氯氮平片50mg*100片

【药品名称】
通用名称： 氯氮平片 英文名称： Clozapine Tablets 汉语拼音：lvdanping pian
【成份】
本品主要成份为氯氮平，其化学名称为8-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂卓。 分子式：C18H19ClN4 分子量：326.84 。
【性状】
本品为淡黄色片。
【适应症】
本品不仅对精神病阳性症状有效，对阴性症状也有一定效果。适用于急性与慢性精神分裂症的各个亚型，对幻觉妄想型、青春型效果好。也可以减轻与精神分裂症有关的情感症状（如：抑郁、负罪感、焦虑）。对一些用传统抗精神病药治疗无效或疗效不好的病人，改用本品可能有效。本品也用于治疗躁狂症或其他精神病性障碍的兴奋躁动和幻觉妄想。因导致粒细胞减少症，一般不宜作为首选药。
【规格】
50mg
【用法用量】
口服 从小剂量开始，首次剂量为一次25mg(半片)，一日2~3次，逐渐缓慢增加至常用治疗量一日0.2-0.4g(4~8片)，高量可达一日0.6g(12片)。维持量为一日0.1-0.2g(2~4片)。
【不良反应】
常见不良反应: 中枢神经系统反应。如嗜睡，镇静、头量、眩晕、头痛和震颤等:心血管反应，如心动过速，低血压和晕厥等:自主神经系统反应，如过度活动，流涎、出汗、口干和视觉障碍等；胃肠反应，如便秘和悲心等；其他反应，如发热等。随着继续治疗或减小剂量，嗜睡、镇静、流涎(尤其在睡觉时流涎)的主诉可能会减少。
【禁忌】
严重心、肝、肾疾患、低血压、青光眼患者禁用；
对氯氮平或氯氮平其他组份过敏的患者禁用；
骨髓增生障碍的患者禁用；
未得到有效控制的癫痫患者禁用；
麻痹性肠梗阻患者禁用；
曾因氯氮平导致粒细胞缺乏症或严重粒细胞减少的患者禁用；
与典型抗精神病药类似，对有严重中枢神经系统抑制或处于各种原因所致昏迷状态的患者禁用。
禁与其他能引起粒细胞缺乏症或有骨髓抑制作用的药物合用。
【注意事项】
警 告
1.粒细胞缺乏症：
因氯氮平具有引发粒细胞缺乏症的高风险性, 而粒细胞缺乏症是一种严重威胁生命安全的不良反应, 可导致严重的感染和死亡。在治疗的前 18 周内, 中性粒细胞减少风险最大，然后下降。氯氮平引起中性粒细胞减少的机制尚不清楚，且不是剂量依赖性的。所以，氯氮平仅适用于经至少 2 种不同的抗精神病药足量足疗程治疗后，因疗效不明显，或因不良反应无法耐受的难治性精神分裂症。
氯氮平应在具备相应处方资质的医师或在专科医师指导下使用。用药后的首个 6 个月内应坚持每 1 周检查白细胞计数及分类，以后定期检查。（使用氯氮平治疗的患者，在治疗前应进行白细胞计数和中性粒细胞绝对值的基线检查，并在用药后的首个 6 个月内每周检查白细胞计数和中性粒细胞绝对值。如果用药后的首个 6 个月内白细胞计数和中性粒细胞绝对值结果均符合规定（WBC ≥ 3500/mm3， ANC ≥ 2000/mm3），在后续 6 个月的治疗中可每 2 周检查 1 次白细胞计数和中性粒细胞绝对值。如果这 6 个月内白细胞计数和中性粒细胞绝对值结果均符合规定（WBC ≥ 3500/mm3，ANC ≥ 2000/mm3），此后可每 4 周检查 1 次。）
如果停止氯氮平治疗（不论何种原因），应在停药后的至少 4 周内，每周检查白细胞计数和中性粒细胞绝对值，直至达到 WBC ≥ 3500/mm3 和 ANC ≥ 2000/mm3。应确保在给患者发放下一次药物之前，对白细胞计数和中性粒细胞绝对值进行监测。在氯氮平治疗期间，患者如出现嗜睡、虚弱、发热、咽痛或其他感染症状，应马上向医生报告。
2.癫痫发作：
在上市前进行的 1,743 例受试者的临床试验研究中，61 例受试者癫痫发作至少 1 次（发生率约为 3.5％）。基于该项试验，服用氯氮平 1 年的癫痫累积发生率大约为 5％。其发生率与剂量相关，剂量越大发生率越高。癫痫发作史或其他易感因素（如中枢神经系统疾病、使用其他诱发癫痫的药物、酗酒）的患者应慎用本品氯氮平。因氯氮平具有严重的、致癫痫发作的危险性，应告知患者避免从事那些因意识突然丧失而对自身或他人带来危险的活动（如操作复杂的机器、驾驶汽车、游泳、登山等）。
3.体位性低血压、心动过缓、晕厥和其他心血管和呼吸系统的不良反应：
氯氮平可导致伴有或不伴有晕厥的体位性低血压和心动过缓，极少数患者出现重度虚脱并伴有呼吸和/或心脏骤停。体位性低血压多在从初始剂量快速增加剂量的过程中发生。心血管或脑血管疾病或易发生低血压病症（如脱水、使用抗高血压药物）的患者谨慎使用氯氮平。
氯氮平治疗中会出现伴有或不伴有晕厥的体位性低血压，并可对某些患者产生持续性危害。在少数情况下（发生率大约为 1/3,000）可发生严重虚脱，伴有呼吸和/或心脏骤停。体位性低血压多发生在从起始剂量快速加大剂量的过程中，也可在服用首剂量时发生。据报道，1 例患者服用 12.5 mg 的起始剂量即出现了虚脱和呼吸骤停。对服用氯氮平有短期间隔（如 2 天或 2 天以上）的患者，再次服药时建议从 12.5 mg 开始，一天 1 次或 2 次。
服用苯二氮䓬类药物进行初始治疗的患者，有时可出现虚脱、呼吸骤停、心脏骤停；服用其他抗精神病药或服用氯氮平时，也可出现类似情况。虽然氯氮平与苯二氮䓬类药物或其他抗精神病药是否存在相互作用还不清楚，但当患者服用苯二氮䓬类药物或其他抗精神病药时应慎用氯氮平。
服用氯氮平后，大约 25％ 的患者可出现持续性心动过速，脉搏平均增加 10～15 次/分。持续性心动过速并不仅仅是低血压的反射性反应，它在各种体位时都可检测到。心动过速和低血压都可给心功能不全者带来严重风险。
与其他抗精神病药相似，氯氮平可引起少数患者心电图复极化异常，包括 S-T 段抑制、变平或 T 波倒置，停药后可恢复。这种变化的临床意义尚不明确。但氯氮平临床试验表明，有患者可出现心血管事件，包括缺血性变化、心肌梗死、心律失常和猝死。另外，上市后的临床观察中还报告有充血性心力衰竭、心包炎、心包积液。因为原有的心脏疾病和其他可能存在的致病因素，使这些疾病的直接致病因素很难确定。在使用或未使用抗精神病药治疗的精神分裂症患者中，很少有猝死的报道，其与抗精神病药使用之间的关系也不明确。 对有心血管疾病和/或肺部疾病的患者要慎用氯氮平，推荐逐渐滴定剂量并严密观察。
4.心肌炎、心肌病和二尖瓣功能不全：
上市后的安全数据分析表明，氯氮平具有增加致死性心肌炎和心肌病发生的危险性，尤其是（但不仅限于）在服药的第 1 个月。心肌病的症状通常晚于氯氮平相关心肌炎，并且通常在治疗 8 周后发生。在用氯氮平治疗期间的任何时期都可能发生心肌炎和心肌病。
服用氯氮平后，患者如出现不明原因的疲劳、呼吸困难、呼吸急促、发热、胸痛、心悸或其他心力衰竭的症状，或心电图 ST-T 波异常或心律不齐，可怀疑患有心肌炎的可能性。但尚不明确嗜酸性粒细胞增多是否意味着心肌炎的发生。应用氯氮平后心动过速也是心肌炎发生的一种表现。因此，在氯氮平治疗的第 1 个月，心动过速的监测与心肌炎其他症状的监测一样重要。一旦怀疑患者发生心肌炎，应立即停止服用氯氮平并至专科就诊，氯氮平相关心肌炎或心肌病患者不应再次接受氯氮平治疗。
一旦发现有心肌病的症状和体征，尤其是劳力性呼吸困难、疲劳、端坐呼吸、阵发性夜间呼吸困难和周围组织水肿，则应立即通知临床医师，并做进一步的检查。对确诊的心肌病患者，应停止服用氯氮平，除非其疗效远大于其危险性。
已有服用氯氮平导致二尖瓣功能不全的病例报告，这些病例的二维超声心动图中有轻度或中度二尖瓣反流。
5.神经阻滞剂恶性综合征（NMS）：
神经阻滞剂恶性综合征是一种复杂的、可致生命危险的疾病，可由抗精神病药所致。临床表现为：高热、肌肉强直、精神状态改变和自主神经失调（脉率不齐或血压不稳、心动过速、发汗、心律失常）。
神经阻滞剂恶性综合征的诊断很复杂，要与严重的内科疾病（如肺炎、系统性感染等）和未治疗或未经充分治疗的锥体外系反应（EPS）的症状和体征区分开来，另外，也要与中枢抗副交感神经作用的毒性反应、热休克、药源发热和原发性中枢神经系统疾病区分开来。
神经阻滞剂恶性综合征的处理包括：
（1）立即停止服用抗精神病药和其他非必需药物的治疗；
（2）加强对症治疗和临床监测；
（3）对其他严重并发症进行特殊处理。对不严重的神经阻滞剂恶性综合征是否要进行特殊处理，目前尚未达成共识。
神经阻滞剂恶性综合征恢复后，如患者仍需抗精神病药治疗，选择药物应谨慎，并应严密监测，以防复发。
据报道，单独应用氯氮平或与锂盐及其他中枢神经系统活性的药物合用时也可导致神经阻滞剂恶性综合征。
6.迟发性运动障碍：
应用抗精神病药治疗可导致迟发性运动障碍，一种不可逆、不自主的运动障碍综合征。老年人，尤其是老年女性易患，但不能由此明确的制订出对高危人群的用药方案。
很多方面都表明，氯氮平引起的迟发性运动障碍的机制与其他抗精神病药不同，临床前研究表明氯氮平具有较弱的多巴胺受体阻断作用，临床研究表明它引起某些急性锥体外系症状（如肌张力障碍）的发生率低。由于一些患者曾服用过其他抗精神病药，而再服用氯氮平后出现了迟发性运动障碍，所以病因很难确定。目前，尚未有单独使用氯氮平而引起迟发性运动障碍的报道，但并不能证明氯氮平不会引起迟发性运动障碍。
迟发性运动障碍的危险性和发生率随疗程和累积剂量的增加而增加，而且是不可逆的。但少数病例在使用小剂量、短疗程治疗时，也可发生迟发性运动障碍。目前，尚无确切的方法来治疗迟发性运动障碍，但停药后，症状可部分或全部得到缓解。抗精神病药治疗本身就可抑制（或部分抑制）迟发性运动障碍的症状，从而掩盖了其病程。在迟发性运动障碍的长期病程症状抑制的作用机制尚不明确。
基于上述考虑，在处方给予氯氮平时，必须使迟发性运动障碍的发生率降低到最小。与其他抗精神病药一样，对氯氮平具有良好疗效的患者，可选择氯氮平作为长期维持治疗药物。对于此类患者，要尽可能使用最短的疗程和最低的剂量进行治疗。如需继续治疗则应定期检查，并重新确定治疗方案。
服用氯氮平的患者，如出现迟发性运动障碍的症状和体征，可考虑中断治疗。但是，尽管出现了迟发性运动障碍的症状，某些患者可能仍需要氯氮平治疗。
7.高血糖、高血脂、体重增加等代谢变化：
非典型抗精神病药，包括氯氮平，已经确定与可能增加心血管和脑血管风险的代谢变化有关。这些代谢变化包括高血糖症、血脂异常和体重增加。虽然非典型抗精神病药可能会产生一些代谢变化，但该类中的每种药物都有其特定的风险特征。
高血糖和糖尿病
已有应用非典型抗精神病药包括氯氮平治疗的患者发生高血糖症的报道，其中某些患者最终发生酮症酸中毒、高渗性昏迷或死亡。由于精神分裂症患者罹患糖尿病的风险增加和普通人群糖尿病的发病率提高，使非典型抗精神病药的服用与血糖异常之间的关系难以评价，因此，服用非典型抗精神病药和高血糖引起的其他不良反应之间的关系也尚不明确。但流行病学研究表明，非典型抗精神病药可使高血糖引起的不良反应的发生率和急救处理的风险增加。非典型抗精神病药引起高血糖精确的风险率评估尚不明确。
确诊为糖尿病的患者，应用非典型抗精神病药治疗时，要定期检测，以防血糖的进一步升高。具有糖尿病易感因素（如肥胖，糖尿病家族史）的患者，在开始治疗和治疗过程中，必须进行空腹血糖检测。应用非典型抗精神病药治疗的患者应对高血糖的症状进行检查，如烦渴、多尿、多食和虚弱。一旦发现有这些症状，患者必须进行空腹血糖检测。有些患者在停用非典型抗精神病药治疗后，高血糖症状消失，但是，有些病例在停药后还需进行糖尿病治疗。
使用抗精神病药（包括氯氮平）时可使体重增加。在用氯氮平治疗期间应监测体重。
血脂异常
在使用非典型抗精神病药治疗的患者中观察到血脂异常变化。在对精神分裂症成人受试者进行的 10 项研究的汇总数据分析中，发现氯氮平治疗与血清总胆固醇增加有关，建议临床监测，包括使用氯氮平患者的血脂基础水平和定期随访血脂评估。
8.跌倒：
氯氮平可能导致嗜睡、体位性低血压、运动和感觉不稳定，这可能导致跌倒，从而导致骨折或其他伤害。对于自身疾病、状况或用药可能加剧上述影响的患者，特别是老年患者，在开始抗精神病药治疗时进行风险评估，并在患者长期使用抗精神病药治疗中反复进行评估。
9.痴呆相关性精神病老年患者的死亡率升高：
使用非典型抗精神病药治疗痴呆相关性精神病的老年患者时，死亡的风险会增加。对大多在使用非典型抗精神病药治疗的患者中进行的 17 项安慰剂对照临床试验（平均众数治疗时间为 10 周）的分析显示，药物治疗组患者死亡的风险为安慰剂对照组的 1.6～1.7 倍。在一项典型的 10 周对照试验中，药物治疗组的死亡率为 4.5％，安慰剂对照组为 2.6％。虽然死亡原因各异，但大多数死于心血管病（如心衰、猝死）或感染（如肺炎）。观察性研究提示，与非典型抗精神病药相似，典型抗精神病药也可能会增高死亡率。在观察性研究中，见到的增加死亡的机会有多少是抗精神病药的原因而非病人躯体疾患所致，目前尚不清楚。氯氮平未被批准用于治疗痴呆相关性精神病患者（见[警示语]）。
10.嗜酸性粒细胞增多：
氯氮平相关的嗜酸性粒细胞增多通常发生在治疗的第 1 个月。在一些患者中，它与心肌炎、胰腺炎、肝炎、结肠炎和肾炎有关。这种器官受累可能与嗜酸性粒细胞增多和全身症状综合征的药物反应一致，也称为药物诱导的超敏反应综合征（DIHS）。如果在氯氮平治疗期间出现嗜酸性粒细胞增多，应及时评估全身反应的症状和体征，如皮疹或其他过敏症状、心肌炎或其他与嗜酸性粒细胞增多相关的器官特异性疾病。如果怀疑与氯氮平相关的全身性疾病，应立即停用氯氮平。
如果确定嗜酸性粒细胞增多为与氯氮平无关的原因引起（例如哮喘、变态反应、寄生虫感染和特定肿瘤），应治疗引起嗜酸性粒细胞增多的疾病，并继续使用氯氮平。在没有器官受累的情况下，继续监测。如果在没有全身性疾病的情况下嗜酸性粒细胞计数持续数周增加，应基于整体临床评估，并与内科医师或血液科医生协商处理。
11.QT 间期延长：
氯氮平治疗有发生 QT 间期延长、尖端扭转型室速和其他威胁生命的室性心律失常、心脏骤停和猝死的病例报告。在使用氯氮平时，应考虑是否存在 QT 间期延长和严重心血管反应的其他危险因素。增加这些风险的病症包括：QT 间期延长病史、长 QT 综合征、长 QT 综合征家族史或心源性猝死、显著的心律失常、近期心肌梗死、失代偿的心力衰竭、用其他可导致 QT 间期延长的药物治疗、用抑制氯氮平新陈代谢的药物治疗、以及电解质异常。在使用氯氮平治疗之前，应进行仔细的体格检查，详细询问病史和伴随用药史。检查心电图和血电解质。
如果 QTc 间期超过 500 毫秒，应停止使用氯氮平，并与内科医师或心脏科医师协商处理。如果患者出现符合尖端扭转型室性心动过速的症状或其他心律失常的症状（例如晕厥、晕眩或心悸），请进行心脏评估并停止使用氯氮平。
使用延长 QT 间期或抑制氯氮平代谢的药物应谨慎。低钾血症和低镁血症增加了 QT 间期延长的风险。低钾血症可能因使用利尿剂治疗、腹泻和其他原因导致。 治疗有明显电解质紊乱风险的患者时要特别小心，特别是低钾血症。使用氯氮平之前和使用时应定期监测电解质。
12.突然停药后精神病复发和胆碱能反跳：
如果需要突然停用氯氮平（例如由于严重的粒细胞缺乏症或其他医疗状况），应仔细监测精神病症状的复发情况和胆碱能反跳症状，如大量出汗、头痛、恶心、呕吐和腹泻。
13.脑血管不良反应：
在对照试验中，老年痴呆相关精神病患者接受一些非典型抗精神病药治疗后，脑血管不良反应（例如中风、短暂性脑缺血发作）的危险性增加（包括死亡）。这种风险增加的机制尚不清楚。对于氯氮平或其他抗精神病药，或在其他患者群体中，均不能排除该风险增加。在有脑血管不良反应危险因素的患者中应谨慎使用。
一般注意事项：
氯氮平具有明显的致粒细胞缺乏症和癫痫发作的危险性，而且在治疗的全过程中均具有高风险性，所以，对于用氯氮平治疗效果不显著的患者，禁止延长疗程。而对于氯氮平有较好疗效且仍需继续服药的患者，则应定期检查和评价。对于曾因其他药物引起粒细胞缺乏症的患者，要慎用。
发热：
在应用氯氮平治疗期间，患者可出现短暂的发热，温度升至 38 ℃ ，在治疗的最初 3 周内发生率最高。这种发热具有自限性，可采取中断治疗的措施。有时可伴有白细胞计数增多或减少。对于发热的患者应密切监测，以防感染或粒细胞缺乏症的发生。另外，高热也应考虑神经阻滞剂恶性综合征的可能性。曾有不少氯氮平合用锂盐或其他具有中枢神经系统活性的药物导致神经阻滞剂恶性综合征而引起发热的报道。
肺栓塞：
服用氯氮平的患者如有深静脉血栓形成、急性呼吸困难、胸痛或其他呼吸症状和体征，应考虑发生肺栓塞的可能性。在氯氮平治疗中可观察到深静脉血栓形成。肺栓塞由氯氮平引起或由患者的特异体质引起尚不明确，但深静脉血栓的形成或呼吸症状的出现，则提示有肺栓塞的发生。
肝炎：
在氯氮平上市后研究中报道了严重的危及生命的肝功能损伤，包括肝功能衰竭、肝坏死和肝炎。患有肝脏疾病的患者要慎用氯氮平。在服药前肝功正常与否的患者中都曾有过肝炎的报道。在使用氯氮平过程中，一旦发现有恶心、呕吐和/或厌食的症状，应立即检查肝功能。如果检查结果符合肝炎临床表现或有黄疸发生，则停止服药。
抗胆碱作用的毒性：
氯氮平具有较强的抗胆碱作用，闭角型青光眼、前列腺肥大患者要慎用。氯氮平可使肠蠕动受到不同程度的损害，表现为便秘、肠梗阻、粪便嵌塞和麻痹性肠梗阻，但极少致死。便秘的治疗首先要保证足够的水分，另外要辅以其他的治疗方法，如使用通便药。对于严重的情况可与胃肠道专家进行会诊。
认知和运动功能障碍患者开始服用氯氮平时，其镇静作用可损害患者的心理和/或生理功能，尤其在治疗的前几天。因此建议逐步缓慢的升高剂量，并保证密切监护。
在并发症患者的应用：
氯氮平在伴有其他疾病的患者中应用的临床经验有限。有肾脏或心脏疾病的患者应慎用。
在进行全身麻醉患者的应用：
由于氯氮平对中枢神经系统的作用，拟进行全身麻醉的患者应慎用。对于需进行外科手术的患者，应与麻醉师核实，停止氯氮平治疗。 用药期间不宜驾驶车辆、操作机械或高空作业。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
在孕妇中尚无足够的临床研究。孕妇禁用。
哺乳期妇女使用氯氮平期间应停止哺乳。
【儿童用药】
儿童使用氯氮平的安全性和有效性尚不明确，12岁以下儿童不宜使用。
【药理毒理】
  本品系二苯二氮杂卓类抗精神病药。对脑内5-羟色胺（5-HT2A）受体和多巴胺（DA1）受体的阻滞作用较强，对多巴胺（DA4）受体的也有阻滞作用，对多巴胺（DA2）受体的阻滞作用较弱，此外还有抗胆碱（M1），抗组胺（H1）及抗α-肾上腺素受体作用，极少见锥体外系反应，一般不引起血中泌乳素增高。 能直接抑制脑干网状结构上行激活系统，具有强大镇静催眠作用。 
【药代动力学】
口服吸收快而完全，食物对其吸收速率和程度无影响，吸收后迅速广泛分 布到各组织，生物利用度个体差异较大，平均约50％~60％，有肝脏首过效应。  服药后3.2小时(1~4小时)达血浆峰浓度，消除半衰期（t1/2?）平均9小时（3.6~14.3 小时），表观分布容积（Vd）4.04~13.78L/kg，组织结合率高。经肝脏代谢，80％ 以代谢物形式出现在尿和粪中，主要代谢产物有N-去甲基氯氮平、氯氮平的 N-氧化物等。在同等剂量与体重一定的情况下，女性病人的血清药物浓度明显 高于男性病人，吸烟可加速本品的代谢，肾清除率及代谢在老年人中明显减低。 本品可从乳汁中分泌且可通过血脑屏障。
【贮藏】
遮光，密封保存。
【包装】
药用塑料瓶，100片/瓶
【有效期】
36个月
【执行标准】
《中国药典》2015年版二部
【批准文号】
国药准字H32022962
【生产企业】
企业名称：江苏恩华药业股份有限公司