迈达龙(盐酸决奈达隆片)400mg*20片

【药品名称】
通用名称: 盐酸决奈达隆片

英文名称: Multaq（Dronedarone Hydrochloride Tablets）

商品名称: 迈达龙
汉语拼音：Yansuan Juenaidalong Pian

【成份】
本品主要成分为盐酸决奈达隆。

化学名：:N-(2-丁基-3-(4-(3-二丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)苯并呋喃-5-基)甲磺酰胺盐酸盐

分子式：C31H44N2O5S·HCI

分子量：593.2
【性状】
本品为白色薄膜包衣椭圆形片剂，一面刻有\"4142\",另一面刻有双波标记。除去薄膜衣后显白色。
【适应症】
本品用于有阵发性或持续性心房颤动病史的窦性心律患者，减少因心房颤动(AF)住院的风险。
【规格】
400mg(按C31H44N2O5S计)

【用法用量】
成年人的推荐剂量为每次 1 片（400 mg），每日 2 次。早餐和晚餐时各服一片。
开始服用本品前，必须停用Ⅰ类、Ⅲ类抗心律失常药物（例如: 胺碘酮、氟卡胺、普罗帕酮、奎尼丁、丙吡胺、多非利特、索他洛尔）和 CYP 3A 的强效抑制剂类药物（例如: 酮康唑）[参见禁忌]。
【不良反应】
1.在[注意事项]部分详细说明了下列安全性问题:
新发心衰或心衰恶化；肝损伤；服用非保钾类利尿剂引起低钾血症和低镁血症的患者；QT间期延长、
2.临床研究经验:
在5项安慰剂对照研究(即ATHENA、EURIDIS、 ADONIS、ERATO和DAFNE)的基础上，对决奈达隆400 mg每日两次(bid)用于房颤(AF)或房扑(AFL)患者的安全性进行了评价。在这些研究中，共计6285名患者进行了随机分组治疗，3282名患者接
受了本品400 mg每日两次治疗，2875名患者接受了安慰剂治疗。在整个研究期间，平均暴露时间为12个月。在ATHENA研究中，最长随访期为30个月。
在临床试验中，决奈达隆组、安慰剂组患者因不良反应而提前停药的比例分别为11.8％、7.7％。导致本品停药的最常见不良反应是胃肠道功能紊乱(3.2 ％ vs安慰剂组的1.8％)以及QT问期延长(1.5％vs安慰剂组的0.5％)。
在临床研究中，决奈达隆400mg每日两次组最常见的不良反应是腹泻、恶心、腹痛、呕吐和虚弱。
在AF或AFL患者中，用决奈达隆400 mg每日两次治疗出现的不良反应要比安慰剂更常见。
表1按系统器官分类列出不良反应，并以发生率降序排列。
对人口统计学因素(如，性别或年龄对不良事件发生率的影响)的评估表明任何亚组均无不良事件增加。

3.上市后经验:
上市后临床应用期间发现了以下不良反应:
由于这些反应是从人数不确定的人群中自发报告的，因此并不总能可靠地估算出其频率或证实具与药物暴露之间的因果关系。
1)心脏：新发或加重的心力哀竭，少数伴1:1房室传导房扑的报道[见注意事项]。
2)肝脏：肝损伤[见注意事项]
3)呼吸系统：间质性肺病(包括肺炎和肺纤维化)
4)免疫系統：速发过敏反应(包括血管性水肿)
5)血管：脉管炎，包括白细胞被裂性脉管炎。

【禁忌】
本品禁用于以下患者：
对本品活性成份或任何辅料过敏。
●永久性心房颤动(不打算或无法转复正常窦性心律的患者)，见警告、注意事项。
●血液动力学不稳定的患者
●近期出现失代偿需住院治疗或症状为纽约心脏学会分类IV级的症状性心衰(见警告和注意事项)
●二度或三度房室传导阻滞或病窦综合征患者(除非已安装正常工作的起搏器)。
●心动过缓(每分钟心率小于50次)的患者。
●伴随使用强效CYP3A抑制剂，如酮康唑、伊曲康理、伏立康唑、环孢霉素，泰利霉素、克拉霉素、奈法唑酮和利托那韦[参见药物相互作用]。
●伴随使用可以延长QT间期以及可能增加尖端扭转型室性心动过速风险的药品或天然药物，如酚噻嗪类抗精神病药、西沙必利、苄普地尔，三环类抗抑郁药、特非那定、某些口服大环内酯类抗生素以及Ⅰ类和Ⅲ类抗心律失常药。
●之前有过与使用胺碘酮有关的肝毒性或肺毒性。
Bazet QTc间期≥500 ms或PR间期> 280 ms。
●重度肝损伤
●妊娠(X级) :孕妇服用本品时可能对胎儿造成伤害。孕妇或计划怀孕的妇女楚用本品。如果在妊娠期问使用了本品，或者患者在服用本品期间怀孕，应当告知患者对胎儿的潜在风险[参见孕妇及脯乳期妇女用药]。
●哺乳妇女[参见孕妇及哺乳期妇女用药]。

【注意事项】
●纽约心脏学会IV级或失代偿性心力衰竭中的心血管性死亡
盐酸决奈达隆片禁用于纽约心脏学会IV级心力衰竭、近期有失代偿需要住院的症状性心力衰竭患者，因为它使死亡风险加倍。
●永久性心房颤动中的心血管性死亡和心力衰竭
在永久性心房颤动患者中，盐酸决奈达隆片使心血管性死亡(主要为心律失常)和心力衰竭事件的风险加倍，应用决奈达隆治疗的患者，应至少每3个月进行1次心律监测。对正处于心房颤动的患者应给予心脏复律(如果有临床指征)或由于决奈达隆对永久性心房颤动患者没有益处，如果不需要节律控制策略，应停用盐酸决奈达隆片
●永久性心房颤动中的卒中风险增加
在永久性心房颤动患者的一项安慰剂对照研究中，决奈达隆与卒中的风险增加相关，特别是在治疗的最初2周。只有接受适当抗血栓治疗的窦性心律患者才可开始使用盐酸决奈达隆片[见药物相互作用]。
●在治疗过程中新出现心衰或者心衰恶化的患者
在上市后监测中，已有在盐酸决奈达隆片治疗期间发生心力衰竭或心力衰竭加重的报告。在永久性心房颤动患者进行的一项安慰剂对照研究中，左心室功能正常和无症状性心力衰竭病史的患者的心衰发生率增加，有心力衰竭或左心室功能不全
病史患者的心衰发生率也增加。如果患者出现心衰的症状或体征，如体重增加、体位性水肿或呼吸困难逐渐加重，则应建议患者向内科医生咨询。如果出现心力衰竭或心衰加重而需要住院，应停用盐酸决奈达隆片。
●肝损伤
在上市后监测中，已有应用盐酸决奈达隆片治疗患者出现肝细胞性肝损伤包括需要移植的急性肝衰竭的报道。对于应用盐酸决奈达隆片治疗的患者，建议在出现提示肝损伤的症状(如食欲减退、恶心、呕吐、发热、不适，疲劳、右上象限腹痛、黄疸、黑尿或痛痒)时立即报告。

【药物过量】
一旦出现用药过量，就要对患者的心律及血压进行监测，根据症状进行相应的治疗。决奈达隆或其代谢产物能否通过透析(血液透析、腹膜透析或血液过滤)清除尚不清楚，目前尚无针对性的解毒剂。
【临床试验】
ATHENA研究
ATHENA是一项随机、双盲、国际多中心、安慰剂对照的决奈达隆临床研究，共纳入4628例伴有AF/AFL新发病史的窦性心律或将转为实性心律的患者。研究的目的为了考察决亲达隆能否延缓任何原因导致的死亡或心血管原因导致的住院。
最初计划入组患者年龄为≥70岁，或<70岁并伴有至少1种危险因子(包括高血压、糖尿病、脑血管意外史、左心房直径≥50m或LVEF <0.40)，后将入组标准改为患者年龄≥75岁，或≥70岁井伴有至少1种危险因子。患者必须患有AF/AFL并在之前6个月内有记录证明的窦性心律。患者在随机分组时可能为AF/AFL或为窦性心律，但是，非窦性心律的患者计划在抗凝治疗后接受电或化学转复为正常窦性心律。
受试者随机入组，在进行包括β受体阻滞剂(71％)，ACE抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体阳滞剂(ARSs)(69％)、地高辛(14％)、 钙拮抗剂(14％)、 他汀类药物(39％)、口股抗凝药(60％)，阿司匹林(44％)、其它长期抗血小板治疗药(6％)和利尿剂(54％)在内的心血管病常规治疗的基础上，同时接受≤30个月(随访中位数: 22个月)盐酸决奈达隆片400mg每日2次(2301名患者)或安慰剂(2327名 患者)的治疗。
研究的主要终点指标为至心血管原因导致首次住院的时间，或至任何原因导致死亡的时间。对至任何原因导致死亡的时间，至心血管原因导致首次住院的时间、至心血管死亡的时间和至所有致死原因的时间都进行了分析。
患者的年龄范围为23-97岁，42％的患者≥75岁，47％的患者为女性，大多数为白种人(89％)，约71％的患者无心衰史。射血分数的中位数为60％，29％的患者存在心力衰竭，多为纽约心脏学会分类Ⅱ级(17％)，大多数忠者伴有高血压(86％)和器质性心脏病(60％)
结果见表3:与安慰剂相比，决奈达隆使由于心血管原因住院或任何原因导致死亡的合并終点减少了24.2％，这一差值完全是由于它对心血管疾病住院(主要足与AF有关的住院)的影响所致。
其它终点，任何原因导致死亡和心血管原因导致首次住院情况见表3。次要终点为某种特定类型金部首发事件，无论它们之前是否为不同类型的事件。
EURIDIS和ADONIS研究:
在EURIDIS和ADONIS研究中，以前发作过AF或AFL的窦性心律患者共计1237名，在门诊进行随机分组，在常规治疗(包括口服抗凝剂，β受体阻滞剂，ACE抑制剂或ARB、长期抗血小板药、利尿剂、他汀类药物，地高辛和钙离子通道阻滞剂)基础上，给予决奈达隆片400 mg每日2次(n=828)或安慰剂(n=409)治疗。患者在研究入组前3个月内至少有一次有ECG证实的AF/AFL发作，但至少有1小时为突性心律。患者年龄在20岁至88岁之间。大部分为高加索人(97％)、 男性(70％)患者。最常见的合井症为高血压(56.8％)和器质性心脏病(41.5％) ，包括冠心病(21.8％) 。对患者随访12个月。
在EURIDIS研究和ADONIS研究的汇总数据及单一试验中，决奈达隆推迟了AF或AFL(主要终点)的首次复发时间，在12个月的研究期间，AF/AFL首次复发的风险约降低了25％，12个月时的复发率绝对差异约为11％。
近期因症状性心衰和重度左室收缩功能不全(室壁运动指数≤1.2)住院治疗的患者，随机分入本品400 mg每日两次组或相匹配的安慰剂组，主要复合终点为全因死亡或因心衰住院治疗。入组ANDROMEDA的患者主要为纽约心脏学会Ⅱ级(40％)和Ⅲ (57％)級，只有25％在随机分组时有心房颤动。在招募了627名患者和中位随访时间为63天时，本试验因决奈达隆组死亡率过高而终止。决奈达隆组有25例患者(8.1％)死亡，而安慰剂组有12例患者(3.8％) 死亡，风险比为2.13 (95％(1: 1.07-4.25; ρ=0.027) ;死亡的主要原因为心衰恶化。决奈达隆组中还出现因心血管原因住院增加的情况(71例，安慰剂组51例)[参见警告和禁忌]
PALLAS研究:
永久性心房颤动(在随机化前2周内记录到心房颤动，至少在随机化前6个月心脏复律失败或未计划心脏复律)且伴有其他血栓栓塞危险因素(冠状动脉疾病、既往卒中或TIA、症状性心力衰竭，LVEF <40％、外周动脉闭塞性疾病或年龄>75岁且伴有高血压和糖尿病)的患者，被随机分配至决奈达隆400 mg每日2次组或安慰剂组。当入组3236名患者后(安慰剂=1617，决奈达隆=1619)，安慰剂组中位随访期3.7个月，决奈达隆组3.9个月时，由于下列事件发生率显著增加，研究被终止:
死亡率:决奈达隆组25例，安慰剂组13例(HR: 1.94; Cl:0.99. 3.79)。决奈达隆组的大多数死亡被归因为心律失常/猝死(HR:3.26; Cl: 1,06.10.0)。在决奈达隆组死于心律失常的13例思者中，11例患者报告有基线地高辛治疗。安慰剂组因心律失常死亡4例，均未使用地高辛。
卒中:决奈达隆组23例，安慰剂组10例(HR:2.32; C:1.11-4.88)。在治疗的最初2周观察到决奈达隆组卒中风险增加 (决奈达隆组10例，安慰剂组1例)，大多数决奈达隆治疗患者的INR未达到2.0-3.0 [见注意事项]。
决奈达隆组中因心力衰竭住院:决奈达隆组43例/安慰剂组24例(HR:1.811;Cl:1.10-2.99)

【药理毒理】
药理作用
决奈达隆显示了Vaughan-Williams所有4类抗心律失常药的特性，但尚不清楚哪个特性对决奈达隆临床效应的贡献程度。
毒理研究
遗传毒性:
决奈达隆Ames试验、 程序外DNA合成试验或人淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。中国仓鼠V79试验加入S9时结果为阳性。
生殖毒性:
大鼠经口给予决奈达隆≥10mg/kg (根据mg/m2推算，相当于人体最大推荐剂量的0.12倍)，可见雌性大鼠发情周期不规律和周期停止的发生率增加。
决奈达隆100 mg/kg (相当于人体最大推荐剂量的1.2倍)，可见黄体、着床和活胎减少，未见对雄性大鼠交配行为或生育力的明显影响。
妊娠大鼠经口给予决奈达隆≥80 mg/kg/天(相当于人体最大推荐剂量)，可见胎仔外观，内脏和骨骼腾形(颅裂、腭裂、松果体外翻不完全、短领、颈动脉部分融合、躯体动脉部分融合、肝叶异常、下腔静脉部分重复、短指、缺指、并指和前和/或后畸形足)的发生率增加。妊娠免经口给予决奈达隆≥20 mg/kg (试验的最低剂量，约为人体最大推荐剂量的1/2)，可见胎仔骨骼异常(胸廓和椎骨不规则、骨盆不对称)的发生率增加。
致癌性:
小鼠和大鼠经口给子予决奈达隆剂量高达70 mg/kg/天和300 mg/kg/天，给药2年，可见雄性小鼠(300 m/kg/天，或根据AUC计算为人体最大推荐剂量的5倍)组织细胞性肉瘤、雌性小鼠(300 mg/kg/天，或根据AUC计算为人体最大推荐剂量的B倍)乳腺腺癌和雄性大鼠(70 mg/kg/天，或根据AUC计算为人体最大推荐剂量的5倍)血管瘤的发生率增加。
药效学
电生理效应:
健康受试者口服决奈达隆1600 mg每日一次，或800 mg每日两次，共给药14天，以及1600 mg每日两次，共给药10天后，研究决奈达隆对12导联ECG指标(心率、PR和QTc)的影响。在400 mg每日两次给药组，未见决奈达隆对心率的明显影响; 800 mg每日两次给药组可见心率中度降低(约为4bpm) 。延长PR间期有明显的剂量依赖效应，在400 mg每日两次给药组，PR间期增加5 ms,在1600 mg每日两次给药组，PR间期增加高达50 ms。延长QT问期有中度的剂量依赖效应，在400 mg每日两次给药组，QTc间期增加10 ms,在1600 mg每日两次给药组QTc间期增加高达25 ms.
DAFNE研究:
DAFNE是在房顫复发患者中进行的一项剂量反应研究，评价了决奈达隆在维持窦性心律方面相对于安慰剂的效应，本研究的决杂达隆剂量为400 mg、600 mg和800 mg,每日两次给药。在这一小规模研究中，400 mg以上剂量并不显示更有效且耐受性稍差。

【贮藏】
密封，不超过30℃保存。
【包装】
聚氯乙烯/ 铝箔泡罩包装，20片/盒；60片/盒。
【有效期】
36个月
【执行标准】
JX20210105
【批准文号】
国药准字HJ210084
【药品上市许可持有人】
名称: Sanofi Aventis U.S., LLC
注册地址: 55 Corporate Drive, Bridgewater, NJ 08807 United Statesof America
【生产企业】
企业名称: Sanofi Winthrop Industrie
生产地址: 1 Rue De La Vierge, CARBON BLANC 33565 FRANCE