佐依坦(左乙拉西坦口服溶液)(150ml:15g)*1瓶

【药品名称】
通用名称：左乙拉西坦口服溶液 英文名称：Levetiracetam Oral Solution 汉语拼音：Zuoyilaxitan Koufurongye
【成份】
本品的主要成份为左乙拉西坦。其化学名称：(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺。 化学结构式： 分子式：C8H14N2O2 分子量：170.21
【性状】
本品为无色或几乎无色的澄清溶液。
【适应症】
用于成人、儿童及一岁以上婴幼儿癫痫患者部分性发作的加用治疗。
【规格】
10％
【用法用量】
可以兑水稀释服用，并且服用不受进食影响。配有带刻度的口服取药器。每日服用剂量分 2 次等量服用。

成人（ ≥ 18 岁）和青少年（12 岁～17 岁）体重 50 kg 或以上:

起始治疗剂量为每次 500 mg，每日 2 次。此剂量可以在治疗的第一天开始服用。

根据临床效果及耐受性，剂量可增加至每次 1500 mg，每日 2 次。应每 2～4 周做一次剂量的调整，调整幅度 500 mg/次（即调整幅度 1000 mg/日）。

老年人（ ≥ 65 岁）:

根据肾功能状况，调整剂量（详见下文有关肾功
【不良反应】
1.成人临床研究汇总的安全性数据表明， 药物组和安慰剂组不良反应的发生率相似，分别为46.4％和42.2％。 其中，严重不良反应分别为2.4％和2.0％。最常见的不良反应有嗜睡，乏力和头晕，常发生在治疗的开始阶段。随时间的推移，中枢神经系统相关的不良反应发生率和严重程度会随之降低。左乙拉西坦不良反应没有明显的剂量相关性。 2.儿童临床 研究（4-16岁）表明药物组和安慰剂组产生不良反应的发生率相似，分别为55.4％和40.2％，药物组未发生严重不良反应(安慰剂组1.0％)。儿童最常见的不良反应有嗜睡、敌意、神经质、情绪不稳、易激动、食欲减退、乏力和头痛。除行为和精神方面不良反应发生率较成人高（儿童38.6％,成人 18.6％）外，总的安全性和成人相仿。成人和儿童不良反应的风险是具有可比性的。总结成人和儿童临床研究结果和上市后经验，评估了每个系统的不良反应和发生频率 ：很常见>10％ ；常见1-10％ ；少见0.1-1％ ；罕见:0.01-0.1％ ；非常罕见<0.01％，包括单独的报告。上市后临床应用的数据，尚不足以估计治疗人群中不良反应的发生率。
【禁忌】
对左乙拉西坦过敏或者对吡咯烷酮衍生物或者其他任何成分过敏的病人禁用。
【注意事项】
停药
根据当前的临床实践，如需停止服用本品，建议逐渐停药。（例如：成人和体重50kg或以上的青少年每隔2到4周，每次减少500mg，每日2次；；6个月以上婴幼儿、儿童和体重50kg以下的青少年：每隔2周，每次减少不超过10mg/kg，每日2次；小于6个月的婴儿：每隔2周，减少不超过7mg/kg，每日2次)。
肾功能不全
对于肾功能损害的患者左乙拉西坦的服用剂量需要剂量调整，对于严重肝功能损害，在选择服用剂量之前，需进行肾功能检测，患者的服用剂量需参照[用法用量]。
自杀
曾有关于服用抗癫痫药物包括左乙拉西坦治疗的癫痫患者出现自杀，自杀未遂、自杀意念和行为的报道。基于随机安慰剂对照的抗癫痫药物临床研究进行的荟萃分析显示了自杀意念及其行为风险的轻度增加。关于该风险增加的机制尚属未知。
因此，应该监测患者是否出现抑郁和/或有自杀意念的症状及行为，并给予合适的处理。如果出现抑郁和/或自杀意念的症状及行为时，患者（及患者的护理人）应寻求医疗帮助。
儿科人群
在现有的儿童临床研究资料中未显示对儿童的成长和青春期有影响。然而，在认知、智力、成长、内分泌功能、青春期和生育潜力的长期影响仍未知。
尚未对1岁以下的婴儿患者进行全面的安全性及疗效的评价。既往的临床研究中，只观察了35名小于1岁的患者及13名小于6个月的患者。
辅料
左乙拉西坦口服溶液中含有对羟基苯甲酸甲酯（E218）、对羟基苯甲酸丙酯（E216），两者有可能引起过敏反应。左乙拉西坦口服溶液含有麦芽糖醇液，有遗传性果糖耐受异常的患者不应服用。
对驾驶和应用机器的影响
目前没有研究关于服药后对机器操作能力和驾驶车辆的能力影响研究。由于个体敏感性差异，在治疗初始阶段或者剂量增加后，会产生嗜睡或者其他中枢神经症状。因而，对于这些需要服用药物的患者，不推荐操作需要技巧的机器，如驾驶汽车或者操作机械。
【药物相互作用】
其他抗癫痫药物
成人上市前临床研究表明服用本品并不影响其他已有的抗癫痫药物的血药浓度（苯妥英、卡马西平、丙戊酸、苯巴比妥、拉莫三嗪、加巴喷丁、扑米酮）；而且这些抗癫痫药的应用也不影响本品的药代动力学特性。
与成人相同，儿童服用左乙拉西坦（最大剂量至60mg/kg/日）时，并不具有临床意义的药物间相互作用。
对青少年和儿童癫痫患者（4～17岁）的回顾性评估证实左乙拉西坦的口服加用治疗不会影响合并应用的卡马西平和丙戊酸的稳态血药浓度。同样也有数据显示一些酶诱导型抗癫痫药会增加左乙拉西坦的清除率约为22％，这个现象并不具有临床意义，而且患者的用药剂量无需调整。
丙磺舒
有报道显示，丙磺舒（肾小管分泌阻滞剂）500mg每日四次，可以抑制主要代谢物而非左乙拉西坦的肾脏清除。然而，左乙拉西坦主要代谢物的残留浓度很低。理论上，其他通过肾小管主动排泌的药物也可能减少该代谢物的肾脏清除。目前尚无关于左乙拉西坦对丙磺舒影响的研究，同时，左乙拉西坦对其他通过肾小管主动排泄的药物，如非甾体抗炎药、磺胺药、甲氨蝶呤的影响，也尚属未知。
口服避孕药和其他药代动力学相互作用
每日服用左乙拉西坦1000mg并不影响口服避孕药的药代动力学（炔雌醇、左炔诺孕酮）；患者的内分泌参数（促黄体生成激素、孕激素）并无改变。每日服用左乙拉西坦2000mg，并不影响地高辛和华法林药代动力学特性；凝血酶原时间无改变；与地高辛、口服避孕药或华法林的合并应用，并不影响左乙拉西坦的自身药代学特性。
抗酸剂
目前没有关于抗酸剂影响左乙拉西坦吸收的研究。
食物和酒精
进食不影响左乙拉西坦的吸收程度，但是会轻度降低其吸收速度。
目前没有关于酒精和左乙拉西坦相互作用的研究。
【临床试验】
国外临床研究
在成人患者中，为证明左乙拉西坦的有效性，进行了3项双盲、安慰剂对照的研究。剂量分别为1000mg、2000mg、3000mg、一日两次，治疗时间最长为18周。汇总分析显示，部分性癫痫发作的患者服用1000 mg,2000mg,3000mg（12或14周）的药物，与基线相比每周发作频率降低50％或更多的患者分别为27.7％、31.6％、41.3％。而安慰剂组为12.6％。
在儿童患者（4到16岁）中，为证明左乙拉西坦的有效性，进行了一项双盲、安慰剂对照的研究。治疗对象为198名患者，持续治疗14周。在这项研究中，患者们服用固定的剂量60mg/kg/天（一天2次）。患有部分性癫痫发作的患者，与基线相比每周发作频率降低50％或更多的患者左乙拉西坦组为44.6％，安慰剂组为19.6％。经过继续长期治疗，至少6个月后，11.4％的患者不再发作，至少1年后7.2％的患者不再发作。
在儿童患者（1个月~4岁）中进行了1项有116名患者参加的、给药时间为5天的双盲安慰剂对照的临床研究，以评估左乙拉西坦的有效性。研究中，根据相应的年龄剂量推荐表，患者按20 mg/kg、25 mg/kg、40 mg/kg或50 mg/kg的日剂量接受口服溶液的治疗。1~6个月婴儿的服用剂量为每日20 mg/kg至每日40 mg/kg，6个月婴儿至4岁的服用剂量为每日25 mg/kg至每日50 mg/kg，所有患者每日分两次服用。
主要疗效指标为反应率（较基线平均每日部分性发作频率降低50％的患者比例），是通过对48小时视频脑电图的集中设盲分析进行的。109例完成了基线期和评估期各至少24小时视频脑电图评估的患者进行了疗效分析。结果显示，左乙拉西坦组和安慰剂组的反应率分别为43.6％和19.6％。各年龄组的结果一致。在继续的长期治疗中，8.6％的患者实现至少6个月的无发作，7.8％的患者实现了至少1年的无发作。
中国注册临床研究
生物等效性研究
在18名健康禁食男性受试者中进行了随机、单中心、开放、两阶段交叉，单剂量的生物等效性研究，每个受试者都按随机顺序先后口服500mg左乙拉西坦片剂（对照）和5mL 10％的左乙拉西坦口服溶液（试验）。在两种剂型服用期之间，有一个7天的洗脱期。18名中国男性受试者随机进入了试验，17名接受了两种剂型的药物治疗（片剂和口服溶液），1名受试者仅服用了口服溶液。
血药浓度－时间曲线显示，两种剂型的左乙拉西坦的主要药物代谢动力学指标（AUC(0-t)，AUC和Cmax）是相似的。
由方差分析计算得到AUC，AUC(0-t)和Cmax的口服溶液组/片剂组的几何最小二乘均数比率（％）和相应的90％可信区间，并完全落在了80％－125％的范围内，由此在健康的中国男性志愿者中，5mL 10％的左乙拉西坦口服液和500mg的左乙拉西坦片剂具有生物等效性。
左乙拉西坦剂型的生物等效性分析(PP人群)
两种剂型的药代动力学参数检验没有明显差异。
本品生物等效性试验中，4名受试者发生了7件与研究药物有关的轻度不良事件。所有这些不良事件在试验完成前消退。除了已知的有关左乙拉西坦的安全性内容（在健康受试者中），没有更进一步的发现。研究中没有严重不良事件或重度的不良事件发生。没有发现有临床意义的实验室检查、生命体征、心电图和体格检查的异常。
左乙拉西坦片剂的临床试验资料
在中国六家医院（分别在上海、北京、重庆、成都）对口服左乙拉西坦片16周，作为添加治疗的成人及16岁以上青少年癫痫部分性发作的疗效与安全性进行了多中心、随机、双盲平行、安慰剂对照的临床研究，两个治疗组分别为安慰剂组和左乙拉西坦组日剂量为3000mg。
共筛选了224例患者，最终189例完成了试验（左乙拉西坦组98例，安慰剂组91例）。所有受试者均为中国人，男女比例分别为52％和48％。两治疗组人口统计学资料和其他基线特征具有可比性，基线期的每周癫痫发作频率也相似，（左乙拉西坦组为1.81次/周，安慰剂组1.75次/周）。
主要疗效指标为16周治疗期间（4周增量期 12周维持治疗期）每周癫痫部分性发作（I型）频率。16周试验结束时，采用整体临床疗效评估表评价对受试者的整体疗效。
意向治疗人群分析结果表明，16周治疗期内，左乙拉西坦组每周癫痫部分性发作频率较安慰剂组明显下降（p<0.001），疗效明显优于安慰剂，相对安慰剂组减少百分数为26.8％（95％可信区间:14.0％-37.7％）。方案治疗人群结果类似。
16周治疗期内，左乙拉西坦组的癫痫部分性发作50％有效率的比例为57/102（55.9％），明显高于安慰剂组的26/100（26.0％）。相对安慰剂的OR值为3.6（95％可信区间：2.0~6.5），（p<0.001）。左乙拉西坦组中有11例（10.8％）未发生任何癫痫部分性发作，明显高于安慰剂组（2例，2.0％）（p<0.001）本研究安全性评估结果显示安慰剂组和左乙拉西坦组是有可比性的。左乙拉西坦组最常报导的不良事件是困倦（18个受试者，17.5％），其次是血小板降低。
疗效/药代动力学/药效学研究结果
意向治疗（ITT）人群每周癫痫部分性发作次数频率分析
总的来说，左乙拉西坦作为加药疗法治疗成年人及16岁以上青少年癫痫部分性发作，16周治疗期内可以显著减少癫痫每周发作频率，安全耐受性较好。


【药理毒理】
遗传毒性
左乙拉西坦Ames试验、CHO/HGPRT基因座哺乳动物细胞基因突变试验、CHO细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。左乙拉西坦水解产物和人体主要代谢物（ucb L057）在Ames试验、小鼠淋巴瘤试验结果均为阴性。
生殖毒性
在剂量高达1800mg/kg/天[以mg/m2或暴露量（AUC）推算相当于人最高推荐剂量（MRHD）3000 mg的6倍]时，未见对雄性或雌性大鼠生育力或生殖行为的不良影响。
在动物试验中，左乙拉西坦在相似于或高于人体治疗剂量时可产生发育毒性。妊娠大鼠在器官形成期给药，剂量为3600mg/kg/天（以mg/m2推算相当于MRHD的12倍）时，可见胎仔体重降低和胎仔骨骼变异发生率增加。
发育毒性的无影响剂量为1200mg/kg/天，该试验中未见母体毒性。妊娠家兔在器官形成期给药，剂量为≥600 mg/kg/天（以mg/m2推算相当于MRHD的4倍）时，可见胚胎--胎仔死亡率增加和胎仔骨骼异常发生率增加；在剂量为1800mg/kg/天（按mg/m2推算相当于MRHD的12倍）时，可见胎仔体重降低，胎仔畸形发生率增加，并可见母体毒性。发育毒性的无影响剂量为200mg/kg/天。
雌性大鼠在妊娠和哺乳期间给药，在剂量为≥350mg/kg/天（按mg/m2推算相当于MRHD）时，可见胎仔骨骼异常、出生前和/或出生后生长迟滞；在剂量为1800 mg/kg/天（按mg/m2推算相当于MRHD的6倍）时，可见幼仔死亡率增加和子代行为异常；该试验中发育毒性的无影响剂量为70mg/kg/天，未见明显的母体毒性。大鼠在妊娠第3期和整个哺乳期给药，剂量至1800mg/kg/天（按mg/m2推算相当于MRHD的6倍），未见对发育和母体的不良影响。
致癌性
大鼠掺食法给予左乙拉西坦104周，剂量为50、300和1800mg/kg/天（高剂量按mg/m2或暴露量推算相当于MRHD的6倍），未见致癌性。小鼠掺食法中给予左乙拉西坦80周，剂量为60、240和960mg/kg/天（高剂量按mg/m2或暴露量推算相当于MRHD的2倍），未见致癌性。但由于给药剂量较低，未能充分评估对该动物种属的潜在致癌性。
【贮藏】
密闭，25℃以下保存。
【包装规格】
口服液体药用聚酯瓶（茶色）包装，150ml/瓶，1瓶/盒（附5ml口服取药器）；
【有效期】
未开封产品：36个月 第一次开封后：7个月
【批准文号】
国药准字H20183245
【生产企业】
重庆圣华曦药业股份有限公司