在售 阿美乐(甲磺酸阿美替尼片)55mg*20片

【修改日期】
2025 年04 月30 日

【药品名称】
通用名称：甲磺酸阿美替尼片
商品名称：阿美乐
英文名称：Aumolertinib Mesylate Tablets
汉语拼音：Jiahuangsuan Ameitini Pian
【成份】
本品活性成份为甲磺酸阿美替尼。
化学名称：N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰胺甲磺酸盐

【性状】
本品为淡黄色薄膜衣片，除去包衣后显类白色至淡黄色。
【适应症】
本品适用于：
用于II-IIIB 期具有表皮生长因子受体（EGFR）外显子19 缺失或外显子21（L858R）置换突变的成人非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗，患者须既往接受过手术切除治疗，并由医生决定接受或不接受辅助化疗。
接受含铂放化疗期间或之后未出现疾病进展，及具有EGFR 外显子19 缺失或外显子21（L858R）置换突变的局部晚期、不可切除（III 期）NSCLC 成人患者的治疗。
具有EGFR 外显子19 缺失或外显子21（L858R）置换突变的局部晚期或转移性NSCLC 成人患者的一线治疗。
既往经EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M 突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC 成人患者的治疗。
【规格】
55mg（按C30H35N7O2 计）。
【用法用量】
本品应在具有丰富经验的肿瘤专科医生指导下使用。
在使用本品治疗前，首先需要明确EGFR 突变状态。应采用经批准的检测方法确定存在EGFR 突变（详见注意事项）。
剂量及给药方法
本品推荐剂量为110 mg，每天一次口服使用。
肺癌术后患者应持续接受治疗，直至疾病复发或出现不能耐受的毒性或治疗达3 年。
局部晚期或转移性肺癌患者应持续接受治疗，直至出现疾病进展或不可耐受的毒性。
本品空腹或餐后服用均可。建议每天大致同一时间服用，整片吞服，并用一整杯水送服，不要咀嚼或压碎。如果漏服本品1 次，若距离下次服药时间大于12 小时，则应补服本品。
如果患者无法整片吞咽药物，可将药片直接溶于50 mL 不含碳酸盐的饮用水中，搅拌至完全分散后服用。随后加入半杯饮用水，保证杯内无残留，随即迅速饮用。
需要经鼻胃管喂饲时，应首先用15 mL 不含碳酸盐的饮用水将药物溶解分散，再用15mL 饮用水冲洗残余物。汇集这30 mL 液体，按照鼻胃管生产商说明书进行喂饲，再用适量的饮用水冲洗鼻胃管。整个喂饲过程应在药物投入饮用水中30 分钟内完成。
剂量调整
根据患者个体的安全性和耐受性，可暂停用药或减量。如果需要减量，则剂量应减至55 mg，每天一次。
注：以上所述级别均指按照美国癌症研究院-不良事件通用术语标准5.0 版（NCI-CTCAE 5.0）进行的严重程度分级。*如果暂停本品超过3 周，未达到恢复用药标准，则永久停用。#肌肉症状（包括但不限于）：肌肉疼痛、肌肉压痛、肌肉抽搐或肌肉无力。
特殊人群
无需因为患者的年龄、体重、性别和吸烟状态对剂量进行调整。
肝功能损害
对伴轻中度肝功能损害患者无需进行剂量调整。伴重度肝功能损害的中国患者使用本品的安全性和有效性尚不明确。伴重度肝功能损害患者应慎用本品（见临床药理项下的药代动力学）。
肾功能损害
对伴轻中度肾功能损害患者无需进行剂量调整。伴重度肾功能损害的中国患者使用本品的安全性和有效性尚不明确。患有重度或终末期肾功能损害的患者应慎用本品（见临床药理项下的药代动力学）。
【不良反应】
本说明书描述了在临床试验中观察到的判断为可能由甲磺酸阿美替尼（以下简称“阿美替尼”）引起的不良反应及其近似的发生率。由于临床试验是在各种不同条件下进行的，在一个临床试验中观察到的不良反应发生率不能与另一个临床试验中观察到的不良反应发生率直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。
来自阿美替尼临床试验汇总分析的数据

对来自阿美替尼的三项III 期随机对照多中心临床试验（HS-10296-03-01，一线治疗；HS-10296-304，局部晚期维持治疗；HS-10296-302，辅助治疗）和一项I/II 期联合设计的国际多中心临床试验（HS-10296-12-01，二线治疗）的数据进行汇总分析。四项试验总计有778 例NSCLC 患者接受本品治疗，其中有697 例患者暴露于110 mg（每天一次）剂量水平。
在110 mg 剂量水平，常见的（≥10％）不良反应为皮肤及皮下组织类疾病（皮疹21.8％）、胃肠系统疾病（腹泻10.8％和口腔炎10.6％）、血液及淋巴系统疾病（贫血10.2％）和心脏器官疾病（心律异常11.5％）。4.6％的患者发生了严重不良反应，没有发生率≥1％的严重不良反应。
常见的（≥10％）实验室检查异常包括血肌酸磷酸激酶升高（34.0％）、天门冬氨酸氨基转移酶升高（20.4％）、丙氨酸氨基转移酶升高（19.8％）、白细胞计数降低（16.5％）、血小板计数降低（12.1％）和中性粒细胞计数降低（10.3％）。
在697 例患者中，不良反应导致11.6％的患者暂停治疗，导致暂停治疗的不良反应（≥1％）为血肌酸磷酸激酶升高（4.7％）和丙氨酸氨基转移酶升高（1.4％）；4.3％的患者因不良反应而减量，导致减量的不良反应（≥1％）为血肌酸磷酸激酶升高（2.4％）；2.3％的患者因不良反应而永久停药。
临床试验中接受阿美替尼110 mg 剂量治疗发生的常见（≥10％）不良反应详见表2。
注：阿美替尼临床研究汇总的不良反应包括与研究药物肯定有关、很可能有关、可能有关及无法判断的不良事件，除外研究者判断可能无关及肯定无关的不良事件。
来自阿美替尼辅助治疗III 期随机对照临床试验的数据

阿美替尼HS-10296-302 研究是一项随机、对照、双盲、多中心的III 期临床试验，在接受肿瘤完全切除术伴或不伴化疗后的EGFR 敏感突变阳性的II-IIIB 期NSCLC 患者中，评价甲磺酸阿美替尼对比安慰剂的有效性和安全性。该试验共有106 例患者接受阿美替尼（110 mg，每天一次）治疗，共有107 例患者接受安慰剂（110 mg，每天一次）治疗；阿美替尼组的中位累计暴露时间为27.3 月，安慰剂组的中位累计暴露时间为22.2 个月。
阿美替尼组常见的（≥10％）不良反应为皮肤及皮下组织类疾病（皮疹26.4％和瘙痒17.9％）和胃肠系统疾病（口腔炎14.2％和腹泻11.3％）。0.9％的患者发生了严重不良反应。
常见的（≥10％）实验室检查异常包括血肌酸磷酸激酶升高（60.4％）、天门冬氨酸氨基转移酶升高（27.4％）、丙氨酸氨基转移酶升高（26.4％）、白细胞计数降低（15.1％）、血肌酐升高（14.2％）、中性粒细胞计数降低（13.2％）、心电图QT 间期延长（12.3％）和血小板计数降低（12.3％）。
在106 例接受阿美替尼治疗的患者中，不良反应导致7.5％的患者暂停治疗，导致暂停治疗的不良反应（≥1％）为血肌酸磷酸激酶升高（3.8％）和心电图QT 间期延长（1.9％）；9.4％的患者因不良反应而减量，导致减量的不良反应（≥1％）为血肌酸磷酸激酶升高（2.8％）、皮疹a（1.9％）和口腔炎b（1.9％）；0.9％的患者因不良反应而永久停药。
HS-10296-302 研究中接受阿美替尼治疗发生的常见（≥10％）不良反应详见表3。

来自阿美替尼局部晚期治疗III 期随机对照临床试验的数据
阿美替尼HS-10296-304 研究是一项随机、对照、双盲、多中心的III 期临床试验，在含铂根治性放化疗后未出现进展的不可切除的局部晚期EGFR 敏感突变阳性的NSCLC 患者中，评价阿美替尼（110mg，每天一次）对比安慰剂的有效性和安全性。该研究共入组147 例患者，其中阿美替尼组94 例，安慰剂组53 例。阿美替尼组的中位累计暴露时间为338 天，安慰剂组的中位累计暴露时间为116 天。
阿美替尼组常见的（≥10％）不良反应为皮肤及皮下组织类疾病（皮疹14.9％）。6.4％ 的患者发生了严重不良反应，≥1％的严重不良反应为放射性肺炎（5.3％）、下呼吸道感染（1.1％）、肝损伤指标异常（1.1％）、深静脉血栓形成（1.1％）。
常见的（≥10％）实验室检查异常包括血肌酸磷酸激酶升高（45.7％）、白细胞计数降低（24.5％）、肝损伤指标异常（23.4％）、血小板计数降低（14.9％）和中性粒细胞计数降低（13.8％）。
在94 例接受阿美替尼治疗的患者中，不良反应导致13.8％的患者暂停治疗，导致暂停治疗的不良反应（≥1％）为放射性肺炎（6.4％）、血肌酸磷酸激酶升高（3.2％）、白细胞计数降低（1.1％）、肝损伤指标异常（1.1％）、血小板计数降低（1.1％）、中性粒细胞计数降低（1.1％）、肺栓塞（1.1％）和深静脉血栓形成（1.1％）；4.3％的患者因不良反应而减量，导致减量的不良反应（≥1％）为血肌酸磷酸激酶升高（4.3％）；2.1％的患者因不良反应而永久停药，导致永久停药的不良反应（≥1％）为放射性肺炎（1.1％）、血肌酸磷酸激酶升高（1.1％）、下呼吸道感染（1.1％）。
HS-10296-304 研究中接受阿美替尼治疗发生的常见（≥10％）不良反应详见表4。

来自阿美替尼一线治疗III 期随机对照临床试验的数据
阿美替尼HS-10296-03-01 研究是一项随机、对照、双盲、多中心的III 期临床试验，在既往未接受过系统治疗的EGFR 敏感突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC 患者中，评价阿美替尼（110mg，每天一次）对比吉非替尼（250mg，每天一次）的有效性和安全性。该试验共入组429 例患者，其中阿美替尼组214 例，吉非替尼组215 例；阿美替尼组的中位累计暴露时间为15.0 个月，吉非替尼组的中位累计暴露时间为8.3 个月。
阿美替尼组常见的（≥10％）不良反应为皮肤及皮下组织类疾病（皮疹26.6％）、胃肠系统疾病（腹泻15.4％和口腔炎12.6％）、感染及侵染类疾病（尿路感染17.8％和上呼吸道感染11.2％）、心律异常（19.2％）、贫血（19.2％）和肌肉骨骼及关节疼痛（15.4％）。在41 例（19.2％）的心律异常患者中，1 例为5 级，4 例为2 级，其余均为1 级。14.0％的患者发生了严重不良反应，≥1％的严重不良反应为肺栓塞（1.4％）、感染性肺炎（1.4％）和四肢静脉血栓形成（1.4％）。在214 例接受阿美替尼治疗的患者中，不良反应导致15.9％的患者暂停治疗，导致暂停治疗的不良反应（≥1％）为血肌酸磷酸激酶升高（5.1％）、肝损伤指标异常（2.8％）和肝功能异常f（1.4％）；4.2％的患者因不良反应而减量，导致减量的不良反应（≥1％）为血肌酸磷酸激酶升高（2.8％）；3.3％的患者因不良反应而永久停药。
常见的（≥10％）实验室检查异常包括肝损伤指标异常（43.0％）、血肌酸磷酸激酶升高（35.5％）、白细胞计数降低（22.9％）、血小板计数降低（21.0％）、中性粒细胞计数降低（12.6％）、血乳酸脱氢酶升高（11.7％）和心电图QT 间期延长（10.7％）。
HS-10296-03-01 研究中接受阿美替尼治疗发生的常见（≥10％）不良反应详见表5 。
来自阿美替尼二线治疗I/II 期联合设计的单臂临床试验的数据
阿美替尼HS-10296-12-01 研究是一项开放、单臂、国际多中心的I/II 期联合设计的临床试验，在既往经EGFR TKI 治疗进展的EGFR T790M 突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC 患者中，评价阿美替尼的安全性、有效性和药代动力学特征。该试验中有364 例晚期NSCLC 患者接受本品治疗，其中有283 例患者暴露于110mg（每天一次）剂量水平。阿美替尼的中位累计暴露时间为13.8 个月。
在110mg 剂量水平，阿美替尼组常见的（≥10％）不良反应为皮肤及皮下组织类疾病（皮疹21.6％和瘙痒13.1％）、胃肠系统疾病（口腔炎11.0％和腹泻10.2％）、心律异常（12.7％）、肌肉骨骼及关节疼痛（11.7％）和贫血（11.3％）。在36 例（12.7％）心律异常患者中，1 例为3 级，3 例为2 级，其余均为1 级。12.0％的患者发生了严重不良反应，≥1％的严重不良反应为肺栓塞（2.1％）、感染性肺炎（1.1％）和死亡（1.1％；2 例可能无关，1 例无法判断）。在283 例患者中，不良反应导致11.7％的患者暂停治疗，导致暂停治疗的不良反应（≥1％）为血肌酸磷酸激酶升高（5.3％）和肝损伤指标异常（1.1％）；2.5％的患者因不良反应而减量，导致减量的不良反应（≥1％）为血肌酸磷酸激酶升高（1.4％）；2.8％的患者因不良反应而永久停药。
常见的（≥10％）实验室检查异常包括血肌酸磷酸激酶升高（20.1％）、肝损伤指标异常（19.4％）和白细胞计数降低（11.7％）。
HS-10296-12-01 研究中接受110mg 阿美替尼治疗发生的常见（≥10％）不良反应详见表。
表6 HS-10296-12-01 研究中接受110mg 阿美替尼治疗发生的常见（≥10％）不良反应注：HS-10296-12-01 研究的不良反应包括与研究药物肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关及无法判断的不良事件，仅除外研究者判断肯定无关的不良事件（NCI-CTCAE 4.03 版）。
以下术语信息适用于表2、表3、表4、表5 和表6。以下术语代表描述某种临床病症的一组相关事件，而不仅限于单一事件：
a. 皮疹：包括皮疹、痤疮样皮炎、药疹、掌跖红肿综合征、皮炎、色素沉着障碍、斑丘疹、荨麻疹、丘疹、红斑、斑疹、脂溢性皮炎、瘙痒性皮疹、剥脱性皮疹、皮肤淀粉样变性、皮肤毒性、皮肤溃疡、皮肤疼痛、神经性皮炎、皮肤变色、光敏性反应、结节性红斑、皮肤反应和丘疹样皮疹；
b. 口腔炎：包括口腔溃疡、口腔黏膜炎、口干、阿弗他溃疡、舌溃疡、口腔疼痛、裂缝舌和舌痛；
c. 心律异常：包括窦性心动过缓、室上性期外收缩、室性期外收缩、心悸、心律不齐、一度房室传导阻滞、房性心动过速、窦性心律不齐、窦性心动过速、房颤、左束支阻滞、房扑、心动过速、传导障碍、起搏点游走、心动过缓、右束支阻滞、期外收缩、室上性心动过速、二度房室阻滞、室上性心律不齐、室性心律失常、心脏呼吸骤停和窦房阻滞；
d. 肌肉骨骼及关节疼痛：包括肢体疼痛、背痛、关节痛、骨骼肌肉疼痛、骨痛、肌痛、颈痛、胸部肌肉骨骼疼痛和腰肋疼痛；
e. 肝损伤指标异常：包括丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高、血胆红素升高、γ-谷氨酰转移酶升高、结合胆红素升高、血非结合胆红素升高、尿胆红素升高、总胆汁酸增加、尿中尿胆原增加、甘胆酸升高、尿胆红素存在、血胆红素异常、转氨酶升高和天门冬氨酸氨基转移酶降低。
f. 肝功能异常：包括肝功能异常、药物诱导的肝损伤、高胆红素血症和肝损伤。
重要不良反应
血肌酸磷酸激酶升高
接受本品110 mg 治疗的697 例患者中，有237 例（34.0％）患者发生血肌酸磷酸激酶升高，其中1 级有113 例（16.2％），2 级有79 例（11.3％），3 级有34 例（4.9％），4 级有11 例（1.6％），没有5 级的报告。有33 例（4.7％）患者暂停本品治疗，有17 例（2.4％） 患者减量，有1 例（0.1％）患者终止治疗。有1 例（0.1％）患者发生血肌酸磷酸激酶升高的严重不良反应，未导致终止本品治疗或退出试验。
从开始服药至首次发生血肌酸磷酸激酶升高的中位时间为64 天，血肌酸磷酸激酶升高发生的中位持续时间为44 天。发生血肌酸磷酸激酶升高的患者中，大多数患者的血肌酐、血尿素氮和血钾正常或轻度升高（2 例患者发生2 级血肌酐升高，1 例患者发生2 级血尿素升高）。有21 例（3.0％）患者既发生过血肌酸磷酸激酶升高（5 例3 级，7 例2 级， 9 例1 级），也发生过肌肉骨骼或关节疼痛（5 例2 级，其余为1 级）。14 例（2.0％）血肌酸磷酸激酶升高至3 级及以上的患者接受了对症治疗。QT 间期延长
接受本品110mg 治疗的697 例患者中，有54 例（7.7％）患者发生心电图QT 间期延长，其中1 级有36 例（5.2％），2 级有13 例（1.9％），3 级有5 例（0.7％），没有4 级或5 级的报告。有4 例（0.6％）暂停本品治疗，1 例（0.1％）减量，没有患者终止治疗。从开始服药至首次发生QT 间期延长的中位时间为44.5 天，QT 间期延长发生的中位持续时间为38.5 天。
心肌收缩力改变
接受本品110mg 治疗的697 例患者中，有8 例患者发生左心室射血分数（LVEF）绝对值相对基线下降＞10％且绝对值＜50％；有1 例患者发生心力衰竭（4 级），主要表现为心跳加快、呼吸急促、肢体末端肿胀和乏力等，在终止本品治疗及对症治疗后恢复。
间质性肺病/放射性肺炎接受本品110mg 治疗的697 例患者中，有2 例患者发生间质性肺病，均为2 级；主要表现为肺间质性改变、呼吸困难、咳嗽或发烧等，在终止本品治疗及对症治疗后恢复。
HS-10296-304 研究中，既往接受过含铂放化疗的147 例患者中，有7 例（4.3％）发生放射性肺炎，均为1~2 级，来自阿美替尼组。其中导致暂停用药有6 例（6.4％），导致永久停药1 例（1.1％），无患者发生剂量降低。
眼部疾病
接受本品110mg 治疗的697 例患者中，有35 例（5.0％）患者发生眼部疾病，表现为干眼、视力疲劳、眼睛不适和眼异物感等。其中1 级有27 例（3.9％），2 级有8 例（1.1％）， 没有3 级及以上报告，均未改变本品治疗。从开始服药至首次发生眼部疾病的中位时间为42 天，眼部疾病发生的中位持续时间为93 天。
血液学事件
接受本品110mg 治疗的697 例患者中，报告了16.5％的白细胞计数降低、12.1％的血小板计数降低、10.3％的中性粒细胞计数降低和3.3％的淋巴细胞计数降低，其中大部分的严重程度为1~2 级，3 级及以上的比例均低于1％，暂停本品治疗或减量或永久停药的比例均低于1％。
【禁忌】
对本品活性成份或任何一种辅料过敏者，禁用本品。
【注意事项】
EGFR 突变状态的评价当考虑使用本品治疗时，首先需要明确EGFR基因突变阳性状态。应采用经批准的检测方法，对采自肿瘤组织样本的DNA或血浆中循环肿瘤DNA（ctDNA）进行检测。
通过肿瘤组织或血浆ctDNA检测后，如果EGFR突变状态为外显子19缺失、L858R突变阳性或T790M突变阳性，提示可使用本品治疗。然而，如果使用的是血浆ctDNA检测，且结果为阴性，由于血浆检测结果可能会出现假阴性，建议在可能的情况下进行肿瘤组织检测。
血肌酸磷酸激酶升高
对于血肌酸磷酸激酶升高＞5 倍正常值上限（CTCAE≥3 级）的患者，医师应建议患者立即报告是否存在不明原因的肌肉疼痛、肌肉压痛、肌肉抽搐或肌肉无力等肌肉症状，根据患者的情况进行相应的剂量调整（参见表1）。同时应密切监测患者的血肌酸磷酸激酶、肌红蛋白、肾功能（如血肌酐、血尿素氮和尿蛋白）、体温及血钾，建议每周检测一次。
阿美替尼与下列药物合用有可能增加血肌酸磷酸激酶升高和/或肌肉症状的风险，包括具有升高血肌酸磷酸激酶的药物（如他汀类药物）和CYP3A4 酶强抑制剂类药物（如环孢菌素、红霉素、克拉霉素、依曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、烟酸、吉非贝齐、其他纤维酸衍生物或抗人类免疫缺陷病毒蛋白酶抑制剂）。QT 间期延长
本品临床研究中排除了心脏节律或传导方面有临床显著异常的患者（如QTc 间期>470 ms）。患有先天性长QT 间期综合征的患者应避免使用本品。伴有充血性心力衰竭、电解质异常或使用已知能够延长QT 间期药物的患者应定期接受心电图或电解质的监测。至少两次独立心电图检测提示QTc 间期＞500 ms 或比基线延长＞60 ms 的患者应进行剂量调整（参见表1）。QT 间期延长合并下列任何一种情况的患者需永久停用本品：尖端扭转性室性心动过速、多形性室性心动过速或严重心律失常的症状或体征。
心肌收缩力改变
对于有已知心血管风险及存在可能影响LVEF 情况的患者，需要考虑监测心脏功能，包括在服药前和服药期间测定LVEF。对于本品治疗期间出现心脏事件相关症状和体征的患者，需要考虑心脏监测包括LVEF 测定。
间质性肺病/放射性肺炎
本品临床研究中，排除了既往存在间质性肺病病史、药物诱导性间质性肺病、需要类固醇激素治疗的放射性肺炎及临床存在活动性间质性肺病证据的患者，无此类患者使用本品的数据。本品在110mg 剂量水平出现2 例2 级间质性肺病，在终止本品治疗及对症治疗后恢复。对于用药过程中出现肺部症状（呼吸困难、咳嗽或发热等）急性发作和/或不明原因加重的患者，应排除间质性肺病。既往未接受过含铂放化疗的患者，在查找病因期间，应暂停使用本品。如果确诊为间质性肺病，则应永久停用本品，并采取必要的治疗措施。
对于既往接受过含铂放化疗的患者，发生2 级间质性肺病或非感染性肺炎或放射性肺炎，应暂停研究药物直至症状缓解；发生3 级及以上间质性肺病或非感染性肺炎或放射性肺炎，应久停用研究药物。HS-10296-304 研究中，阿美替尼组和安慰剂组中分别发生25 例（26.6％）和7 例（13.2％）导致暂停用药的放射性肺炎，其中阿美替尼组中有19 例与研究药物无关；阿美替尼组发生1 例（1.1％）导致永久停药的放射性肺炎，判定与研究药物有关。
对驾驶和操作机器能力的影响
阿美替尼对驾驶和操作机器能力影响的研究尚未开展。由于可能出现乏力和头晕等不良反应，建议患者在服用本品期间驾驶或操作机器应谨慎。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
避孕
育龄期男/女性服用本品期间应避免生育，在完成本品治疗后3个月内仍应使用有效的避孕措施。合并服用本品后，不能排除激素类避孕药暴露量下降的风险。
妊娠
目前尚无妊娠女性使用本品的数据，对胎儿可能的安全性风险不详。根据作用机制，妊娠女性使用本品时可能对胎儿造成危害。
哺乳
目前尚不明确本品或其代谢产物是否会通过人的乳汁排泄。建议本品治疗期间及末次给药后至少3 个月内停止哺乳。
【儿童用药】
小于18 周岁的儿童或青少年使用本品的有效性和安全性尚不明确。
【老年用药】
本品临床研究中，110mg 剂量水平的697 例患者中，有232 例（33.3％）患者的年龄≥65 岁。在此类患者中不良反应的发生率为81.9％，其中3 级及以上不良反应的发生率为18.1％。目前的临床研究数据表明，老年患者的安全性特征与总体人群无明显差异，在医生指导下使用时无需进行剂量调整。
【药物相互作用】
CYP3A4 强抑制剂
本品主要由CYP3A4 酶代谢，临床研究显示本品与CYP3A4 强抑制剂联用会导致暴露量显著增加（AUC 增加3.1~4.0 倍），治疗期间应慎用对CYP3A4 酶有强抑制作用的药物（如克拉霉素等大环内酯类抗菌药物、伊曲康唑等三唑类抗真菌药物和洛匹那韦等抗人类免疫缺陷病毒的蛋白酶抑制剂）。
CYP3A4 强诱导剂
临床研究显示本品与CYP3A4 强诱导剂联用会导致暴露量显著降低（AUC 降低约90％），治疗期间应慎用对CYP3A4 酶有强诱导作用的药物（如利福平、卡马西平、苯妥英钠和圣约翰草等）。
P-gp 底物
临床研究显示本品与P-gp 底物非索非那定联用会导致非索非那定暴露升高（Cmax 升高约86％，AUC 升高约67％），治疗期间应慎用为P-gp 敏感底物且窄治疗窗的药物（如地高辛、达比加群、秋水仙碱等），如需合并使用，应密切加强安全监测，如有必要可根据药品说明书下调剂量。
其他
临床前研究显示本品为乳腺癌耐药蛋白多药转运通道（BCRP）和P-糖蛋白（P-gp）底物的可能性小或非底物，临床上本品与BCRP 和P-gp 的强诱导剂或强抑制剂联合使用时，发生药物相互作用的风险较小。临床前研究中，本品对BCRP 有一定抑制作用，临床上本品与BCRP 的底物药物联合使用可能存在一定影响。本品治疗期间应慎用为BCRP 敏感底物且窄治疗窗的药物。如果患者合并服用了这类药物，应对其安全性进行密切观察。
【药物过量】
在I 期临床研究期间，有部分患者每日服用阿美替尼的剂量达到220mg（39 例）和260 mg（6 例）。260mg 组曾出现1 例间质性肺病，在终止用药并经积极治疗后恢复正常。临床研究中，接受每日220mg 本品的患者发生血肌酸磷酸激酶升高的频率和严重程度较110mg 剂量出现了增加。在上市后经验中，人体意外过量服药方面的经验还较为有限，其中的所有病例均为孤立的偶发事件，未发生严重的临床后果。若发生药物过量时，对患者进行密切监测，并根据临床需要给予合理治疗。
【临床药理】
作用机制
参见药理毒理相关内容。
药代动力学
吸收
晚期NSCLC 患者单次口服110 mg 的阿美替尼后，血浆中原型药物的达峰时间（tmax）中位数为4.00 h，峰浓度（Cmax）平均值为318.50 ng/mL，体内暴露量（AUC0-∞）平均值为13210.71 ng/mL•h。N-去甲基代谢产物HAS-719 的达峰时间比原型药物有所延迟，tmax 中位数为17.55 h，Cmax 平均值为36.52 ng/mL，体内暴露量（AUC0-∞）平均值为3756.53 ng/mL•h。
110 mg 每天一次连续给药后，阿美替尼原型药物在体内蓄积比（Rac(AUC)）平均值为1.39，活性代谢产物（HAS-719）在体内蓄积比平均值为4.07。提示连续给药后，阿美替尼原型药物在体内存在轻微的蓄积，HAS-719 在体内也有一定程度的蓄积。在进食高脂肪餐后单次口服阿美替尼110 mg 时，结果显示食物对阿美替尼和HAS-719 的药代动力学参数无明显影响。
群体药动学分析结果显示，阿美替尼及其代谢产物HAS-719 在局部晚期或转移性NSCLC 患者和用于NSCLC 辅助治疗患者体内的PK 暴露量基本相当。
分布
体外试验结果显示阿美替尼和HAS-719 体外与人的血浆蛋白结合率均≥99.5％，体内分布较广。晚期NSCLC 患者口服110mg 阿美替尼后，其表观分布容积（Vd/F）为554.20 L。
代谢
阿美替尼主要经CYP3A4 代谢，少部分经CYP3A5、CYP1A2 和CYP2A6 代谢，主要活性代谢产物为N-去甲基化代谢物HAS-719。
排泄
阿美替尼110 mg 单次口服给药后，主要以原型和代谢物的形式从粪便中排泄，约占剂量的84.75％，从尿液中收集的暴露约占剂量的5.44％。原药HS-10296 和代谢物HAS-719 的平均末端半衰期分别为30.62 h 和55.36 h。
肝功能损害
一项阿美替尼在轻中度肝功能损伤患者中的药代动力学（HS-10296-106）研究结果显示，轻度肝损伤对HS-10296 及其代谢物HAS-719 的体内暴露量无显著影响，而中度肝损伤则会使HS-10296 及其代谢物HAS-719 的暴露量发生一定程度的降低。群体药代动力学分析结果显示，轻度肝功能异常对阿美替尼及其活性代谢产物HAS-719 的暴露量和药代动力学参数影响较小（<10％）。尚无重度肝功能损害在中国患者服用本品的临床试验数据。
肾功能损害
尚未对肾功能损害患者进行过独立的药代动力学研究。群体药代动力学分析结果显示，与肾功能正常（肌酐清除率CLcr≥90 mL/min）患者相比，在轻度（60≤CLcr＜90 mL/min）和中度（30≤CLcr＜60 mL/min）肾功能异常患者中，阿美替尼及其活性代谢产物（HAS- 719）清除率接近，暴露水平改变较小（<10％）。在已开展临床研究中，排除了血肌酐＞1.5×ULN 且经Cockcroft-Gault 公式计算CLcr＜50 mL/min 的患者，尚无重度肾功能损害患者服用本品的临床试验数据。
遗传药理学
目前尚无针对阿美替尼影响疗效或代谢的遗传变异研究。
【临床试验】
接受肿瘤完全切除术伴或不伴化疗后的EGFR 敏感突变阳性的II-IIIB 期NSCLC-III 期随机对照试验（HS-10296-302）

HS-10296-302 研究是一项随机、对照、双盲、多中心的III 期临床试验，在接受肿瘤完全切除术伴或不伴化疗后的EGFR 敏感突变阳性的II-IIIB 期（AJCC 第8 版肿瘤分期） NSCLC 患者中，评价甲磺酸阿美替尼（110 mg，每日一次）对比安慰剂（110 mg，每日一次）的有效性和安全性。以基线EGFR 突变类型（外显子19 缺失或L858R 突变）和术后病理分期（II 期、IIIA 期N2−和IIIA/B 期N2 ）进行分层。该研究的主要疗效终点为基于独立评审委员会（IRC）评估的无病生存期（DFS）。次要疗效终点包括基于研究者评估的DFS，IRC 评估的2 年DFS 率、3 年DFS 率、5 年DFS 率，总生存期（OS）和5 年OS 率。共214 例患者从肿瘤完全切除术（伴或不伴化疗）中恢复后，按照1：1 比例随机分配至阿美替尼组（107 例）或安慰剂组（107 例）。阿美替尼组和安慰剂组的中位随访时间均为27.6 个月。
阿美替尼组患者的基线特征为：平均年龄59.2 岁（范围30~75 岁）；平均体质指数24.05 kg/m2（范围15.8~37.3 kg/m2）；男性44.9％，女性55.1％；汉族97.2％；从不吸烟72.0％，既往或正在吸烟28.0％；腺癌100.0％；IB 期0.9％，II 期44.9％，IIIA 期49.5％， IIIB 期4.7％；外显子19 缺失47.7％，L858R 突变52.3％；1 例患者合并原发T790M 突变， 1 例患者合并原发EGFR 外显子20 插入突变；东部肿瘤协作组（ECOG）体力状态（PS） 评分为1 分63.6％，0 分36.4％；94.4％接受过辅助化疗（6.9％IB-IIA 期，93.1％IIB-IIIB 期）。
在接受肿瘤完全切除术伴或不伴化疗后的EGFR 敏感突变阳性的II-IIIB 期NSCLC 患者（阿美替尼组和安慰剂组各有106 例和104 例）中，与安慰剂组相比，阿美替尼组患者的疾病复发或死亡风险降低了83％（阿美替尼组的mDFS 未达到，安慰剂组的mDFS 为19.4 个月，HR 0.166，95％ CI：0.094, 0.294；p＜0.0001）。IRC 评估的有效性结果详见表7 ，DFS 的Kaplan-Meier 曲线图见图。OS 数据尚未成熟。
与安慰剂组相比，阿美替尼在所有预先设定的亚组人群中均显示出一致的DFS 获益， 包括性别、年龄、吸烟史、EGFR 突变类型、术后病理分期和ECOG PS 评分亚组。
探索性分析结果显示，阿美替尼组和安慰剂组中疾病复发时存在CNS 复发的患者分别为6 例患者（5.7％）和17 例患者（16.3％）。
表7 阿美替尼III 期随机对照试验（HS-10296-302）IRC 评估的无病生存期结果

含铂根治性放化疗后未出现进展的不可切除的局部晚期EGFR 敏感突变阳性的NSCLC-III 期随机对照试验（HS-10296-304）
HS-10296-304 研究是一项随机、对照、双盲、多中心的III 期临床试验，在含铂根治性放化疗后未出现进展的不可切除的局部晚期EGFR 敏感突变阳性的NSCLC 患者中，评价阿美替尼（110mg，每天一次）对比安慰剂的有效性和安全性。该试验按2：1 的比例随机入组，以基线EGFR 突变类型（外显子19 缺失 VS. L858R 突变）、放化疗前的肿瘤分期（IIIA 期 VS. IIIB 期和IIIC 期）和放化疗类型（同步放化疗 VS. 序贯放化疗）进行分层。该研究的主要疗效终点为根据实体瘤疗效评价标准1.1 版（RECIST v1.1）由盲态独立评估委员会（BIRC）评估的无进展生存期（PFS）。次要疗效终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）、至中枢神经系统（CNS） 进展时间和至发生死亡或远处转移的时间（TTDM）。该研究截至期中分析日的修订后意向性分析集共入组142 例患者，其中阿美替尼组92 例，安慰剂组50 例。阿美替尼组的PFS 中位随访时间为16.4 个月，安慰剂组的PFS 中位随访时间为13.9 个月。
阿美替尼组患者的基线特征为：平均年龄59.8 岁（范围39~76 岁）；平均体质指数24.16kg/m2 （范围19.1~33.0 kg/m2）；男性45.7％，女性54.3％；汉族97.8％；从不吸烟69.6％， 既往或正在吸烟30.4％；腺癌90.2％；IIIA 期23.9％，IIIB/IIIC 期76.1％；外显子19 缺失41.3％，L858R 突变58.7％；同步放化疗75.0％，序贯放化疗25.0％；东部肿瘤协作组（ECOG） 体力状态（PS）评分为1 分81.5％，0 分18.5％。
与安慰剂组相比，本品显示出具有统计学和临床意义的PFS 获益（HR=0.200；95％ CI：0.114，0.352；P＜0.0001），阿美替尼组和安慰剂组的中位PFS（mPFS）分别为30.4 个月和3.8 个月。BIRC 评估的本品的有效性结果详见表8，PFS 的Kaplan-Meier 曲线见图2。在进行OS 分析时，中位OS（mOS）数据成熟度较低（成熟度12.7％），其中阿美替尼事件发生比例为12.0％，安慰剂组事件发生比例为14.0％。阿美替尼组mOS 数据尚未达到， 安慰剂组mOS 为36.99 个月（HR=0.797；95％CI：0.306，2.074）。
与安慰剂组相比，本品的PFS 在所有预先设定的亚组人群中均具有获益的趋势，包括放化疗前的肿瘤TNM 分期（IIIA 期；IIIB 期和IIIC 期），放化疗类型（序贯放化疗；同步放化疗），最佳的放化疗反应（完全缓解；部分缓解；疾病稳定），EGFR 突变类型（Ex19del； L858R），性别（男；女），年龄（<65；≥65），ECOG PS 评分（0 分；1 分），吸烟史（有；无）。

既往未接受过治疗的EGFR 敏感突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC-III 期随机对照试验（HS-10296-03-01）
HS-10296-03-01 研究是一项随机、对照、双盲、多中心的III 期临床试验，在既往未接受过系统治疗的EGFR 敏感突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC 患者中，评价阿美替尼（110mg，每天一次）对比吉非替尼（250mg，每天一次）的有效性和安全性。该试验按1： 1 的比例随机入组，以基线EGFR 突变类型（外显子19 缺失或L858R 突变）和基线脑转移状态（有脑转移或无脑转移）进行分层。该研究的主要疗效终点为根据实体瘤疗效评价标准1.1 版（RECIST v1.1）由研究者评估的无进展生存期（PFS）。次要疗效终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）和肿瘤缓解深度（DepOR）。该研究共入组429 例患者，其中阿美替尼组214 例，吉非替尼组215 例。阿美替尼组的中位随访时间为20.5 个月，吉非替尼组的中位随访时间为20.7 个月。
阿美替尼组患者的基线特征为：平均年龄58.1 岁（范围32~78 岁）；平均体质指数23.13 kg/m2（范围16.0~37.0 kg/m2）；男性37.4％，女性62.6％；汉族96.7％；从不吸烟72.9％，既往或正在吸烟27.1％；腺癌98.1％；IV 期94.4％，IIIB 期5.6％；外显子19 缺失65.4％，L858R 突变34.6％；东部肿瘤协作组（ECOG）体力状态（PS）评分为1 分74.8％， 0 分23.8％；伴有脑转移26.2％。
与吉非替尼组相比，本品显示出具有统计学和临床意义的PFS 获益，阿美替尼组和吉非替尼组的中位PFS（mPFS）分别为19.3 个月和9.9 个月（HR=0.463；95％ CI：0.359，0.596；P＜0.0001）。研究者评估的本品的有效性结果详见表，PFS 的Kaplan-Meier 曲线见图。在进行OS 分析时，中位OS（mOS）数据尚未达到，阿美替尼组24 个月的总生存率高于吉非替尼组（70.4％ vs. 58.8％）。
与吉非替尼组相比，本品的PFS 获益在所有预先设定的亚组人群中均具有优效性，包括EGFR 基因突变类型（外显子19 缺失；L858R 突变）、基线脑转移状态（有；无）、性别（男；女）、年龄（＜65 岁；≥65 岁）、吸烟史（有；无）和ECOG PS 评分（0 分；1 分）。其中对于EGFR 突变类型和基线脑转移状态的亚组分析结果显示，在外显子19 缺失患者中，两组mPFS 分别为20.8 个月和12.3 个月（HR=0.389，p＜0.0001）；在L858R 突变患者中，两组mPFS 分别为13.4 个月和8.3 个月（HR=0.599，p=0.0102）；在有脑转移的患者中，两组mPFS 分别为15.3 个月和8.2 个月（HR=0.376，p＜0.0001）；在无脑转移的患者中，两组mPFS 分别为19.3 个月和12.6 个月（HR=0.507，p＜0.0001）。

既往经EGFR TKI 治疗进展的EGFR T790M 突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC-II 期剂量延伸期试验（HS-10296-12-01）
在HS-10296-12-01 临床试验中，包含了一项单臂、开放的II 期临床研究。该研究共入组244 例既往经第一/二代EGFR TKI 治疗进展的EGFR T790M 突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC 患者。这些患者服用的剂量为每日110mg。该研究的主要疗效终点为根据RECIST v1.1 由IRC 评估的ORR。次要疗效终点包括DCR、PFS、DoR、DepOR 和OS。该研究的中位随访时间为11.8 个月。
244 例患者的基线特征为：平均年龄60.8 岁（范围27~87 岁）；平均体质指数23.1 kg/m2（范围15.23~33.66 kg/m2）；其中男性41.8％，女性58.2％；均为亚裔人种；73.0％的患者从不吸烟，1.6％正在吸烟，25.4％已戒烟；99.2％的患者为腺癌，0.8％为鳞癌；均为T790M 突变阳性，其中63.5％的患者伴19 外显子缺失，34.8％伴L858R 突变，1.6％伴其他突变； 34.8％的患者ECOG PS 评分为0 分，65.2％为1 分；37.3％的患者伴有脑转移。
阿美替尼II 期研究中由IRC 评估的整体有效性数据详见表，包括ORR、DCR、mPFS 和mDoR，mOS 数据尚未成熟。
肺癌脑转移患者的疗效数据
在研究治疗开始前至少4 周内，无需类固醇药物治疗、具有无症状性、疾病稳定的中枢神经系统（CNS）转移患者可入组研究。II 期剂量延伸期研究入组了91 例研究者判断基线有脑转移的患者，其中有23（9.4％）例患者经IRC 评估有颅内靶病灶。由IRC 根据RECIST v1.1 标准评估的脑转移疗效总结如下：CNS ORR为60.9％ (95％CI：38.5％，80.3％)， 其中一例（4.3％）患者为完全缓解（CR）；CNS DCR 为91.3％ (95％CI：72.0％，98.9％)； CNS mPFS 为10.8 月（数据成熟度为47.8％）；CNS mDoR 为11.3 月。
【药理毒理】
药理作用
阿美替尼是EGFR 激酶抑制剂，对EGFR 耐药或激活突变（T790M、L858R 和外显子19 缺失）产生不可逆抑制的半数抑制浓度（IC50）较野生型低约10 倍。在体外细胞增殖和体内动物肿瘤移植瘤模型中，阿美替尼对携带EGFR 突变（T790M 合并L858R 突变；外显子19 缺失）的NSCLC 细胞株具有抗肿瘤作用，对野生型EGFR 抑制作用较弱。
毒理研究
一般毒性：大鼠经口给药13 周和26 周，主要毒性反应为肝脏损伤、肺部炎症、皮肤反应、胃肠道毒性和眼部检查异常等，最大耐受剂量分别为60 mg/kg 和30 mg/kg（血浆暴露量为人推荐剂量110 mg 时的0.4~1.9 倍）；犬经口给药13 周和39 周，最高非严重毒性反应剂量为10 mg/kg（血浆暴露量约为人推荐剂量110 mg 时的4.5 倍），主要毒性反应为皮肤反应、口腔粘膜炎症、黏膜增生和眼部检查异常。
遗传毒性：阿美替尼Ames 试验、中国仓鼠肺成纤维细胞染色体畸变试验和小鼠微核试验结果均为阴性。
生殖毒性：阿美替尼给药剂量达100 mg/kg，对雄性大鼠生育力未见明显不良影响；可影响雌性大鼠早期胚胎发育，引起妊娠黄体数、着床数和活胎数降低，以及着床后丢失率和吸收胎率升高，未见毒性反应剂量为30 mg/kg（以mg/m2 计，约为人推荐剂量110 mg 的2 倍）。
妊娠大鼠于胚胎着床前至硬腭闭合（妊娠期第6~16 天）经口给予阿美替尼最高剂量达100 mg/kg（血浆暴露量为人推荐剂量110 mg 时的3 倍）时，未观察到大鼠胚胎-胎仔发育异常。新西兰兔生殖毒性试验中，雌性新西兰妊娠兔（妊娠期第6~19 天）经口给予阿美替尼最高剂量达30 mg/kg，在≥15mg/kg（血浆暴露量约为人推荐剂量110 mg 时的0.1 倍）时可引起流产、早产和因母体毒性而导致的胎仔发育迟缓，未见致畸作用。
大鼠围产期毒性试验中，大鼠于妊娠第6 天至哺乳期第21 天灌胃给予阿美替尼10、30、100 mg/kg（血浆暴露量约为人推荐剂量110 mg 时的0.3、0.8、2.3 倍），100 mg/kg 组母体动物（F0 代）可见弓背或肛周污秽、软便和被毛蓬松，体重和体重增长降低，摄食量减少，子代动物（F1 代）可见出生存活率、出生成活率、体重和摄食量降低，身体发育指标（耳廓分离、出毛、睾丸下降、包皮分离）和反射发育指标（触须定位、平面翻正、向前爬行）的达标日龄延长。本品可透过大鼠血乳屏障进入乳汁。母体和子代发育的未见不良影响剂量为30 mg/kg。致癌性：rasH2 转基因小鼠26 周致癌性试验中，连续6 个月灌胃给予阿美替尼15、45、150 mg/kg（血浆暴露量约为人推荐剂量组110 mg 时的0.7、2.4、8.8 倍），150 mg/kg 组雄性动物和≥15 mg/kg 组雌性动物可见哈德氏腺腺瘤发生率增加，150 mg/kg 组雄性动物和≥45 mg/kg 组雌性动物可见肺脏和支气管的细支气管肺泡腺瘤/微小腺瘤发生率增加，以及150 mg/kg 组雌性动物可见脾脏血管肉瘤发生率增加。
【贮藏】
密封，在30℃以下保存。
【包装】
聚氯乙烯固体药用硬片和药用铝箔包装，加药用固体纸袋装硅胶干燥剂，外套聚酯/铝/聚乙烯药用复合膜袋；
7 片/板×1 板/袋×1 袋/盒、7 片/板×1 板/袋×2 袋/盒、10 片/板×1 板/袋×1 袋/盒、10 片/ 板×1 板/袋×2 袋/盒、10 片/板×1 板/袋×3 袋/盒。
【有效期】
36 个月。
【执行标准】
YBH00752020
【批准文号】
国药准字H20200004
【上市许可持有人】
名称：江苏豪森药业集团有限公司
注册地址：江苏省连云港经济技术开发区
【生产企业】
企业名称：江苏豪森药业集团有限公司
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