门店在售 欣复泰Pro(特立帕肽注射液)20μg:80μl，2.4ml/支

【警示语】
警告：骨肉瘤的潜在风险
详细的警告信息请参见说明书
• 在大鼠研究中显示，使用特立帕肽可使骨肉瘤（一种恶性骨肿瘤）的发病率增加。
• 因为目前大鼠发生骨肉瘤与人类的关联性尚不确定，所以本品仅用于那些潜在获益大于潜在风险的患者。
• 本品不应用于基线骨肉瘤风险增加的患者（例如，Paget骨病或不明原因的碱性磷酸酶升高，骨骺未闭合的儿童和青年患者，或之前骨骼接受过外部射线或植入放射治疗的患者）。
【药品名称】
通用名称: 特立帕肽注射液

英文名称: Teriparatide Injection

汉语拼音: Telipatai Zhusheye
【成份】
本品主要成份为特立帕肽。
辅料：冰醋酸、醋酸钠、甘露醇、间甲酚
【性状】
本品应为无色的澄明液体。
【适应症】
适用于有骨折高发风险的绝经后妇女骨质疏松症的治疗。本品可显著降低绝经后妇女椎骨和非椎骨骨折风险，但对降低髋骨骨折风险的效果尚未证实。
【规格】
20μg：80μl，2.4ml/支
20μg：80μl，2.4ml/支

【用法用量】
本品推荐剂量为每日皮下注射20微克，注射部位应选择大腿或腹部。
应指导患者使用正确的注射方法。患者也可参阅本品所附的使用手册来正确的使用注射笔。
本品总共治疗的最长时间为24个月。病人终身仅可接受一次为期24个月的治疗。
如果膳食不能满足需要，患者应当补充钙和维生素D。
停止使用本品治疗后，患者可以继续其它骨质疏松治疗方法。
肾功能不全患者：本品不得用于严重肾功能不全患者。有中度肾功能不全患者应慎用本品。
肝功能不全患者：未在肝功能不全患者中进行研究，应在医生指导下慎用。
儿童及开放性骨骺的青少年：尚未确定本品在儿童及未满18岁的青少年中的安全性和有效性。本品不得用于小于18岁的青少年和开放性骨骺的青年。
老年用药：无需根据年龄调整剂量。
【不良反应】
不良反应总结
在接受特立帕肽治疗的患者中最常报告不良反应有恶心，肢体疼痛，头痛和眩晕。

不良反应列表
在特立帕肽临床试验中，本品和安慰剂组分别有82.8％和84.5％的患者报告至少一例不良事件。
下表所列为在治疗骨质疏松的临床研究中和产品上市后，与使用特立帕肽相关的不良反应。不良反应发生频率的定义如下：十分常见 (≥ 1/10)，常见 (≥ 1/100 且 <1/10)，偶见(≥ 1/1,000 且<1/100)，罕见 (≥ 1/10,000且 <1/1,000)，十分罕见 (<1/10,000)
选定的不良反应描述
在临床试验中，下列反应的报告率与安慰剂相比≥1％：眩晕、恶心、肢体疼痛、头晕、抑郁、呼吸困难。
本品升高血清尿酸浓度。在临床试验中，使用本品组中有2.8％的患者血清尿酸浓度高于正常水平的上限，安慰剂组中有0.7％的患者高于上限。然而，高尿酸血症没有导致痛风，关节痛或尿石症发生率的增加。
在一项大型的临床试验中，接受本品治疗的患者中，在2.8％的女性中检测到与特立帕肽有交叉反应的抗体。通常情况下，在接受本品治疗12个月后初次检测到抗体并在治疗停止后抗体消失。没有超敏反应和过敏性反应发生的证据，并且对血钙和骨矿密度（BMD）的反应也没有影响。
在中国进行的临床试验研究是一项III期的开放、多中心、活性药对照、随机的非住院患者的临床研究，在24周的治疗期中对特立帕肽(20μg/天)和降钙素(200IU/天)治疗男性和绝经后妇女骨质疏松症进行比较，共入组364名患者（女性329名，男性35名）。出现一例与药物有关的心肌梗死。
疑似不良反应报告
在药品获得授权后报告疑似不良反应很重要。这样能够继续监测药品的收益/风险平衡。医疗专业人员可以通过国家报告系统报告任何疑似不良反应。
【禁忌】
· 对特立帕肽或本品任何辅料过敏者。
· 妊娠及哺乳期妇女。
· 高钙血症患者。
· 严重肾功能不全患者。
· 除原发性骨质疏松和糖皮质激素诱导的骨质疏松以外的其他骨骼代谢疾病（包括甲状旁腺功能亢进和Paget‘s病）。
· 不明原因的碱性磷酸酯酶升高。
· 之前接受过外照射或骨骼植入放射性治疗的患者。
· 本品的治疗范围应排除骨恶性肿瘤或伴有骨转移的患者。
【注意事项】
血钙和尿钙
血钙正常的患者注射特立帕肽后发现血钙浓度有一过性的轻微升高。血钙浓度在注射每剂特立帕肽后4到6小时之间达到峰值并在16到24小时内回到基线水平。因此如果为了监测血钙而采集血样，应在本品最近一次注射至少16小时后进行。在治疗过程中不需要进行血钙的常规监测。
本品可能导致尿钙排泄量的轻微升高，但在临床试验中高钙尿的发生率与安慰剂相比没有差异。

尿结石
尚未进行本品在活动性尿石症患者中应用的研究。因为本品有加重这种症状的可能，所以在活动性或新发尿石症患者中应慎用本品。

直立性血压
在本品的短期临床研究中，有独立偶发的一过性直立性低血压发作的报告。典型的报告为在注射4小时内发生并在几分钟至数小时后自行恢复。一过性直立性低血压发生于最初几次给药时，患者处于俯卧位后可缓解并且不妨碍继续治疗。

肾功能不全
中度肾功能不全的患者应慎用本品。

肝功能不全
肝功能不全患者应在医生指导下慎用。

青年人群
包括绝经前妇女在内的青年人群中应用本品的经验有限。在这类患者中只有获益明显大于风险时才考虑使用本品。
有生育能力的妇女应在使用本品时采取有效的避孕措施。如果怀孕则应停止使用本品。

治疗期间
对大鼠的研究提示特立帕肽长期给药会使骨肉瘤发生率增加。在上市后的阶段，发生骨肿瘤和骨肉瘤的病例报道很少。其与FORSTEO使用的因果关系尚不清楚。骨肉瘤的长期监测研究正在进行。在获得更多的临床资料之前给药时间不应超过推荐的24个月。

对驾驶和操作机器的影响
未进行本品对驾驶和操作机器影响的研究。然而，在部分患者中观察到瞬时的直立性低血压或眩晕。这些患者应在症状消失后开车或操作机器。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
一般建议
动物研究显示本品可能存在生殖毒性。尚未进行本品对人类胎儿发育影响的研究。对胎儿的潜在风险尚不明了。
不清楚特立帕肽是否会在人类乳汁中分泌。
妊娠及哺乳期妇女禁用本品。

对有可能生育的妇女
应在使用本品时采取有效的避孕措施。 如果怀孕则应停止使用本品。
【儿童用药】
尚未在任何儿童人群中确定本品的安全性和有效性。在基线骨肉瘤风险增加的患者中不应该使用本品，其中包括骨骺未闭合的儿童和青年人。因此，本品不适用于骨骺未闭合的儿童和青年患者。

【老年用药】
在接受本品治疗的1637例绝经后女性骨质疏松症患者的试验中，75％是65岁以上的老年人，23％为75岁以上的老年人。在这些受试者和年轻受试者之间，没有观察到安全性和有效性的总体差异，其他临床经验报告也没有发现老年患者和年轻患者之间的不同反应，但不能排除一些老年人对该药的敏感性更高。
未观察到本品药代动力学在年龄方面的差异（31至85岁）。无需根据年龄调整剂量。
【药物相互作用】
已进行特立帕肽与双氢氯噻嗪的药效相互作用研究，未发现有临床意义的相互作用。
特立帕肽与雷洛昔芬或激素替代治疗合用不会改变本品对血钙或尿钙的作用，也不改变其临床不良反应。
在一项对15位每天使用地高辛至稳态水平的健康受试者的研究中，本品单剂量不会改变地高辛对心脏的作用。然而，有零星病例报告提示，高血钙可能导致患者洋地黄中毒。由于本品能瞬时提高血钙水平，因此使用洋地黄的患者应慎用。
【药物过量】
体征和症状
在临床试验中没有药物过量的报告。本品曾单次给药高达100微克和重复给药高达60微克/天长达6星期。
药物过量的效应可能包括迟发性高血钙症和直立性低血压风险。也可能发生恶心、呕吐、头晕和头痛。

基于上市后自发报告的药物过量经验
在上市后自发报告中，曾有数例给药错误——将注射笔中全部注射液（高达800微克）一次性注射的报告。报告的一过性反应包括恶心、虚弱/精神萎靡和低血压。在一些病例中，药物过量没有导致不良反应。没有本品过量而导致死亡的报告。

药物过量处置
没有本品的特异性解毒药。对于可疑的药物过量的处置包括暂停使用本品，检测血钙和给予适当的支持性治疗，例如水化治疗。
【临床试验】
绝经后妇女
本品的关键性研究包含了1637位绝经后妇女（平均年龄69.5岁）。90％的患者在基线时有一处或多椎骨骨折，平均BMD为0.82g/cm2 (相当于T值=-2.6)。为所有 的患者每天提供1000毫克钙和至少400IU维生素D。采用本品治疗最长24个月（中位期：19个月）表明骨折减少统计学显著（见表1）。

在经过19个月（中位期）治疗后，腰椎和全髋处BMD与安慰剂相比分别升高9％和4％ (p<0.001)。
治疗期后处置：在使用本品治疗后，来自本品关键性研究的1262位绝经后妇女参加了一项治疗后随访研究。这项研究的主要目的为收集本品的安全性数据。在观察期内允许使用其它的骨质疏松治疗方法并且进行了椎骨骨折的附加评估。
在停止本品治疗后接下来的18个月（中位期）内，有一处新发骨折的患者数量相比安慰剂组减少了41％（p=0.004）。
在一项开放式试验中，503名在近3年中患有严重骨质疏松症及脆性骨折的绝经后妇女（83％的患者之前已经接受过骨质疏松症的治疗）接受了本品为期24个月的治疗。在这24个月中，与基线相比，腰椎，全髋和股骨颈的平均BMD分别增加了10.5％，2.6％ 和 3.9％。从第 18个月到第24个月，腰椎，全髋和股骨颈的平均BMD分别增加了1.4％，1.2％和 1.6％。
【药理毒理】
药理作用
内源性甲状旁腺激素(PTH)由84个氨基酸组成,是骨骼和肾脏中钙和磷酸盐代谢的主要调节因子。PTH的生理学作用包括调节骨代谢、调节肾小管钙和磷酸盐的重吸收，肠道钙的吸收。PTH和特立帕肽的生物学效应是通过介导特异性高亲和力细胞
表面受体结合。特立帕肽和PTH的34个N-端氨基酸与相关受体结合具有相同的亲和力，对骨骼和肾胜产生相同的生理学作用。预计特立帕肽在骨和其他组织中无都积。特立帕肽对骨骼的作用依赖于其系统暴露模式。特立帕肽每日- -次给药可通过优先刺激成骨细胞活性，增加新骨在松质骨和皮质骨(骨膜和/或骨内膜)表面的积聚。猴研究显示，特立帕肽通过刺激松质骨和皮质骨中新骨形成,改善骨小梁微结构并增加骨量和骨强度。特立帕肽在人体中的促骨形成作用表现为骨量增加、骨形成和吸收的标志物增加以及骨强度增加。与之相比，持续的过量的内源性PTH如甲状旁腺功能亢进一样，可能对骨骼有损害,因为骨吸收可能比骨形成受到更多的刺激。

毒理研究
遗传毒性
本品在 Ames 试验、小鼠淋巴瘤细胞突变、中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变和 小鼠体内微核试验中未显示出遗传毒性。
生殖毒性
雄性大鼠交配前和雌性大鼠从交配前至妊娠前第 6 天皮下注射特立帕肽 30、100、300 μg/kg/日（以体表面积μg/m2计，为人用量的用 20 μg 的 16-160 倍），未见生育力的影响。
妊娠小鼠在器官发生期皮下注射 8~267 倍人用量（以体表面积μg/m2计）的特立帕肽，当剂量 ≥ 人用量的60倍时，可见胎仔骨骼畸形发生率增加（肋骨中断，椎骨或肋骨增多）。妊娠 大鼠在器官发生期皮下注射 16~540 人用量的特立帕肽，胎仔未见异常。
围产期实验中，妊娠大鼠自器官发生期皮下注射特立帕肽至哺乳期，当剂量 ≥人用量的 120 倍时雌性子代可见轻度生长迟缓，母体剂量为人用量的540 倍时，雄性和雄性子代可见轻度生长迟滞，雄性和雄性子代可见活动降低；当小鼠或大鼠的剂量分别为人用量的 8 或16 倍时，未见发育或生殖的影响。
致癌性
以Fischer344大鼠进行了两项致癌性试验。
第一项: 2月龄雄性和雌性大鼠皮下注射特立帕肽5、30. 75μg/kg/日,连续给药2年, 3个剂量分别高于人皮下注射剂量20ug的3、20、60倍的全身暴露(按AUC计算)。雄性和雌性大鼠出现明显的与特立帕肽剂量相关的骨肉瘤(-一种罕见的恶性骨肿瘤)
发生率显著增加。所有剂量组均观察到骨肉瘤，高剂量组的骨肉瘤发生率达40％~50％。特立帕肽在两种性别大鼠中引起剂量相关性的骨母细胞瘤和骨瘤增加。对照组大鼠则未发生骨肉瘤、骨母细胞瘤或者骨瘤。大鼠发生的骨肿瘤伴随骨量和局灶性造骨细胞增生的大幅增加。
第二项:该试验的目的是确定给药时间和动物年龄对骨肿瘤形成的影响。雌性大鼠在2~26月龄间皮下注射5.30μg/kg (按AUC计算,分别相当于人20μg暴露量的3、20倍),可见骨肉瘤、骨母细胞瘤、骨瘤的发生率具有剂量和暴露时间依赖性。未成熟
的2月龄大鼠剂量为30μg/kg/日给药2年,或剂量为5、30μg/kg/日给药6个月，可见骨肿瘤。发育成熟的6月龄大鼠给予30μg/kg/日连续6个月或20个月，也可见骨肿瘤。发育成熟的6月龄大鼠给予5μg/kg/日连续6个月或20个月未见肿瘤。本试验未见成熟和未成熟的大鼠给予重组特立帕肽后骨肿瘤形成易感性存在差异。
不能确定上述动物试验结果与人之间的相关性。
骨骼成熟的去卵巢雌猴每日皮下注射特立帕肽5μg/kg连续18个月，停药后观察3年。5μg/kg剂量的全身暴露约为人皮下注射20μg全身暴露量的大约6倍(按AUC计算) ,所有动物进行影像学和组织学评估,均未见骨肿瘤。
【药代动力学】
特立帕肽经肝脏消除并且可在肝外清除(女性约为62L/hr,男性约为94L/hr)。分布容积约为1.7L/kg。皮下给药时特立帕肽的半衰期约为1小时，这反映了从注射部位吸收所需要的时间。尚未进行特立帕肽代谢和排泄的研究，但甲状旁腺激素的外周代
谢主要是在肝脏和肾脏中进行。
【贮藏】
产品应在2～8°C的冷藏条件下避光保存。注射笔应在使用后立即放回冰箱。不得冷冻。
不得将注射笔在安装有针头的状态下贮藏。

【包装】
采用预灌封试瓶组合件。
包装规格为：1支/盒
【有效期】
24个月。
本品在使用期内的化学、物理及微生物稳定性试验的数据，支持在2～8℃贮藏，使用30天的有效期。
一旦开始使用，本品于2～8℃最多可贮存30天。如超出上述储存时间和储存条件下使用本品，由使用者负责。
【执行标准】
YBS00382022
【批准文号】
国药准字S20220015
【上市许可持有人及生产企业】
上市许可持有人：信立泰(苏州)药业有限公司
生产企业：信立泰(苏州)药业有限公司