在售 欣泽(盐酸托泊替康胶囊)1mg*10粒*1板

【药品名称】
通用名称: 盐酸托泊替康胶囊
英文名称: Topotecan Hydrochloride Capsules
商品名称: 欣泽
曾用名：盐酸拓扑替康胶囊
【成分】
本品主要成份为盐酸托泊替康，化学名称：（S)-10-[(二甲胺基)甲基]-4-乙基-4,9-二羟基-1H-吡喃并[3＇4＇：6,7]吲嗪并[1,2-b]-喹啉-3,14-(4H,12H)-二酮盐酸盐。
化学结构式：

分子式：C23H23N3O5•HCI
分子量：457.9
【性状】
本品内容物为淡黄色颗粒或粉末。
【适应症】
对于一线化疗失败的，采用盐酸托泊替康 顺铂二线治疗，但不能耐受静脉给药的广泛期小细胞肺癌患者，可试用本品与顺铂联合治疗。
尚缺乏数据支持本品可替代广泛期小细胞肺癌的一线治疗标准方案。
【规格】
0.25mg 1mg
【用法用量】
口服给药，与顺铂联用。推荐剂量为每日一次，每次按体表面积1.4mg/m2，连续服用5天，在第5天给予顺铂（75mg/m2）静脉输注，每21天为一个疗程。可根据患者耐受性调整本品剂量调整原则：
1.治疗中出现3级血液学毒性，下一周期剂量可减少25％。如出现4度粒细胞减少合并严重感染性发热则中止治疗。
2.治疗中胆红素异常者推迟两周，如仍未恢复则停止用药。
3.肝功能转氧酶大于正常值2.5倍时，下一周期剂量减少25％,大于5倍时停止用药。
4.治疗中出现肾功能毒性1级，下一周期剂量减少25％, 如出现2级毒性则中止治疗。
单独用药剂量尚未进行研究。
【不良反应】
盐酸托泊替康最常见的剂量限制性毒性反应为骨髓抑制，主要杲中性粒细胞减少。口服给药和静脉给药的血液系统毒性主要有中性粒细胞减少、血小板减少和贫血，非血液学毒性主要有恶心、呕吐、脱发和腹泻。据国外口服给药和静脉给药临床研究表明，口服给药的血液学毒性III-IV级中性粒细胞减少的发生率较静脉给药低。□服给药的非血液学毒性呕吐、腹泻、脱发可能较静脉给药多见。
1.国内研究
安全性分析数据来自于63例小细胞肺癌患者，主要观察到的不良反应如下：
血液系统毒性：在临床研究的63例病人中，82.5％的病人出现中性粒细胞减少，IH-IV级发生率为 25.4％；88.9％的病人出现白细胞减少，III-IV级发生率为12.7％；69.8％的病人出现血红蛋白减少，III-IV级发生率为15.9％；44.4％的病人出现血小板减少，III-IV级发生率为9.5％。
非血液学毒性主要有恶心、呕吐、脱发、便秘和腹泻。在临床研究的63例病人中，74.06％的病人出现恶心，其中III级占6.4％；57.14％的病人出现呕吐，III-IV级占11.11％；17.5％的病人出现I级脱发；12.7％的病人出现1-11级便秘；11.1％的病人出现腹泻，其中1例（1.6％)为 III级。另有2例□腔炎、1例头晕、1例皮疹，个别病人出现肝酶升高。
2.国外研究
对389例接受□服托泊替康/顺铂治疗的广泛期小细胞肺癌初治患者进行安全性分析，结果：血液学毒性方面，IV级中性粒细胞减少的发生率为26％,IV级血小板减少的发生率为8.7％, III-IV级贫血的发生率为37.3％,IV级中性粒细胞减少伴随发热/感染的发生率为3.9％,脓血症 的发生率为4.2％；非血液学毒性主要有III级恶心(3.9％)、III-IV级呕吐(4.5％)、III-IV级腹泻(5.8％)III-IV级厌食 (3.7％)。
3.盐酸托泊替康静脉给药观察到的不良反应
盐酸托泊替康静脉给药时观察到的不良反应也可能会出现在□服给药途径，包括血液系统毒性有白细胞减少、血小板减少、贫血等反应，消化系统有恶心、呕吐、腹泻、便秘、肠梗阻、腹痛、口腔炎、厌食。脱发，偶见严重的皮炎及搔痒，头痛，关节痛，肌肉痛，全身痛，感觉异常，呼吸困难，乏力，不适，发热，有时出现肝功能异常，转氨酶升高，罕见过敏反应及血管神经性水肿。
【禁忌】
1.对托泊替康及本品其他成份有过敏史的病人禁用；
2.孕妇、晡乳期妇女禁用；
3.患有严重骨猫抑制.中性粒细胞<1500个/mm3病人禁用。
【注意事项】
警告:
本品必须在有盐酸托泊替康静脉应用经验的肿瘤化疗医生的指导和观察下使用，为及时有效地处理相关不良事件，应在诊断和治疗设施齐备的条件下使用本品。
1.对接受本品治疗的患者，必须定期监测外周血常规，以便及早发现骨髓抑制现象。骨髓抑制主要表现为中性粒细胞减少，严重时可并发感染，甚至死亡。治疗中只有当中性粒细胞数恢复至1500个/mm3以上，血小板数至100,000个/mm3以上，血红蛋白水平至9.0g/dl以上(必要 时可输血)时，病人方可继续使用。
2.肝功不全(血浆胆红素1.5~10mg/dl)的病人，血浆清除率降低，但一般不需调整剂量。
3.轻度肾功能不全（肌酐满除率40~60ml/min)的病人一般不需调整剂量，中度肾功能不全（肌酐清除率20~39ml/min)的病人应减少剂量，没有足够资料证明严重肾功能不全者可否使用。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
本品对胎鼠有较强的致畸作用和生殖毒性作用。 给予怀孕6-20天家兔注射用盐酸托泊替康O.lmg/kg/日(大约相当于mg/m2基础临床剂量),可引起其毒性反应、造成胚胎死亡或胎兔体重的减轻。给交配前至怀孕6天鼠注射用盐酸托泊替康0.23mg/kg/日(约相当于mg/m2基础临床剂量),可导致胚胎着床后死亡率升高及胎鼠畸形的增加。最常见的畸形部位是眼（眼小，无眼，视网膜玫瑰花样物形成，视网膜缺损，异位眼窝）、脑（侧脑室和第三脑室扩张）、颅骨和椎骨。故孕妇及哺乳期妇女禁用。
【儿童用药】
目前尚无本品在儿童应用的安全性和有效性研究资料。
【老年用药】
老年患者一般不需调整剂量,肾功能不全者除外。
【药物相互作用】
1.本品与其他抗肿瘤药物合用能提高细胞毒性，其提高程度与肿瘤类型、暴露时间、药物浓度和用药顺序有关。
2.本品与其他细胞毒性药物合用时，可能会加重骨随抑制情况，因此可考虑适当减少剂量。
【药物过量】
目前尚无治疗本品过量的解毒方法，过量可能出现的主要并发症是骨髓抑制。
【临床试验】
小细胞肺癌
国外临床研究
—项随机开放的III期临床研究中，784例广泛期小细胞肺癌初治成年患者随机接受□服托泊替康(d1~5:1.7mg/m2)顺铂(d5:60mg/m2)(TC)或注射足叶乙甙（dl~ 3:100mg/m2）顺铂(dl:80 mg/m2)治疗，人口学特征见表1,疗效评价结果见表2。

表1:人口学特征

泊替康□服或靜脉滴注治疗小细胞肺癌的II期临床硏究中，患者均为震发的敏感的小细胞肺癌病人。52位患者口服盐酸托泊替康剂量为2.3mg/m2/d,连用5天,21天一疗程，54位静脉滴注盐酸托泊替康15mg/m2/d,连用5无，21天一疗程。口服给药完全和部分缓解率为23％,靜脉滴注为15％,1位口服患者和2位静脉滴注患者完全缓解，口服和靜脉滴注中位反应期为18周和14周，中位进展期为15周和13周，中位生存期分别为32周和25周,20％以上患者出现的胸痛、咳血等症状减轻。

国内临床研究
在口服盐酸托泊铉康胶霣联合顺铂对比足叶乙甙联合顺铂对广泛期小细胞肺癌患者的多中心、随机、开放临床硏究中，试验组□服盐酸托泊替康胶囊，1.4mg/m2/d×5天，在第5天绐予顺拍(75mg/m2)静脉输注,每21天为一个疗程。对照组靜脉滴注足叶乙甙,100mg/m2d×3天,在 第1天给予顺铂(75mg/m2)静脉滴注,每21天为一个疗程。原发灶按WHO实体瘤近期客观疗效评价标准评价，结果试验组62例(包括复治病例11例)，其中CR4例、PR27例,总有效率50.00％；对照组61例(包括复治病例4例)，其中CR3例、PR27例，总有效率49.18％。两组差异无统计学意义。参见表3。

未进行盐酸托泊替康口服和静脉给药二线治疗广泛期小细胞肺癌的比较研究。
【药理毒理】
盐酸托泊替康为拓扑异构酶I的抑制剂。拓扑异构酶I通过诱导DNA单链可逆性断裂，使DNA螺旋链松解，托泊替康与拓扑异构酶I-DNA复合物结合，从而阻碍断裂的DNA单链重新连接。托泊替康与拓扑异构酶I和DNA形成的三元复合物与复制酶相互作用，造成双链DNA的损伤，而 哺乳动物的细胞无法有效修复损伤的DNA双链。其细胞毒作用是在DNA的合成过程中，是S期细胞周期特异性药物。
盐酸托泊替康具有较强抗肿瘤活性和广泛的抗瘤谱，临床前体内抗瘤试验表明，对L1210及P388白血病、B16黑色素瘤、B16/F10黑色素瘤亚株、Lewis肺癌、ADJ-PC6浆细胞瘤、结肠癌38和51、M50/6肉瘤、乳腺癌16/C、Wadison肺癌等多种动物移植性肿瘤模型有明显抗肿瘤作用。
托泊替康对哺乳动物细胞具有生殖霉性，并可能有致癌作用。托泊替康能诱导L5178y小鼠淋巴瘤细胞突变和培养的人淋巴细胞发生裂变，还可引起小鼠骨髓裂变。微生物回复突变试验为阴性。
【药代动力学】
本品尚缺乏在中国人进行的药代动力学研究。
托泊替康内酯结构存在可逆的pH依赖性水解过程，其内酯型具有药理活性作用。pH≤4时，托泊替康以内酯型存在，而在生理pH条件下，以开环的羟基酸形式为主。
国外对18例实体瘤患者的一项药代动力学研究中,采用双周期交叉设计，患者在第1个疗程的第1天，空腹或食用高脂肪食物后口服托泊替康2.3mg/m2/天，第2天两组交叉接受进食或空腹方案：第2个疗程则第1天空腹口服托泊替康2.3mg/m2或静脉给药1.5mg/m2,第2天交叉接受静脉或口服给药；两个疗程的第3~5天均口服给药。
结果,托泊替康的绝对生物利用度平均为42±13％，口服给药的平均终末半衰期(3.9±1.0小时)长于静脉给药(2.7：0.4小时)。空腹与食用高脂肪食物后服药的AUC比值为0.93±0.23,空腹与进食的峰值血药浓度分别为(9.2±4.4ng/ml)和(10.6±4.4ng/ml),达峰时间分别为2.0 小时和3.1小时。
本品主要经肾脏排泄，约30％经尿排泄。肾功能不全的病人对本品的血浆清除率下降，半衰期延长；肝功能不全的病人对本品的代谢和毒性与正常人无显著差异。本品可通过血脑屏障。
【贮藏】
遮光，密封，在冷处（2~10℃)干燥保存。
【包装】
双铝包装
【有效期】
18个月。
【执行标准】
YBH02292007-2014Z
【批准文号】
国药准字H20070203 国药准字H20070204
【上市许可持有人及生产企业】
优尼特尔南京制药有限公司