。可使用血管收缩剂帮助恢复血管张力和血压，前提是患者没有相应的禁忌症。静脉输注葡萄糖酸钙可有效逆转钙离子通道阻滞效应。在某些情况下可能有必要洗胃。在健康志愿者中，氨氯地平10mg给药后最多2小时使用活性炭，结果表明可减少氨氯地平的吸收率。由于氨氯地平的蛋白结合率较高，不能通过透析去除。对于培哚普利，人类药物过量的资料较少。开素达(培哚普利氨氯地平片(III))与血管紧张素转化酶抑制剂用药过量有关的症状包括低血压、循环性休克、电解质紊乱、肾衰竭、换气过度、心动过速、心悸、心动过缓、头晕、焦虑和咳嗽。用药过量的推荐治疗方法是静脉输注0.9％的生理盐水。如果发生低血压，患者应保持仰卧位。如有可能，可输注血管紧张素II和/或考虑静脉内注入儿茶酚胺治疗。培哚普利可以通过血液透析从体循环中排除（见[注意事项]）。治疗无效的心动过缓患者需起搏器治疗。应该持续监测生命体征、血清电解质及肌酐浓度。

【药代动力学】
服用本品后培哚普利和氨氯地平的吸收速率和程度与单独服用培哚普利和氨氯地平片剂后的吸收速率和程度没有显著差异。培哚普利：口服给药后，培哚普利被迅速吸收并在1小时内达到峰浓度。培哚普利的血浆半衰期为1小时。培哚普利是一种前体药物。27％口服的培哚普利以活性代谢物培哚普利拉的形式进入血流中。除了活性代谢产物培哚普利拉，培哚普利还产生了5种代谢物，都是无活性的。培哚普利拉在血浆中3-4小时达到峰浓度。摄取食物降低了培哚普利拉的转化，即生物利用度，培哚普利应在每日晨起餐前一次服用。已经证明培哚普利的剂量与其血浆暴露量间存在线性关系。未结合的培哚普利拉的分布体积大约是0.2L/kg，与血浆蛋白的结合非常轻微为20％（主要是与血管紧张素转化酶结合），但是为浓度依赖性的。培哚普利拉通过尿液清除，其游离部分的消除半衰期大约是17小时，4天内可以达到稳态。培哚普利拉的消除在老年人、心力衰竭或肾衰竭患者中降低（[见用法用量]）。肾功能不全患者的剂量需要根据肾脏损害程度（肌酐清除率）进行调整。培哚普利拉的透析清除率是70mL/min。肝硬化患者的培哚普利动力学有所改变：母体分子的肝脏清除率减少一半。然而，形成的培哚普利拉的量不会减少，因此不需要调整剂量（[见用法用量]和[注意事项]）。氨氯地平：口服治疗剂量的氨氯地平后，可充分吸收，并在服药后6-12小时内达到峰浓度。氨氯地平的绝对生物利用度约为64％-80％。氨氯地平的分布容积约为21L/kg。体外研究表明，氨氯地平与血浆蛋白的结合率约为97.5％。氨氯地平的生物利用度并不受摄入食物的影响。氨氯地平的血浆清除半衰期约为35-50小时，因此适合每日1次的给药方案。氨氯地平可被肝脏广泛代谢为非活性代谢产物。10％的母体化合物和60％的代谢产物经尿液排泄。老年人用药：在老年和年轻受试者中，氨氯地平的血浆浓度达峰时间相似。在老年患者中，氨氯地平的清除率下降，导致AUC增加和清除半衰期延长。对于研究的这个患者年龄段，预计充血性心力衰竭患者的AUC和消除半衰期会增加。肝功能受损患者临床数据有限，在肝功能受损患者中，氨氯地平清除率下降，半衰期延长，AUC增加约40％-60％。

【贮藏】
密封，30℃以下干燥处保存。

【包装】
带有低密度聚乙烯节流减径器和含干燥剂的低密度聚乙烯塞的聚丙烯瓶：7片、10片、30片/瓶

【有效期】
24个月。

【执行标准】
进口药品注册标准JX20170213

【批准文号】
注册证号H20180015

【生产企业】
生产厂商：Servier (Ireland) Industries Ltd.
生产地址：Gorey Road, Arklow, Co. Wicklow

【核准日期】
2018-04-28

【修改日期】
2018-07-30