代韦(富马酸替诺福韦二吡呋酯片)300mg*30片

【警示语】
治疗后肝炎恶化
在中止抗乙肝治疗（包括富马酸替诺福韦二吡呋酯片）的HBV感染患者中已有报告发生重度肝炎急性加重。对于中止抗乙肝治疗（包括富马酸替诺福韦二吡呋酯片）的患者，应在至少数月的临床和实验室随访中，对肝功能进行密切监测。必要时，可对患者重新进行抗乙肝治疗参见[注意事项]。
【药品名称】
通用名称：富马酸替诺福韦二吡呋酯片 英文名称：Tenofovir Disoproxil Fumarate Tablets 汉语拼音：Fumasuan Tinuofu Wei Er Bi Fu Zhi Pian
【成份】
本品主要成份为富马酸替诺福韦二吡呋酯，其化学名称为：9-((R)-2-((双(((异丙氧基羰基)氧基(甲氧基)氧膦基)-丙基)腺嘌呤 富马酸盐（1:1）。 化学结构式： 分子式：C19H30N5O10.C4H4O4 分子量：635.52
【性状】
本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。
【适应症】
HIV-1 感染
富马酸替诺福韦二吡呋酯适用于与其他抗反转录病毒药物联用，治疗成人 HIV-1 感染。
使用富马酸替诺福韦二吡呋酯开始治疗 HIV-1 感染时，应考虑以下几点：
富马酸替诺福韦二吡呋酯不应与含有替诺福韦的固定剂量复方制剂联用，包括：
依非韦伦/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯
利匹韦林/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯
恩曲他滨/丙酚替诺福韦
艾维雷韦/考比司他/恩曲他滨/丙酚替诺福韦
恩曲他滨/利匹韦林/丙酚替诺福韦
艾维雷韦/考比司他/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯
恩曲他滨替诺福韦
丙酚替诺福韦
慢性乙型肝炎
富马酸替诺福韦二吡呋酯适用于治疗慢性乙肝成人和 ≥ 12 岁的儿童患者。
在开始使用富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗 HBV 感染时，应考虑到以下要点：
成人患者中该适应症的确立基于从初次接受核苷治疗的受试者和既往接受过治疗且证实拉米夫定耐药的受试者中获得的安全性和疗效数据。受试者为肝功能代偿的 HBeAg 阳性和 HBeAg 阴性慢性乙肝成人受试者。
富马酸替诺福韦二吡呋酯在数量有限的患有失代偿期肝病的慢性乙肝受试者中进行过评价。
临床试验中基线时存在阿德福韦相关突变的受试者数量太少，所以尚无法对疗效下结论。
【规格】
300mg
【用法用量】
对 HIV-1 成人患者的推荐剂量
对成人 HIV-1 的治疗: 剂量为每次 300 mg（一片），每日一次，口服，不受饮食影响。
对治疗慢性乙肝成人和 ≥ 12 岁儿童患者的推荐剂量
对慢性乙肝的治疗: 剂量为每次 300 mg（一片），每日一次，口服，不受饮食影响。
对于慢性乙肝的治疗，最佳疗程尚未明确。体重小于 35 kg 的慢性乙肝儿童患者中的安全性和疗效尚未研究。
成人肾功能损害者使用剂量的调整
在中至重度肾功能损害的受试者中给予富马酸替诺福韦二吡呋酯时，药物暴露显著增加（参见[药代动力学]）。对基线肌酐清除率<50 毫升/分钟的患者，应按照表 1 调整富马酸替诺福韦二吡呋酯的给药间期。
在此推荐的给药间期是根据在不同肾功能损害级别的非 HIV 和非 HBV 感染受试者，包括需要血液透析的晚期肾病的患者中单次给药的药代动力学数据模型得出。
在中度到重度肾功能损害的患者中，尚未对这些给药间期调整建议的安全性和疗效进行临床评价，因此在这些患者中应当密切监测对治疗的临床反应和肾功能（参见[注意事项]）。
对轻度肾功能损害（肌酐清除率 50-80 毫升/分钟）的患者无需调整剂量。在这些患者中应定期监测肌酐清除率估算值、血清磷、尿糖和尿蛋白（参见[注意事项]）。
在肌酐清除率<10 毫升/分钟的非血液透析患者中，尚未对替诺福韦的药代动力学进行评价，所以对这些患者没有给药建议。
尚无 ≥ 12 岁肾功能损害儿童患者给药建议数据。
【禁忌】
富马酸替诺福韦二吡呋酯禁用于先前对本药物中任何一种成份过敏的患者。
【注意事项】
中断治疗后乙肝恶化
对感染 HBV 但中断富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的患者必须严密监测, 包括临床及实验室随访在停止治疗后还要持续至少几个月的时间。如果条件适当, 可以准许患者重新开始抗乙肝病毒治疗。
新出现的或更严重的肾功能损害
替诺福韦主要通过肾脏清除。使用富马酸替诺福韦二吡呋酯时, 曾有其引起肾功能损害的报告，包括出现急性肾衰和 Fanconi 综合征（肾小管损伤伴严重低磷酸血症）的病例（参见[不良反应]“上市后经验”）。
建议在开始治疗前以及使用富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗期间临床上适当时对所有患者进行评估肌酐清除率。对有肾功能不全风险的患者，包括先前在接受阿德福韦酯治疗时经历过肾脏不良事件的患者，应定期监测计算出的肌酐清除率和血清磷。
在富马酸替诺福韦二吡呋酯开始治疗前评估肌酐清除率估算值、血清磷、尿糖和尿蛋白，并在富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗期间定期重复评估这些指标。
建议对所有肌酐清除率低于 50 毫升/分钟的患者调整富马酸替诺福韦二吡呋酯的给药间期，并密切监测其肾功能（参见[用法用量]）。在按照剂量调整指导接受富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的肾功能损害患者中，目前还没有可用的安全性或疗效数据，所以应当对接受富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的潜在受益和肾毒性的潜在风险进行评估。
如果目前或近期曾使用过有肾毒性的制剂（例如大剂量或者多剂量非甾体类抗炎药[NSAIDs]），应当避免使用富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗，（参见[药物相互作用]）。
具有肾功能不全危险因素、使用富马酸替诺福韦二吡呋酯病情稳定的 HIV 感染患者，曾有开始给予大剂量或者多剂量 NSAIDs 后报告急性肾衰竭的病例。有些患者需要住院甚至是肾脏替代疗法。如果需要，具有肾功能不全风险的患者可以考虑非甾体类抗炎药的替代药品。
骨痛持续存在或者加重、四肢痛、骨折和/或肌肉疼痛或者无力可能是近端肾小管病变的表现，应该马上评估风险患者的肾功能。
乳酸性酸中毒/严重肝肿大伴脂肪变性
单独使用包括富马酸替诺福韦二吡呋酯在内的核苷类似物治疗或联用其它抗逆转录病毒药物治疗时，曾有发生乳酸性酸中毒和严重肝肿大伴脂肪变性的报告，包括出现致死病例。
任何患者的临床或实验室结果如果提示有乳酸性酸中毒或显著的肝毒性（可能包括肝肿大和脂肪变性，即便转氨酶没有显著升高），应当暂停富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗。
与其他药物联用
富马酸替诺福韦二吡呋酯不应与含有富马酸替诺福韦二吡呋酯或丙酚替诺福韦的其他药物联合用药，包括：
依非韦伦/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯，
利匹韦林/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯，
恩曲他滨/丙酚替诺福韦
艾维雷韦/考比司他/恩曲他滨/丙酚替诺福韦
恩曲他滨/利匹韦林/丙酚替诺福韦
艾维雷韦/考比司他/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯
恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯，或
丙酚替诺福韦。
富马酸替诺福韦二吡呋酯不应与阿德福韦酯联合给药（参见[药物相互作用]）。
HIV-1 和 HBV 合并感染的患者
因存在 HIV-1 耐药风险，富马酸替诺福韦二吡呋酯仅可作为抗反转录病毒联合治疗方案的一部分用于 HBV 和 HIV-1 合并感染患者。
所有 HBV 感染患者开始富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗前应进行 HIV-1 抗体检查。也建议所有 HIV-1 感染患者开始富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗前进行慢性乙肝的检查。
骨影响
骨矿物质密度
HIV-1 感染成年患者的临床试验中，和对照药物相比，富马酸替诺福韦二吡呋酯的骨矿物质密度（BMD）下降的程度略高、骨代谢的生化标记物升高，提示骨转换高于对照药物。富马酸替诺福韦二吡呋酯组受试者的血清甲状旁腺激素水平和 1,25 维生素 D 水平也更高（参见[不良反应]）。
在儿童和青少年受试者中开展评估富马酸替诺福韦二吡呋酯的临床试验。正常情况下，儿科患者的 BMD 快速上升。HIV-1 感染受试者的年龄是 12 岁至不满 18 岁，骨影响与成年受试者接近，提示骨转换升高。
和对照组相比，富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的 HIV-1 感染儿科受试者，整个身体的 BMD 增量更低。在 12 岁至不满 18 岁的慢性乙型肝炎感染青少年受试者中观察到类似的趋势。所有儿科试验受试者的骨骼生长（身高）似乎都不受影响（参见[不良反应]）。
尚不明确富马酸替诺福韦二吡呋酯相关的 BMD 和生化标记物变化对骨骼长期健康和未来骨折风险的影响。在有病理性骨折或有骨硬化症或有骨流失风险的成人及 12 或 12 岁以上儿童患者中，应当考虑 BMD。尽管没有对补充钙和维生素 D 的作用进行研究，但这样的补充可能对所有患者都有益。如果怀疑有骨异常，应当进行适当的会诊。
矿化缺陷：
曾经报道过与使用富马酸替诺福韦二吡呋酯有关的骨软化症病例，与近端肾小管病变有关，表现为骨痛或者四肢痛，并可能造成骨折病例。（参见[不良反应]“上市后经验”）近端肾小管病变病例也有关节痛、肌肉疼痛或者无力的报告。具有肾功能不全危险的患者，含富马酸替诺福韦二吡呋酯的药物治疗期间，骨骼或者肌肉症状持续存在或者恶化，这时应该考虑继发于近端肾小管病变的低磷血症和骨软化症。（参见[注意事项]）
免疫重建炎性综合征
接受包括富马酸替诺福韦二吡呋酯在内抗反转录病毒联合治疗的 HIV 感染患者中，曾经报告过免疫重建炎性综合征。在抗反转录病毒联合治疗的初期，免疫系统应答的患者有可能对顽固性或残余的机会性感染（例如鸟结核分枝杆菌感染、巨细胞病毒、肺孢子菌肺炎（PCP），或结核）产生炎症性应答，对此有必要更进一步评价和治疗。
此外，曾有在免疫重建时发生自身免疫失调（例如格雷夫斯病、多肌炎和格林-巴利综合征）的报告，然而，发病的时间更多样化，也可能在开始治疗后数个月内发生。
早期病毒学失败
HIV 感染受试者中的临床试验证明，与包含两种核苷反转录酶抑制剂和一种非核苷反转录酶抑制剂或一种 HIV 蛋白酶抑制剂的三联药物治疗方案相比，某些只包含三种核苷类反转录酶抑制剂（NRTI）的药物治疗方案总体上效用性较弱。
尤其应考虑到已有早期病毒学失败和高耐药性的报告。因而应谨慎使用三联核苷治疗方案。对使用三联核苷类方案治疗的患者，应仔细监测并考虑改进疗法。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
美国妊娠分级 B 类：
在大鼠和家兔中进行了生殖研究，根据体表面积比较的剂量最高分别为人的 14 和 19 倍，结果显示没有证据表明因为替诺福韦造成生育力受损害或对胚胎有伤害。
然而，没有在妊娠妇女中进行过充分及有良好对照的研究。由于动物生殖研究并不是总能预测人的反应，因此应该在明确需要时才用于妊娠患者。
哺乳妇女：
美国疾病控制和预防中心建议，HIV-1 感染的妇女不应以母乳喂养她们的婴儿，以避免出生后 HIV-1 传播的风险。
取五名 HIV-1 感染妇女产后一周内的乳汁标本，显示替诺福韦被分泌到人乳中。这种暴露对哺乳期婴儿的影响尚未明确。
因为 HIV-1 传播和严重的不良反应都有可能在哺乳婴儿中发生，所以母亲如果正在接受富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗，应当要求她们不要以母乳喂养。
【临床试验】
HIV-1 感染初治成人患者
研究 903：富马酸替诺福韦二吡呋酯 拉米夫定 依非韦伦与司他夫定 拉米夫定 依非韦伦比较
研究 903 是一项双盲、活性药物对照的多中心试验，在 600 名未经抗反转录病毒治疗的患者中对富马酸替诺福韦二吡呋酯（300 mg 每天一次）＋拉米夫定＋依非韦伦联合用药与司他夫定（d4T）＋拉米夫定＋依非韦伦联合用药进行比较，报告了 144 周内的数据。
受试者平均年龄为 36 岁（范围为 18-64），74％ 为男性，64％ 为白人，20％ 为黑人。基线 CD4 细胞计数平均值为 279 个细胞/mm3（范围为 3-956），基线血浆 HIV-1 RNA 中位值是 77，600 拷贝/毫升（范围为 417-5,130,000）。根据基线 HIV-1 RNA 和 CD4 细胞计数对受试者进行分层。43％ 的受试者基线病毒载量 > 100,000 拷贝/毫升，39％ 受试者的 CD4 细胞计数<200 个细胞/mm3。48 周和 144 周的治疗结果见表 9。
在基线根据 HIV-1 RNA 浓度（>或 100,000 拷贝/毫升）和 CD4 细胞计数（<或 200 个细胞/mm3）对患者进行分层，在第 144 周经分层的两个治疗组人群达到血 HIV-1 RNA<400 拷贝/毫升的情况相似。
经过 144 周的治疗，在富马酸替诺福韦二吡呋酯和司他夫定治疗组，分别有 62％ 和 58％ 的受试者的 HIV-1 RNA 确认达到并保持在<50 拷贝/毫升。在富马酸替诺福韦二吡呋酯组 CD4 细胞计数相对于基线值增加的平均值为 263 个细胞/mm3，而司他夫定组为 283 个细胞/mm3。
经过 144 周治疗，富马酸替诺福韦二吡呋酯组有 11 名受试者、司他夫定组有 9 名受试者出现新的 CDCC 类不良事件。
研究 934：富马酸替诺福韦二吡呋酯 恩曲他滨 依非韦伦齐多夫定/拉米夫定 依非韦伦比较
研究 934 是一项随机、开放标签、活性药物对照的多中心试验，在 511 例-未接受过抗反转录病毒治疗的受试者中，对恩曲他滨 富马酸替诺福韦二吡呋酯与依非韦伦合用，与齐多夫定/拉米夫定固定剂量复方制剂与依非韦伦合用进行比较，报告了 144 周期间的数据。
试验第 96 周至第 144 周期间，受试者接受恩曲他滨和富马酸替诺福韦二吡呋酯固定剂量复方制剂与依非韦伦联合治疗代替恩曲他滨 富马酸替诺福韦二吡呋酯与依非韦伦联合治疗。受试者平均年龄为 38 岁（范围为 18-80），86％ 为男性，59％ 为白人，23％ 为黑人。
基线 CD4 细胞计数平均值为 245 个细胞/mm3（范围为 2-1191），基线血浆 HIV-1 RNA 中位值是 5.01log10 拷贝/毫升（范围为 3.56-6.54）。根据基线 CD4 细胞计数（<或 200 个细胞/mm3）对受试者进行分层；41％ 受试者 CD4 细胞计数<200 个细胞/mm3，51％ 受试者者基线病毒载量 > 100,000 拷贝/毫升。基线无依非韦伦耐药受试者在 48 周和 144 周时的治疗结果见表 10。
截至 48 周时，恩曲他滨 富马酸替诺福韦二吡呋酯组和齐多夫定/拉米夫定组分别有 84％ 和 73％ 的受试者达到并维持 HIV-1 RNA<400 拷贝/毫升（截至 144 周时分别有 71％ 和 58％）。
在这个开放标签试验中，截至 48 周时达到并维持 HIV 1 RNA<400 拷贝/毫升水平的受试者的比例有差异，主要是因为齐多夫定/拉米夫定组中因不良事件和其他原因而中断研究的患者数量较多。此外，在恩曲他滨 富马酸替诺福韦二吡呋酯组和齐多夫定/拉米夫定组分别有 80％ 和 70％ 的受试者在第 48 周达到并维持 HIV-1 RNA<50 拷贝/毫升的水平（截至 144 周时分别有 64％ 和 56％）。
在第 48 周，恩曲他滨 富马酸替诺福韦二吡呋酯组的 CD4 细胞计数相对于基线值增加的平均值为 190 个细胞/mm3，而齐多夫定/拉米夫定组为 158 个细胞/mm3（在第 144 周分别为 312 和 271 细胞/mm3）。
截至 48 周治疗时，富马酸替诺福韦二吡呋酯＋恩曲他滨组有 7 名受试者、齐多夫定/拉米夫定组有 5 名受试者出现新的 CDCC 类事件（截至第 144 周时分别有 10 名和 6 名受试者）。
接受过治疗的成年患者
研究 907：富马酸替诺福韦二吡呋酯 标准背景治疗（SBT）与安慰剂 标准背景治疗对比
研究 907 是一个为期 24 周、双盲、安慰剂对照的多中心试验，在 550 名接受过治疗的受试者中将富马酸替诺福韦二吡呋酯加至稳定的抗反转录病毒药物背景治疗方案中。经过 24 周的盲法试验治疗后，对所有继续参加试验的受试者，给予开放标签的富马酸替诺福韦二吡呋酯，再持续 24 周。
受试者基线 CD4 细胞计数平均值为 427 个细胞/mm3（范围 23-1385），基线血浆 HIV-1 RNA 中位值为 2340（范围 50-75,000）拷贝/毫升，先前接受 HIV-1 治疗的平均时间为 5.4 年。受试者平均年龄为 42 岁，85％ 为男性，69％ 为白人，17％ 为黑人，12％ 为西班牙裔。
48 周期间 HIV-1 RNA<400 拷贝/毫升的受试者百分比以及受试者结果总结见表 11。
与安慰剂组相比，治疗 24 周时的富马酸替诺福韦二吡呋酯组受试者 HIV-1 RNA<50 拷贝/毫升的比例较高（分别为 19％ 和 1％）。至第 24 周，富马酸替诺福韦二吡呋酯组 CD4 细胞绝对计数平均变化为 11 个细胞/mm3，安慰剂组为-5 个细胞/mm3。在第 48 周，富马酸替诺福韦二吡呋酯组 CD4 细胞绝对计数平均变化为 4 个细胞/mm3。
经过 24 周治疗，富马酸替诺福韦二吡呋酯组有 1 名受试者、安慰剂组没有受试者出现新的 CDCC 类事件。
慢性乙肝感染初治成年患者
HBeAg 阴性慢性乙肝
研究 0102 是一项随机、双盲、阳性对照 3 期试验，在 375 名 HBeAg-（抗 HBe ）的代偿性肝病受试者中比较富马酸替诺福韦二吡呋酯 300 mg 与阿德福韦酯 10 mg 治疗，大多数患者为核苷初治者。受试者平均年龄 44 岁，77％ 男性，25％ 亚裔，65％ 高加索裔，17％α-干扰素经治者，18％ 核苷经治者（16％ 拉米夫定经治者）。基线时，受试者 Knodell 炎症坏死评分均值为 7.8，血浆 HBV DNA 平均值 6.9log10 拷贝/毫升，血清 ALT 平均值为 140U/L。
HBeAg 阳性慢性乙肝
研究 0103 是一项随机、双盲、阳性对照 3 期试验，在 266 名核苷初治、HBeAg 代偿肝病患者中比较富马酸替诺福韦二吡呋酯 300 mg 与阿德福韦酯 10 mg 治疗。受试者平均年龄 34 岁，69％ 男性，36％ 亚裔，52％ 高加索裔，16％α-干扰素经治者，<5％ 核苷经治者。基线时，受试者 Knodell 炎症坏死评分均值为 8.4，血浆 HBV DNA 平均值为 8.7log10 拷贝/毫升，血清 ALT 平均值为 147U/L。
所有受试者完成 48 周治疗后进行主要数据分析，结果总结如下。
两项试验中的主要疗效终点均为完全治疗应答，即第 48 周时 HBV DNA<400 拷贝/毫升（69IU/毫升），Knodell 炎症坏死评分改善至少 2 分且未出现 Knodell 纤维化恶化（表 12）。
治疗超过 48 周
研究 0102（HBeAg 阴性）和 0103（HBeAg 阳性）中完成双盲治疗的受试者（分别为最初随机化接受富马酸替诺福韦二吡呋酯和阿德福韦酯治疗的 389 和 196 名受试者）入选开放性富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗，期间不中断治疗。
研究 0102 中 347 名进入开放性阶段的受试者有 266 名（77％）完成截至第 384 周的研究。随机纳入富马酸替诺福韦二吡呋酯组之后接受富马酸替诺福韦二吡呋酯开放性治疗的受试者中，第 384 周时 73％ 受试者达 HBV DNA<400 拷贝/毫升（69IU/毫升），63％ALT 复常。
随机纳入阿德福韦酯组之后接受富马酸替诺福韦二吡呋酯开放性治疗的受试者中，第 384 周时 80％ 受试者达 HBV DNA<400 拷贝/毫升（69IU/毫升），70％ALT 复常。第 384 周时，两个治疗组 HBsAg 转阴和血清转换的患者比例均大约是 1％。
研究 0103 中 238 名进入开放性阶段的受试者有 146 名（61％）持续参加研究直至第 384 周。随机纳入富马酸替诺福韦二吡呋酯组受试者中，截至第 384 周 49％ 受试者达到 HBV DNA<400 拷贝/毫升（69IU/毫升），42％ALT 复常，20％HBeAg 转阴（13％ 抗 HBe 血清转换）。
随机纳入阿德福韦酯组之后接受开放性富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的受试者中，截至第 384 周 56％ 受试者达 HBV DNA<400 拷贝/毫升（69IU/毫升），50％ALT 复常，28％HBeAg 转阴（19％ 抗 HBe 血清转换）。
第 384 周时，最初随机接受富马酸替诺福韦二吡呋酯的患者，HbsAg 转阴率和抗 HBs 血清转换率分别是 11％ 和 8％，最初随机接受阿德福韦酯的受试者 HbsAg 转阴率以及抗 HBs 血清转换率分别是 12％ 和 10％。
两项研究中，最初随机接受治疗的 641 例受试者中有 328 名受试者继续接受富马酸替诺福韦二吡呋酯单药开放性治疗，其肝组织学穿刺数据可用于基线、第 48 周和第 240 周的分析。
第 240 周肝穿刺数据亚组受试者与继续接受富马酸替诺福韦二吡呋酯开放性治疗无肝穿刺数据的受试者之间，无明显可能会影响第 240 周组织病理学检查结果的差异。
328 名接受评价的受试者中，第 48 周和第 240 周组织病理学应答率分别为 80％ 和 88％。基线时无肝硬化受试者中（Ishak 纤维化评分 0-4），92％（216/235）和 95％（223/235）受试者分别在第 48 周和第 240 周的 Ishak 纤维化评分得到改善或无变化。
基线时有肝硬化受试者中（Ishak 纤维化评分 5-6），97％（90/93）和 99％（92/93）受试者分别在第 48 周和第 240 周的 Ishak 纤维化评分得到改善或无变化。基线时有肝硬化受试者，在第 48 周和第 240 周分别有 29％（27/93）和 72％（67/93）受试者转归，Ishak 纤维化评分至少下降 2 分。无法对未参加该亚组分析的维持研究人群得出确切结论。
拉米夫定耐药的慢性乙肝患者
研究 121 是一项随机双盲的活性药物对照试验，在病毒血症（HBV DNA ≥ 1,000 IU/毫升）、基因型检查证明有拉米夫定耐药（rtM204I/V /-rtL180M）的受试者中，评价富马酸替诺福韦二吡呋酯与其它抗病毒药物的安全性和有效性。
有 141 位成人受试者随机分配至富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗组中，分配至该治疗组中受试者的平均年龄为 47 岁（范围为 18-73 岁），74％ 为男性，59％ 为高加索裔，37％ 为亚裔。
在基线时，54％ 受试者为 HBeAg 阴性，46％ 为 HBeAg 阳性，56％ 为 ALT 异常。受试者在基线时的平均 HBV DNA 为 6.4log10 拷贝/毫升，平均血清 ALT 为 71U/L。
经过 96 周治疗后，在随机分配至富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗组的受试者中，有 126/141 位受试者（89％）的 HBV DNA<400 拷贝/毫升（69IU/毫升），79 位基线时 ALT 异常受试者中，49 位（62％）ALT 复常。
在随机分配至富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗组的 HBeAg 阳性受试者中，在 96 周时，10/65 位受试者（15％）出现了 HBeAg 转阴，7/65 位受试者（11％）出现了抗 HBe 血清转换。96 周时 HBVDNA 低于 400 拷贝/毫升（69IU/毫升）的患者比例，富马酸替诺福韦二吡呋酯单药治疗组和对照组相近。
综合分析慢性乙型肝炎的临床试验，基线时具有阿德福韦耐药相关突变的受试者数量不足以确定该亚组中的疗效。
慢性乙肝和失代偿肝病患者
一项小型随机、双盲、阳性对照研究中，在患有失代偿肝病的慢性乙肝受试者中评价富马酸替诺福韦二吡呋酯 48 周治疗相对其他抗病毒药物安全性（研究 0108）。
45 名成人受试者（男 37 名，女 8 名）随机纳入富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗组。基线时，69％ 受试者 HBeAg 呈阴性，31％HBeAg 呈阳性。受试者基线时 Child-Pugh 评分均值为 7，MELD 评分均值为 12，HBV DNA 均值为 5.8log10 拷贝/毫升，ALT 均值为 61U/L。试验终点为因不良事件中止治疗和经确认的血清肌酐增加 ≥ 0.5 mg/dL，或确认血清无机磷<2 mg/dL。（参见[不良反应]）。
截至第 48 周时，富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗组中分别有 31/44（70％）和 12/26（46％）例受试者达 HBV DNA<400 拷贝/毫升（69IU/毫升）和 ALT 复常。试验设计不包括评价治疗对临床终点的影响，如肝病进展、肝移植需求或死亡。
中国慢性乙肝感染患者
研究 LOC114648 是一项随机、双盲、阳性对照 3 期研究，评价富马酸替诺福韦二吡呋酯 300 mg 与阿德福韦酯 10 mg 在 509 名中国 HBeAg 阳性或阴性代偿性慢性乙肝受试者中的疗效和安全性。
患者平均年龄 36 岁，83％ 男性，40％HBeAg 阳性，95％ 核苷(酸）初治者。基线时，HBeAg 阳性患者血浆 HBV DNA 两治疗组均为 8.7log10 拷贝/毫升，血清 ALT 平均值富马酸替诺福韦二吡呋酯组 199U/L，阿德福韦酯组 189U/L。
基线时，HBeAg 阴性患者血浆 HBV DNA 均值富马酸替诺福韦二吡呋酯组 6.9log10 拷贝/毫升，阿德福韦酯组 7.0log10 拷贝/毫升，血清 ALT 平均值富马酸替诺福韦二吡呋酯组 133U/L，阿德福韦酯 113U/L。
所有患者完成 48 周治疗后进行主要数据分析，结果总结如下（表 13）。
48 周治疗 HBeAg 阳性和 HBeAg 阴性患者中均无 HBsAg 消失或 HBsAg 血清转换。

【药理毒理】
药理作用
作用机制：
富马酸替诺福韦酯是一种一磷酸腺苷的开环核苷膦化二酯结构类似物。富马酸替诺福韦二吡呋酯首先需要经二酯的水解转化为替诺福韦，然后通过细胞酶的磷酸化形成二磷酸替诺福韦，可以终止 DNA 的合成。二磷酸替诺福韦通过与天然底物 5‘-三磷酸脱氧腺苷竞争，并且在与 DNA 整合后终止 DNA 链，从而抑制 HIV-1 反转录酶和 HBV 反转录酶的活性。二磷酸替诺福韦对哺乳动物 DNA 聚合酶、和线粒体 DNA 聚合酶是弱抑制剂。
抗 HIV 活性：
抗病毒活性：
在淋巴母细胞系、原代单核细胞/巨噬细胞和外周血淋巴细胞中评估了替诺福韦抗实验室和临床分离 HIV-1 抗病毒活性。替诺福韦的 EC50（50％ 有效浓度）值在 0.04 M 至 8.5 M 之间。
在替诺福韦与核苷反转录酶抑制剂（阿巴卡韦、去羟基苷、拉米夫定、司他夫定、扎西他滨、齐多夫定）、非核苷反转录酶抑制剂（地拉韦定、依非韦伦、奈韦拉平）、蛋白酶抑制剂（安普那韦、茚^地那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦）联合用药的研究中，替诺福韦没有拮抗作用。在细胞培养中替诺福韦对 HIV-1 的亚型 A、B、C、D、E、F、G、O 有抗病毒活性（EC50值范围为：0.5M 至 2.2M），对 HIV-2 有因病毒株而异的活性（EC50值范围为：1.6 M 至 5.5M）。
耐药性：
在细胞培养中挑选出了对替诺福韦敏感性降低的 HIV-1 分离病毒株。这些病毒的反转录酶都出现 K65R 突变，对替诺福韦的敏感性降低了 2–4 倍。此外，替诺福韦增加了 HIV-1 反转录酶的 K70E 取代，导致其对替诺福韦敏感性降低。
在对未接受过治疗的受试者进行的研究 903 中（富马酸替诺福韦二吡呋酯 拉米夫定 依非韦伦与司他夫定 拉米夫定 依非韦伦），对 144 周内病毒学失败受试者中分离的病毒株进行了基因分析结果显示与依非韦伦和拉米夫定耐药有关的突变最为常见，两个治疗组之间没有差异。
在-所分析的患者分离病毒株中，富马酸替诺福韦二吡呋酯组中 K65R 突变的发生率为 8/47（17％），司他夫定组为 2/49（4％）。富马酸替诺福韦二吡呋酯组 144 周内病毒出现 K65R 的 8 名受试者中，有 7 名发生在治疗的前 48 周内，另 1 名发生在第 96 周。
富马酸替诺福韦二吡呋酯组有 1 名受试者的分离病毒株发生 K70E 突变。该研究中没有发现其他导致对富马酸替诺福韦二吡呋酯耐药的突变。
在对未经治疗的受试者进行的研究 934 中（富马酸替诺福韦二吡呋酯 恩曲他滨 依非韦伦与齐多夫定/拉米夫定 依非韦伦），对所有在第 144 周 HIV-1 RNA>400 拷贝/毫升确认病毒学应答失败的或提前终止治疗的受试者中分离出的 HIV-1 进行了基因型分析。结果显示出现依非韦伦耐药相关的突变最为常见，两个治疗组中相似。
在所分析的受试者分离病毒株中，与恩曲他滨和拉米夫定耐药有关的 M184V 突变在富马酸替诺福韦二吡呋酯 恩曲他滨组发生频率为 2/19，在齐多夫定/拉米夫定组为 10/29。在持续 144 周的研究 934 中，使用标准的基因型分析，没有在受试者的 HIV-1 中检测到 K65R 突变。
交叉耐药性：
某些特定反转录酶抑制剂之间存在着交叉耐药性。由替诺福韦筛选出的 K65R 和 K70E 突变在一些接受阿巴卡韦或去羟基苷治疗的 HIV-1 感染受试者中也被筛选出来。
含有这种突变的 HIV 分离病毒株对恩曲他滨和拉米夫定的敏感性下降。因此，在携有 K65R 或 K70E 突变的患者中可能发生对这些药物的交叉耐药。从 20 名平均出现 3 种与齐多夫定相关的反转录酶突变（M41L、D67N、K70R、L210W、T215Y/F、K219Q/E/N）的受试者中分离出的 HIV-1 病毒株显示，对替诺福韦的敏感性下降了 3.1 倍。
在对接受过治疗的受试者进行的研究 902 和 907 中（富马酸替诺福韦二吡呋酯 标准背景治疗（SBT）与安慰剂 标准背景治疗），第 96 周期间接受富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗发生病毒学失败的受试者有 14/304（5％），对替诺福韦的敏感性下降超过 1.4 倍（中位值为 2.7 倍）。对在基线和失败时分离出的病毒株进行基因型分析的结果表明，HIV-1 反转录酶基因中出现了 K65R 突变。
在参加研究 902 和 907 的接受过治疗的受试者中，在基线病毒基因型（N = 222）方面评价了患者对富马酸替诺福韦二吡呋酯的病毒学反应。
在这些临床试验中，94％ 接受评价参与者的基线 HIV-1 分离病毒株表达了至少一种核苷反转录酶抑制剂（NRTI）突变。在基因亚型研究中，受试者病毒学反应与总体试验结果相似。
几项探索性分析评价了特定突变和突变模式对病毒学结果的影响。因为存在大量的比较方式，所以没有进行统计学检验。富马酸替诺福韦二吡呋酯对先前存在的与齐多夫定耐药相关的突变（M41L、D67N、K70R、L210W、T215Y/F、或 K219Q/E/N）呈现不同程度交叉耐药性，其程度与特定突变的数目与种类相关。
接受富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗、出现 3 种或以上齐多夫定耐药相关突变（包含了 M41L 或 L210W 反转录酶突变）的 HIV-1 受试者对富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的应答降低；然而与安慰剂相比，这些受试者应答仍显示改善。
D67N、K70R、T215Y/F、K219Q/E/N 突变的出现，似乎不影响对富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的应答。病毒出现 L74V 取代基因突变但无齐多夫定耐药相关取代基因突变的受试者（N = 8）对富马酸替诺福韦二吡呋酯应答下降。病毒表达 Y115F（N = 3）、Q151M（N = 2）取代基因突变或 T69 插入基因突变（N = 4）的受试者相关数据有限，所有受试者应答均下降。
在试验方案规定的·分析中，出现与阿巴卡韦/恩曲他滨/拉米夫定耐药相关的 M184V 突变的 HIV-1 受试者对富马酸替诺福韦二吡呋酯的病毒学应答没有降低。这些患者中 HIV-1 RNA 反应在第 48 周期间持续存在。
研究 902 和 907 表型分析：
接受过治疗的受试者（N = 100）基线 HIV-1 表型分析表明，基线病毒对富马酸替诺福韦二吡呋酯的敏感性和患者对富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的应答之间存在相关性。表 14 按照基线富马酸替诺福韦二吡呋酯的敏感性总结了 HIV-1 RNA 的应答。
抗 HBV 活性：
抗病毒活性：
在 HepG22.2.15 细胞系中对替诺福韦抗 HBV 的抗病毒活性进行评估，替诺福韦的 EC50值在 0.14~1.5M 之间，CC50（50％ 细胞毒性浓度）值大于 100M。在细胞培养中研究替诺福韦与核苷类 HBV 反转录酶抑制剂恩替卡韦、拉米夫定和替比夫定，以及与核苷类 HIV-1 反转录酶抑制剂恩曲他滨联合用药的抗病毒活性，未观察到任何拮抗作用。
耐药性：
对于研究 0102、0103、0106、0108、0121 和 LOC114648 中接受富马酸替诺福韦二吡呋酯单药治疗至少 24 周但在每研究年末时（或终止富马酸替诺福韦二吡呋酯单药治疗时）病毒血症 HBV DNA 仍大于或等于 400 拷贝/毫升（69IU/毫升）的受试者，用其治疗前和治疗期间配对的分离 HBV 反转录酶氨基酸序列（部分或全段序列）样本进行每年一次至 384 周的富马酸替诺福韦二吡呋酯累积基因型耐药评估。
研究 0102 和 0103 核苷初治人群中，HBeAg 阳性受试者基线病毒载量高于 HBeAg 阴性受试者，并且在富马酸替诺福韦二吡呋酯单药治疗末次给药时间点时仍呈现病毒血症受试者比率显著较高（分别为 15％ 和 5％）。
仍呈现病毒血症受试者的 HBV 分离株显示有治疗期间出现的突变（表 15）；但是，并未出现发生率高且与富马酸替诺福韦二吡呋酯耐药（基因型和表型分析）相关的特定突变。
交叉耐药：
在 HBV 核苷/核苷酸类似物反转录酶抑制剂之间观察到交叉耐药。
基于细胞试验，拉米夫定和替比夫定耐药相关 rtV173L、rtL180M 和 rtM204I/V 突变的 HBV 病毒株对替诺福韦的敏感性为野生型病毒的 0.7 至 3.4 倍。rtL180M 和 rtM204I/V 双突变后对替诺福韦的敏感性降低 3.4 倍。
恩替卡韦耐药相关 rtL180M、rtT184 G、rtS202 G/I、rtM204V 和 rtM250V 突变的 HBV 病毒株对替诺福韦的敏感性为野生型病毒的 0.6 至 6.9 倍。
阿德福韦耐药相关 rtA181V 和/或 rtN236T 突变的 HBV 病毒株对替诺福韦的敏感性为野生型病毒的 2.9 至 10 倍，携带 rtA181T 突变基因的病毒株对替诺福韦的敏感性为野生型病毒的 0.9 至 1.5 倍。
研究 0102、0103、0106、0108 和 0121 中有 152 名受试者在开始接受富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗时 HBV 携带已知对 HBV 核苷/核苷酸类似物反转录酶抑制剂耐药的突变基因：14 名携带阿德福韦耐药相关突变基因（rtA181 S/T/V 和/或 rtN236T），135 名携带拉米夫定耐药相关突变基因（rtM204I/V），3 名携带阿德福韦和拉米夫定耐药相关突变基因。
随访至富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗 384 周后，10/14 名阿德福韦耐药 HBV 受试者、124/135 名拉米夫定耐药 HBV 受试者和 2/3 名阿德福韦和拉米夫定耐药 HBV 受试者均达到并维持病毒抑制（HBV DNA 小于 400 拷贝数/毫升[69IU/毫升]）。3/5 名携带 rtA181T/V 和 rtN236T 突变病毒的受试者仍有病毒血症。
毒理研究
遗传毒性
富马酸替诺福韦二吡呋酯在体外小鼠淋巴试验中能导致基因突变，在 Ames 试验`中结果为阴性。在一项体内小鼠微核试验中，富马酸替诺福韦二吡呋酯对雄性小鼠给药结果为阴性。
生殖毒性
根据体表面积比较，在大鼠中以相当于人 10 倍的剂量给予富马酸替诺福韦二吡呋酯，雄性大鼠在交配前连续 28 天给予药物、雌性大鼠在交配前 15 天到妊娠第 7 天连续给药，结果显示富马酸替诺福韦二吡呋酯对生育能力、交配行为和早期胚胎发育均未见影响。然而，在雌性大鼠中出现发情周期的改变。
致癌性*
在小鼠和大鼠中进行了富马酸替诺福韦二吡呋酯的长期经口给药致癌性研究，暴露水平最高大约分别为人体 HIV-1 感染治疗剂量的 16 倍（小鼠）和 5 倍（大鼠）。雌性小鼠在高剂量下（暴露水平比人高 16 倍）肝脏腺瘤增加。大鼠最高暴露水平是人治疗剂量 5 倍时，未见致^癌性。
其它毒性
在毒理学研究中，以大于或等于 6 倍的人体暴露水平（以 AUC 计）对大鼠、犬、猴给予替诺福韦和富马酸替诺福韦二吡呋酯，出现了骨毒性。在猴中，骨毒性被诊断为骨软化症。在猴中，替诺福韦减量或停用后，骨软化症呈现出可逆性。在大鼠和犬中，骨毒性表现为骨矿物质密度降低。骨毒性的潜在机制未知。
在 4 种动物中发现了肾毒性的证据。在这些动物中，观察到了不同程度的血清肌酐、尿素氮、糖尿、蛋白尿、磷酸盐尿、和/或钙尿增加以及血磷降低。这些毒性是在比人高 2~20 倍的暴露水平（以 AUC 计）下观察到的。肾脏异常尤其是磷酸盐尿与骨毒性的关系未知。

【药代动力学】
在健康志愿者和 HIV-1 感染者中评估了富马酸替诺福韦二吡呋酯的药代动力学。这些人群中替诺福韦的药代动力学相似。
吸收：
富马酸替诺福韦二吡呋酯是活性成分替诺福韦的水溶性双酯前体药物。在空腹服用富马酸替诺福韦二吡呋酯的受试者中，替诺福韦的口服生物利用度大约为 25％。在空腹状态下，HIV-1 感染受试者单次口服富马酸替诺福韦二吡呋酯 300 mg，在 1.00.4 小时内达到最高血清浓度（Cmax）。Cmax和 AUC 值分别是 296±90 ng/毫升和 2287±685 ng·小时/毫升。
中国健康志愿者空腹单次口服富马酸替诺福韦二吡呋酯 300 mg 后，0.75 小时达平均血清峰浓度（Cmax）。Cmax和 AUCτ值分别为 249 ng/毫升和 2541 ng•hr/毫升。中国健康志愿者空腹富马酸替诺福韦二吡呋酯 300 mg 多次口服给药后，Cmax和 AUCτ值分别为 328 ng/毫升和 2460 ng•hr/毫升。
在富马酸替诺福韦二吡呋酯剂量为 75-600 mg 之间时，替诺福韦的药代动力学和剂量呈比例关系，不受重复给药的影响。
食物对口服吸收的影响：
在进^食高脂肪餐（~700 至 1000kcal，含 40％-50％ 的脂肪）后，口服富马酸替诺福韦二吡呋酯 300 mg，口服生物利用度增加，替诺福韦 AUC0 ∞增加约 40％，Cmax增加约 14％。然而富马酸替诺福韦二吡呋酯和清淡食物一起给药时，与空腹给药相比，对替诺福韦的药代动力学没有显著影响。食物使替诺福韦到达 Cmax的时间延迟了大约 1 小时。
在进食状态下，不控制食物的成分，富马酸替诺福韦二吡呋酯 300 mg 每天一次，多次给药后替诺福韦的 Cmax和 AUC 分别是 0.330.12 g/毫升和 3.321.37 g•hr/毫升。
分布：
在替诺福韦浓度范围 0.01-25 g/毫升之间，其在体外与人血浆或血清蛋白的体内结合率分别小于 0.7％ 和 7.2％。替诺福韦以 1.0 mg/kg 和 3.0 mg/kg 的剂量静脉注射给药后，稳态分布容积分别是 1.30.6L/kg 和 1.20.4L/kg。
代谢和清除：
体外研究表明，替诺福韦二吡呋酯和替诺福韦都不是 CYP 酶的底物。
替诺福韦静脉注射给药后 72 小时内，在尿液-中以替诺福韦药物原型的形式大约回收了给药剂量的 70％-80％。富马酸替诺福韦二吡呋酯单次口服给药后，替诺福韦的终末半衰期大约为 17 小时。富马酸替诺福韦二吡呋酯 300 mg 每天一次多次口服给药后（进食状态下），24 小时内在尿液中可回收给药剂量的 3210％。
替诺福韦通过肾小球滤过和肾小管主动分泌相结合的方式被清除。与其他通过肾脏被清除的药物可能产生清除方面的竞争。
特殊人群
种族：高加索人和中国人之间替诺福韦药代动力学相似。
性别：在男性和女性受试者中，替诺福韦的药代动力学相似。
儿童：52 例 HBV 感染儿童受试者（12 至<18 岁）口服富马酸替诺福韦二吡呋酯 300 mg 片每日一次后，替诺福韦的暴露量与 HIV-1 感染成人及儿童暴露量相似。
老年人：老年人（>65 岁）中没有进行药代动力学试验。
肝功能损害：
在中度到重度肝功能损害的非 HIV 感染受试者中，富马酸替诺福韦二吡呋酯 300 mg 单次给药后，对替诺福韦的药代动力学进行了研究。与没有肝功能损害的受试者相比，肝功能损害的患者中替诺福韦的药代动力学没有实质性的改变。在肝功能损害的患者中不需要改变富马酸替诺福韦二吡呋酯的给药剂量。
肾功能损害：
肾功能损害的受试者中替诺福韦的药代动力学发生改变（参见[注意事项]“肾功能损害”）。在肌酐清除率低于 50 毫升/分钟或终末期肾病（ESRD）要求透析的受试者中，替诺福韦的 Cmax和 AUC0 ∞增加（表 16）。
建议在肌酐清除率估算值<50 毫升/分钟的患者中或在患终末期肾病需要透析的患者中调整富马酸替诺福韦二吡呋酯的给药间期（参见[用法用量]）。
图片描述
替诺福韦能够被血液透析有效清除，萃取系数大约为 54％。富马酸替诺福韦二吡呋酯 300 mg 单次给药后，一次 4 小时的血液透析大约能清除替诺福韦给药剂量的 10％。
药物相互作用
在明显高于（~300 倍）体内所观察到的浓度时，替诺福韦在体外没有对下列任何一种人 CYP 异构体介导的体外药物代谢产生抑制作用：CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9 或 CYP2E1。
然而，在 CYP1A 底物的代谢中观察到小幅度（6％）但具有统计学意义的降低。根据体外实验结果和已知的替诺福韦清除途径，替诺福韦与其他药品之间存在由 CYP 介导的相互作用的可能性很小。
在健康志愿者中，评价富马酸替诺福韦二吡呋酯与其他抗反转录病毒药物和潜在合并用药治疗。表 17 和表 18 总结了合用药物对替诺福韦药代动力学的影响以及富马酸替诺福韦二吡呋酯对合用药物药代动力学的影响。
富马酸替诺福韦二吡呋酯与去羟肌苷合用使去羟肌苷的药代动力学发生可能具有临床意义。两者合用明显增加去羟肌苷的 Cmax和 AUC。去羟肌酐 250 mg 的肠溶胶囊与富马酸替诺福韦二吡呋酯联合用药时，对去羟肌酐的全身暴露水平与空腹状态下 400 mg 肠溶胶囊单独使用时相似（表 18）。这种相互作用的机制尚未明确。
富马酸替诺福韦二吡呋酯与依非韦伦、美沙酮、奈非那韦、口服避孕药或利巴韦林之间无临床意义药物相互作用。

【贮藏】
密封，30℃以下干燥处保存
【包装】
口服固体药用高密度聚乙烯瓶，30片/瓶。
【有效期】
24个月
【执行标准】
YBH03622018
【批准文号】
国药准字H20183499
【生产企业】
企业名称：杭州苏泊尔南洋药业有限公司