可善挺(司库奇尤单抗注射液)(1ml:150mg)*1支(预装式自动注射笔)

【药品名称】
通用名称: 司库奇尤单抗注射液
英文名称: Cosentyx（Secukinumab Injection）
商品名称: 可善挺
【成份】
活性成份：司库奇尤单抗
司库奇尤单抗是在中国仓鼠卵巢细胞系（CHO-HPT1）中表达的，具有高亲和性的全人源单克隆抗 体，属于 IgG1/κ同种型亚类，可选择性结合人白介素-17A（IL-17A） 并中和该细胞因子的生物活性。 分子量约为 151 kDa；两条重链均含有寡聚糖链。
辅料：海藻糖二水合物、L-组氨酸/组氨酸盐酸盐一水合物、L-蛋氨酸、聚山梨酯 80、注射用水。
【性状】
无色至淡黄色液体。
【适应症】
银屑病
用于治疗符合系统治疗或光疗指征的中度至重度斑块状银屑病的成年患者。
强直性脊柱炎
用于常规治疗疗效欠佳的强直性脊柱炎的成年患者。
【用法用量】
须由在治疗方面有经验的医生指导和监督下使用本品。
用量
银屑病
本品的推荐剂量为每次 300 mg，分别在第 0、1、2、3、4 周进行皮下注射初始给药，随后维持该剂量每 4 周给药一次。 300 mg 剂量分 2 针给药，每针 150 mg。
同时，对于体重低于 60 kg 的患者，给药剂量可以考虑 150 mg。
强直性脊柱炎
本品的推荐剂量为每次 150 mg，在第 0、1、2、3 和 4 周皮下注射初始给药，随后维持该剂量每 4 周给药一次。
用法
本品应皮下注射给药。如可能，应避免在银屑病皮损部位进行注射。
如医生认为合适，患者在接受正规的皮下注射技术培训后，可自行注射本品。医生应确保对患者进行 适当的随访，并指导患者按药品说明书中的使用说明注射完整剂量的司库奇尤单抗。使用说明见[司库奇尤单抗预装式注射器的使用操作和废弃处理说明]和[司库奇尤单抗预装式自动注射笔的使用操作和废弃处理说明]。
特殊人群
肾损伤/肝损伤
尚未在此类患者人群中进行本品的研究。
儿童患者
参见[儿童用药]。
老年患者
参见[老年用药]。
【不良反应】
安全性特征总结
本品最常报告的药物不良反应(ADRs) 是上呼吸道感染( 最常见的是鼻咽炎、鼻炎)。
不良反应的列表
按照MedDRA系统器官分类列出了本品在临床研究以及上市后经验中的ADRs(表1)。在每个系统器官分类中，按照频率对不良反应进行排列，最先列出的为最常见的反应。在每个频率分组中，按严重性降序列出了药物不良反应。此外，每种药物不良反应对应的频率分类均基于如下惯例:十分常见(21/10) ，常见(21/100 至<1/10) ;偶见(2/1/1,000 至<1/100) ;罕见(21/10,000 至<1/1.000) ;十分罕见(<1/10,000)以及不详(无法通过现有数据估计)。
在多种适应症(斑块状银屑病、强直性脊柱炎和其他自身免疫性疾病等)的盲法和开放的临床研究中，超过17,900例患者接受了本品治疗，共计有29,978例患者年的暴露量。其中超过11,700的患者暴露于本品至少一年的时间。本品的安全性特征在各个适应症中的表现是一致的。
所选不良反应的描述
感染
在本品治疗斑块状银屑病的临床研究中，安慰剂对照期内(司库奇尤单抗组和安慰,剂组分别有1,382 例和694例患者接受了长达12周的治疗)，司库奇尤单抗组和安慰剂组中分别有28.7％和18.9％的患者报告了感染，这些感染病例大多数是不严重的、轻度至中度的上呼吸道感染，包括鼻咽炎等,当这些不良反应发生时，不需要停止本品治疗。粘膜和皮肤念珠菌病的病例也有增加，这些不良反应的发生与本品的药理作用一致，这些病例严重程度为轻度至中度，不严重，对标准治疗有效，不需要停止治疗。司库奇尤单抗组和安慰剂组中分别有0.14％和0.3％的患者发生了严重感染(见[注意事项] )。
共3,430例患者接受了本品治疗，其中大部分进行了长达52周的治疗。整个治疗期间，接受本品治疗的患者中有47.5％的患者报告了感染(0.9 例/患者随访年)，1.2％的患者报告了严重感染(0.015 例/患者随访年)。
在本品治疗强直性脊柱炎等适应症的临床研究中观察到的感染率与本品在银屑病研究中观察到的结果相似。
中性粒细胞减少症
在银屑病II期临床研究中，司库奇尤单抗组中观察到中性粒细胞减少症的频率高于安慰剂组，但大多数病例为轻度、一过性且可逆。 在3,430例(0.5％)接受本品治疗的患者中，18 例患者报告了中性粒细胞减少至低于1.0-0.5x109/L (CTCAE3级)，其中15例无剂量依赖性，且与感染不存在时间关系。没有更严重的中性粒细胞减少症的病例报告。在其余3例病例中报告了非严重感染，这3例病例对标准治疗具有常规反应且无需停用本品。
在强直性脊柱炎等适应症患者中发生中性粒细胞减少症的频率与银屑病患者相似。
曾报告了中性粒细胞减少至低于0.5x 10％/L (CTCAE4级)的罕见病例。
超敏反应
在临床研究中，观察到了荨麻疹和速发过敏反应的罕见病例(见[注意事项] )。
免疫原性
本品治疗银屑病、强直性脊柱炎等适应症的临床研究显示，在长达52周的治疗期间仅有不到1％的患者出现抗司库奇尤单抗抗体。治疗中出现的抗药抗体中半数为中和性抗体，但与药物失效或PK异常无关。
【禁忌】
对本品活性成份或任何一种辅料存在重度超敏反应的患者禁用。
临床上重要的活动性感染（例如：活动性结核，见[注意事项]）。
【注意事项】
感染
本品可能会增加感染的风险。临床研究中, 在接受本品治疗的患者中观察到感染的发生（见[不良反应]）, 大多数为轻度或中度。
存在慢性感染或复发性感染病史的患者应慎用本品。
应指导患者在出现提示感染的体征或症状时, 咨询医生意见。如患者出现严重感染，应对患者进行密 切监测，并停用本品，直至感染消退。
临床研究中未报告结核病易感性增加，但活动性结核病患者不应给予本品治疗。潜伏性结核病患者在 接受本品治疗之前应考虑进行抗结核病治疗。
炎症性肠病（IBD）
患有活动性炎症性肠病（例如克罗恩病、溃疡性结肠炎）的患者应慎用本品。在临床研究中司库奇尤单 抗组和安慰剂组均观察到炎症性肠病加重病例，且某些病例病情较为严重。应对接受本品治疗的活动性 炎症性肠病患者进行密切监测。
超敏反应
临床研究中，接受本品治疗的患者中曾观察到罕见的速发过敏反应。如发生速发过敏反应或其它严重 的过敏反应，应马上停用本品，并采取适当的治疗措施。
乳胶敏感人群 - 预装式注射器
本品预装式注射器中可拆卸针帽含有天然胶乳的衍生物。针帽中未检测到天然胶乳，尚未在乳胶敏感人群中对本品预装式注射器的安全使用开展研究。
疫苗
活疫苗不得与本品同时使用（见[药物相互作用]）。
接受本品治疗的患者可同时接受灭活疫苗或非活疫苗接种。
在一项研究中，接种脑膜炎球菌疫苗和灭活流感疫苗后，司库奇尤单抗组和安慰剂组中能够对脑膜炎 球菌和流感疫苗产生足够免疫应答的健康受试者比例相似（即抗体效价至少增加 4 倍）。数据表明，本品不会抑制对脑膜炎球菌或流感疫苗的体液免疫应答。
对驾驶和操作机械能力的影响
本品对驾驶和操作机械能力并无影响或影响程度甚微。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
孕妇
孕妇使用本品的相关数据有限。动物研究并未显示本品对妊娠、胚胎/胎仔发育、分娩或产后发育存在 直接或间接的有害影响。因为动物生殖研究不能完全预测人体反应情况，故只有当获益明确大于潜在风险时才可在妊娠期使用本品。
食蟹猴的胚胎发育研究中，在整个胚胎器官形成期和妊娠后期给药时，未观察到母体毒性、胚胎毒性 或致畸性。
哺乳期妇女用药
尚不确定本品是否会分泌至人体乳汁中。由于免疫球蛋白可通过母乳分泌，哺乳期妇女应慎用本品。
生育力
对于有生育能力的妇女无特殊用药建议。
尚未评价本品对人类生育能力的影响。动物研究未显示本品对生育能力存在直接或间接的有害影响（ 见[药理毒理]）。
【儿童用药】
尚未确定本品在18岁以下患者中的安全性和有效性。
【老年用药】
无需调整剂量(见[药代动力学] )。
【药物相互作用】
活疫苗不得与本品同时使用(见[注意事项] )。
在一项本品治疗斑块状银屑病的研究中，未见本品与咪达唑仑(CYP 3A4底物)间的相互作用。
在本品治疗关节炎(包括强直性脊柱炎等)的研究中，当本品与甲氨蝶呤(MTX)和/或皮质类固醇同时给药时，未观察到相互作用。
【药物过量】
临床研究中并未报告药物过量病例。
临床研究中曾使用高达30 mg/kg的静脉给药剂量（约为2,000-3,000 mg），并未发现剂量限制性毒性。如发生药物过量情况，建议对任何不良反应的体征或症状进行监测，并立即进行适当的对症治疗。
【临床试验】
银屑病
在四项随机、双盲、安慰剂对照的 III 期研究（ERASURE、FIXTURE、FEATURE、JUNCTURE）中，评价了本品治疗符合光疗或系统治疗指征的中度至重度斑块状银屑病患者的安全性和有效性。这四项研究评估了与安慰剂或依那西普相比，本品 150 mg 和 300 mg 的有效性和安全性。另一项研究（SCULPTURE）则对长期维持治疗方案与“按需再治疗”方案进行了评估。
在安慰剂对照研究纳入的 2,403 例患者中，79％ 的患者为既往未接受过生物制剂治疗的患者，45％ 的患者为非生物制剂治疗失败的患者，8％ 的患者为生物制剂治疗失败的患者 [其中，6％ 的患者为抗肿瘤坏死因子（TNF）治疗失败的患者，2％ 的患者为抗 p40 治疗失败的患者]。所有治疗组间的基线疾病特征基本一致；银屑病面积和严重程度指数（PASI）评分的中位基线为 19 至 20 分，IGA mod 2011 基线评分范围为“中 度”（62％）至“重度”（38％），中位基线体表面积（BSA） ≥ 27％，中位皮肤病生活质量指数（DLQI）评分为 10 至 12 分。III 期研究中大约有 15％ 至 25％ 的患者在基线期患有银屑病关节炎（PsA）。
银屑病研究 1（ERASURE）评价了 738 例患者。随机分配至司库奇尤单抗组的患者在第 0、1、2、3、4 周 接受 150 mg 或 300 mg 给药，随后每月接受一次相同剂量给药。随机分配至安慰剂组的患者，如在第 12 周无 应答，则会在第 12、13、14、15 周接受本品治疗（150 mg 或 300 mg），随后从第 16 周开始每月接受一次相同剂量的给药。在接受研究药物第一次给药后，对所有患者进行为期 52 周的随访。
银屑病研究 2（FIXTURE）评价了 1,306 例患者。随机分配至司库奇尤单抗组的患者在第 0、1、2、3 、4 周接受 150 mg 或 300 mg 给药，随后每月接受一次相同剂量给药。随机分配至依那西普组的患者接受 50 mg，每周 2 次，持续 12 周；随后 50 mg，每周 1 次的给药剂量。与研究 1 一致，随机分配至安慰剂组的患者 如在第 12 周无应答，则会在第 12、13、14、15 周接受本品治疗（150 mg 或 300 mg），随后从第 16 周开始每月接受一次相同剂量的给药。在接受研究药物首次给药后，对所有患者进行为期 52 周的随访。
银屑病研究 3（FEATURE）评价了 177 例患者。随机分配至使用预装式注射器给药的司库奇尤单抗组 或安慰剂组治疗 12 周，评估通过预装式注射器自行给予本品的安全性、耐受性和可用性。随机分配至司库奇尤单抗组的患者在第 0、1、2、3、4 周接受 150 mg 或 300 mg 给药，随后每月接受一次相同剂量给药。随机分配至安慰剂组的患者在第 0、1、2、3、4 周接受安慰剂治疗，随后每月接受一次相同剂量给药。
银屑病研究 4（JUNCTURE）评价了 182 例患者。随机分配至使用预装式注射笔给药的司库奇尤单抗组或安慰剂组治疗 12 周，评估通过预装式注射笔自行给予司库奇尤单抗的安全性、耐受性和可用性。与研究 3 一致，随机分配至司库奇尤单抗组的患者在第 0、1、2、3、4 周接受 150 mg 或 300 mg 给药，随后每月接受 一次相同剂量给药。随机分配至安慰剂组的患者在第 0、1、2、3、4 周接受安慰剂治疗，随后每月接受一次相同剂量给药。
银屑病研究 5（SCULPTURE）评价了 966 例患者。所有患者在第 0、1、2、3、4、8、12 周时接受本品 150 mg 或 300 mg 给药，随后随机接受相同剂量的维持方案（从第 12 周开始，每月一次）或相同剂量的“按 需再治疗”方案。由于研究结果显示随机接受“按需再治疗”方案的患者未能充分维持疗效，故建议采取每月一次固定的维持治疗方案。
安慰剂和阳性对照研究中的共同主要终点为第 12 周时与安慰剂组相比达到 PASI 75 应答以及 IGA mod 2011“清除”或“几乎清除”的患者比例（见表 2 和表 3）。通过 PASI 75/90/100 应答和 IGA mod 2011“清除”或“几乎清除”应答等各项有效性终点评估，显示本品 300 mg 可更好改善皮损，尤其是达到“清除”或“几乎清除”的患者比例更高，并在第 16 周达到疗效峰值，故建议使该剂量。
对中度至重度银屑病患者进行的事后亚组分析发现，体重以及疾病严重度较轻的患者可在本品 150 mg 剂量水平达到较好的治疗反应。
*表 2 银屑病研究 1、3 和 4（ERASURE、FEATURE 和 JUNCTURE）中 PASI 50/75/90/100 应答和 IGA mod 2011“清除”或“几乎清除”临床应答的总结**
表 3 银屑病研究 2（FIXTURE）的临床应答总结
表 4 CLEAR 研究的临床应答总结
*随机分配至本品的患者在第 0、1、2、3、4 周接受 300 mg 给药，随后每 4 周接受相同剂量给药，直至第 52 周。随机分配至乌司奴单抗组的患者在第 0、4 周接受 45 mg 或 90 mg 给药，随后每 12 周给药一次，直至第 52 周（按照批准的剂量并根据体重给药）
** 相比乌司奴单抗的 p 值：p<0.0001（对于主要终点[第 16 周时的 PASI 90 应答]和次要终点[第 4 周时的 PASI 75 应答] ）
* 相比乌司奴单抗的 p 值：p = 0.0001（对于次要终点[第 52 周时的 PASI 90 应答]）
本品对既往未接受系统治疗、既往未接受生物制剂治疗、已接受过生物制剂/抗 TNF 治疗以及生物制 剂/抗 TNF 治疗失败患者均有效。
本品在 300 mg 剂量水平下可快速起效，至第 3 周平均 PASI 降低了 50％（如下图所示）。
所有斑块状银屑病 III 期研究中包含了约 15％ 至 25％ 基线期合并银屑病关节炎的患者。该患者人群中 PASI 75 的改善情况与总体斑块状银屑病人群相似。
在安慰剂对照研究 1 和研究 2 的银屑病关节炎患者亚组中，使用 HAQ-残疾指数（HAQ-DI）对患者 的身体功能进行了评估。在这些患者中，本品 150 mg 和 300 mg 剂量组患者的 HAQ-DI 评分相比基线的 改善（150 mg 和 300 mg 剂量组 HAQ-DI 在 12 周时分别平均降低了-27.5％ 和-50.2％）高于安慰剂组患者 （-8.9％）。这一改善一直持续至第 52 周。
斑块状银屑病的特殊部位/形式
另两项安慰剂对照研究中，甲银屑病患者（TRANSFIGURE，198 例患者）和掌跖斑块状银屑病患者 （GESTURE，205 例患者）接受本品治疗均可见改善。TRANSFIGURE 研究通过对中度至重度斑块状银 屑病伴甲受累患者的甲银屑病严重程度指数（NAPSI％）相比基线的显著改善来评估，显示本品在第 16 周 时疗效优于安慰剂（300 mg：46.1％；150 mg：38.4％；安慰剂：11.7％）。GESTURE 研究，通过对中度至 重度掌跖斑块状银屑病患者的 ppIGA 0 或 1 应答（“清除”或“几乎清除”）的显著改善来评估，显示本品在第 16 周时疗效优于安慰剂（300 mg：33.3％；150 mg：22.1％；安慰剂：1.5％）。一项安慰剂对照研究（SCALP）评价了 102 例中度至重度头皮银屑病患者 [定义为银屑病头皮严重程度指数（PSSI）评分 ≥ 12 分，IGA mod 2011 仅头皮评分 ≥ 3 分，头皮受累表面积至少达 30％]，其中 62％ 的患者头皮受累表面积至少达 50％。结果显示第 12 周时，本品 300 mg 疗效优于安慰剂，具体表现为 PSSI 90 应答率（52.9％ 相比 2.0％）和仅评估头皮的 IGA mod 2011 0 或 1 应答率（56.9％ 相比 5.9％）较基线时显著改善。截至第 3 周观察到本品 300 mg 组中两个终点的有效性均大于安慰剂组。在接受本品治疗持续至第 24 周的患者中，临床疗效均获得持续改善（PSSI 90 应答率为 58.8％，仅评估头皮的 IGA mod 2011 0 或 1 应答率为 62.7％）。
生活质量/患者报告的结局
银屑病研究 1-4 显示，与安慰剂组相比，本品治疗第 12 周时患者的 DLQI（皮肤病生活质量指数）相比 基线获得具有统计学意义的显著改善。安慰剂对照的银屑病研究 1（ERASURE）和研究 2（FIXTURE） 中，本品 300 mg 组、150 mg 组和安慰剂组第 12 周时 DLQI 相比基线的平均减少（改善）范围分别为-10.4 至-11.6、-7.7 至-10.1 以及-1.1 至-1.9，这些改善维持可达 52 周。
银屑病研究 1（ERASURE）和研究 2（FIXTURE）显示，经银屑病症状日记证实，与安慰剂组相比，本 品治疗第 12 周时患者报告的头皮瘙痒、疼痛和脱屑体征和症状相比基线获得具有统计学意义的显著改善。
与乌司奴单抗对照的银屑病研究（CLEAR）显示，与乌司奴单抗治疗组相比，本品治疗第 4 周时患者的 DLQI 相比基线获得具有统计学意义的显著改善，并且这些改善维持可达 52 周。与乌司奴单抗治疗组相比，本品治疗的患者的工作生产力和活动障碍问卷-银屑病结局（WPAI-PSO）获得较大改善。与乌司奴单抗对照的银屑病研究（CLEAR）显示，经银屑病症状日记证实，与乌司奴单抗治疗组相比，本品治疗第 16 周和第 52 周时患者报告的头皮瘙痒、疼痛和脱屑体征和症状相比基线获得具有统计学意义 的显著改善。
安慰剂对照的头皮银屑病研究（SCALP）显示，与安慰剂组相比，本品治疗的患者第 12 周时通过 Scalpdex 测量的 HRQoL（健康相关生活质量指数）相比基线获得具有统计学意义的显著改善。这些改善 从第 4 周开始出现，并可维持至第 24 周。
安慰剂对照的头皮银屑病研究（SCALP）显示，本品治疗第 12 周时患者报告的头皮瘙痒（-59.4％）、 疼痛（-45.9％）和脱屑（-69.5％）体征和症状相比基线获得具有统计学意义的显著改善（降低），而安慰剂组患者的头皮瘙痒（7.7％）和疼痛（38.5％）出现恶化，脱屑改善较小（-4.7％）。中国群组研究 以中国患者为主（441/543 名）的 III 期研究（CAIN457A2318），旨在评估本品在中度至重度斑块状银 屑病患者中的有效性和安全性。
患者按 2:1:1 的比例分配至以下治疗组之一：本品 300 mg 组、150 mg 组和安慰剂组。随机分配至本品组 的患者在第 0、1、2、3、4 周时接受 150 mg 或 300 mg 给药，之后调整为每月一次相同剂量给药。随机分配至 安慰剂组的患者如在第 12 周时无应答，则在第 12、13、14、15 周时转而接受本品 300 mg 给药，第 16 周开始 调整为每月一次相同剂量给药。从首次给予研究药物开始，对所有患者进行最长 52 周的随访。
第 12 周时，研究达到了主要终点（即由 PASI 75 应答和 IGA mod 2011 0 或 1 应答组成的共同主要疗效终 点）及关键性次要终点（即 PASI 90 应答）。第 12 周时的关键疗效终点证明（见表 5），本品 300 mg 和 150 mg 在中国中度至重度斑块状银屑病患者中的疗效相比安慰剂具有统计学显著性及临床意义的优效性。 表 5 研究 A2318 临床应答总结（中国患者亚群，N = 441）
本品 300 mg 和 150 mg 组的应答率持续增高，约在第 16 周达到峰值，并持续至第 52 周。
在第 12 周的 PASI 75 应答者和 IGA mod 2011 0 或 1 应答者中，大多数患者在第 52 周维持了应答（PASI 75: 300 mg 组为 96.6％，150 mg 组为 85.7％；IGA mod 2011 0 或 1：300 mg 组为 81.0％，150 mg 组为 72.6％）。本品 300 mg 和 150 mg 比安慰剂起效更快，早至第 2 周即出现 PASI 75 应答者和 IGA mod 2011 0/1 应答者，在第 3 周出现 PASI 90 应答者，在第 4 周出现 PASI 100 应答者。PASI 评分的变化支持本品，特别是 300 mg 的快速起效。本品 300 mg 和 150 mg 组分别在第 3 周和第 4 周时 PASI 评分较基线平均降低 ≥ 50％，但安慰剂组在任何访视中均未见此结果。
本品 300 mg 和 150 mg 剂量组在第 12 周达到 DLQI 0 或 1 应答的患者比例分别为 41.6％ 和 28.2％，均显著 高于安慰剂组（1.8％）（p<0.0001）。
对中度至重度银屑病患者进行的事后亚组分析发现，体重以及疾病严重度较轻的患者可在本品 150 mg 剂量水平达到较好的治疗反应。
强直性脊柱炎
在两项随机、双盲安慰剂对照的 III 期研究中，评价了本品对 590 例接受过非甾体抗炎药（NSAID）、皮 质类固醇或缓解病情抗风湿药（DMARD）治疗的活动性强直性脊柱炎（AS）（Bath 强直性脊柱炎疾病活 动指数[BASDAI] ≥ 4）患者的安全性和有效性。在强直性脊柱炎研究 1（AS1 研究）和强直性脊柱炎研究 2 （AS2 研究）中，患者诊断为 AS 的中位时间为 2.7 至 5.8 年。
这些研究评价了 75 mg 和 150 mg 的本品以及安慰剂在静脉或皮下负荷剂量方案下的有效性和安全性。 在 AS1 研究和 AS2 研究中，分别有 27.0％ 和 38.8％ 的患者既往接受过抗-TNFα药物治疗，并由于缺乏疗效 或不耐受情况而停用了抗-TNFα药物（抗-TNFα-IR 患者）。
AS1 研究（MEASURE 1）中评价了 371 例患者，其中分别有 14.8％ 和 33.4％ 的患者合并使用了 MTX 或柳氮 磺胺吡啶。随机分配至司库奇尤单抗治疗组的患者在第 0 周、第 2 周和第 4 周时接受 10 mg/kg 静脉给药，随后每 4 周进行一次 75 mg 或 150 mg 皮下给药。被随机分配至安慰剂组的患者，如患者在第 16 周无应答，则该患者会在第 16 周时接受司库奇尤单抗治疗（75 mg 或 150 mg），随后每 4 周接受一次相同剂量的司库奇尤单抗。被随机分配至安慰剂组的患者，如患者在第 16 周有应答，则该患者会在第 24 周时接受司库奇尤单抗治疗（75 mg 或 150 mg），随后每 4 周接受一次相同剂量的司库奇尤单抗。本研究的主要终点是第 16 周时国际脊柱关节炎评估协会（ASAS20）标准至少改善 20％。
AS2 研究（MEASURE 2）中评价了 219 例患者，其中分别有 11.9％ 和 14.2％ 的患者合并使用了 MTX 或柳氮磺胺吡啶。随机分配至司库奇尤单抗治疗组的患者在第 0、1、2、3 和 4 周接受 75 mg 或 150 mg 剂量皮下给药，随后每 4 周接受一次相同剂量给药。基线期时被随机分配至安慰剂组的患者在第 16 周时接受司库奇尤 单抗皮下给药治疗（75 mg 或 150 mg 剂量），每 4 周一次。本研究的主要终点为第 16 周时的 ASAS20。
临床应答
体征和症状
在 AS2 研究中，第 16 周时，与安慰剂组相比，司库奇尤单抗 150 mg 剂量组中 ASAS20、ASAS40、高敏 C 反应蛋白（hsCRP）、ASAS 5/6 和 BASDAI 评分获得显著改善（见表 6）。
表 6 AS2 研究中第 16 周时的临床应答
ASAS20 应答标准的主要组分和其他疾病活动度改善的结果参见表 7。
表 7 AS2 研究中第 16 周时 ASAS20 应答标准的主要组分和其他疾病活动度评估
在 AS2 研究中，接受司库奇尤单抗 150 mg 治疗的患者在给药第 1 周（对于 ASAS20）便起效（优于安慰 剂）。各访视达到 ASAS20 应答的患者百分比可见图 2。
图 2 截至第 16 周 AS2 研究中的各时间点 ASAS20 应答
与安慰剂组相比，在司库奇尤单抗 150 mg 剂量组中未经抗 TNFα治疗患者（68.2％ 相比 31.1％；p<0.05） 和抗 TNFα-IR 患者（50.0％ 相比 24.1％；p<0.05）第 16 周时的 ASAS20 应答均获改善。
AS1 和 AS2 研究结果均显示，在给药第 16 周时，司库奇尤单抗治疗组患者（AS2 研究中的 150 mg 剂量和 AS1 研究中的两种剂量方案）的体征和症状获得显著改善，未经抗 TNFα治疗患者和抗 TNFα-IR 患者中应答幅度相当，并且有效性均维持至给药后第 52 周。两项研究中，未经抗 TNFα治疗患者和抗 TNFα-IR 患者在给药第 16 周时体征和症状的应答幅度（相比安慰剂的治疗差异）相似，未经抗 TNFα治疗患者中的绝对缓解率较高。两项研究中，未经抗 TNFα治疗患者和抗 TNFα-IR 患者中，有效性均维持至给药后第 52 周。
脊柱活动度
通过 BASMI 评估给药 52 周后的脊柱活动度。在 AS2 研究（150 mg）和 AS1 研究（150 mg）中，在给药后 第 4、8、12 和 16 周时，与安慰剂组相比，司库奇尤单抗治疗组患者每种 BASMI 组分在数值上获得较大改善。
身体功能和健康相关生活质量
在 AS2 研究中，截止第 16 周，与安慰剂组患者相比，司库奇尤单抗 150 mg 剂量组患者的身体功能（通过 BASFI 评估）（-2.15 相比-0.68，p<0.0001）和疼痛（总体和夜间背痛量表）（-29.64 相比-9.64，p<0.0001） 获得改善。
第 16 周时，与安慰剂组患者相比，司库奇尤单抗治疗组患者通过慢性病治疗功能评估-疲劳量表 [FACIT-F]量表评分报告的疲乏（疲劳）以及通过 ASQoL 测量的健康相关生活质量（LS 均值变化：-4.00 相 比-1.37，p<0.001）和 SF-36 躯体健康状况（SF-36 PCS）（LS 均值变化：6.06 相比 1.92，p<0.001）获得改善。第 16 周时，与安慰剂组相比，司库奇尤单抗 150 mg 剂量组中工作生产力和活动障碍问卷-一般健康问卷[WPAI-GH]中四项评估中的三项获得改善。这些改善持续至第 52 周。
在 AS1 研究中，第 16 周时，与安慰剂组患者相比，司库奇尤单抗治疗组患者的身体功能（通过 BASFI、 总体和夜间背痛量表、FACIT 疲劳、ASQoL、EQ-5 D 和 SF-36 躯体健康状况获得改善。第 16 周时还观察到 工作生产力（通过 WPAI-GH 测量）在数值上出现大幅增加（未进行显著性检验）。身体功能的这些改善均 持续至第 52 周。
中国群组研究
以中国患者为主的 III 期研究（CAIN457F2308），旨在评估本品在强直性脊柱炎患者中的有效性和安 全性。该研究共纳入患者 458 名，其中 327 名（71.4％）患者来自中国。
患者以 2:1 比例随机分配至以下治疗组：司库奇尤单抗 150 mg 和安慰剂组。随机分配至司库奇尤单抗 组的患者在第 0、1、2、3 和 4 周时接受 150 mg 皮下注射给药，之后调整为每 4 周一次相同剂量给药。在第 16 周时，所有患者均转换为开放的司库奇尤单抗 150 mg 皮下注射给药。研究治疗将持续至第 48 周。
在第 16 周时，研究达到了主要目的（ASAS20 应答）及所有其他关键次要目的（第 16 周 ASAS40 应答、 高敏 C-反应蛋白（hsCRP）、ASAS5/6、BASDAI 评分和 ASAS 部分缓解）（见表 8）。中国人群中的疗效始 终与总研究人群相似。
表 8 研究 CAIN457F2308 中第 16 周临床疗效总结
与安慰剂治疗患者相比，司库奇尤单抗治疗患者报告了健康相关生活质量改善，评估指标为 ASQoL（LS 平均改变：-4.83 相比于-2.93，p <0.0001）和 SF-36 躯体健康状况（SF-36 PCS）（LS 平均改 变：7.43 相比于 4.60，p <0.0001）。
【药理毒理】
药理作用
司库奇尤单/抗是一种全人源 IgG1 单克隆抗体，能够选择性结合细胞因子-白细胞介素 17A（IL-17A）并 抑制其与 IL-17 受体的相互作用。IL-17A 是`人体正常炎症和免疫应答过程中天然形成的细胞因子。司库奇尤 单抗可抑制促炎细胞因子和趋化因子的释放。
研究表明银屑病斑块中 IL-17A 水平升高。而司库奇尤单抗能够降低银屑病斑块的表皮中性粒细胞和 IL-17A 水平。司库奇尤单抗治疗后第 4 周和第 12 周测得的血清总体 IL-17A（游离的和与司库奇尤单抗结合的 IL-17A）水平出现升高。这些药效学活性来源于一些小型探索性研究。目前，这些药效学活性与司库奇^尤单抗发挥临床疗效的作用机制之间的关系尚不明确。
在银屑病关节炎和强直性脊柱炎患者的血液中发现分泌 IL-17A 的淋巴细胞和先天免疫细胞数目增加以 及 IL-17A 水平升高。
毒理研究
生殖毒性
雌、雄/小鼠于交配前和交配期每周一次皮下注射给予司库奇尤单抗鼠源类似物，剂量高达 150 mg/kg，未见对生育`力的明显影响。
在食蟹猴胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠猴于器官形成期每周一次皮下注射给予司库奇尤单抗，剂量高达 150 mg/kg（按照 mg/kg 折算，约为人最大推荐剂量的 30 倍），未见胎仔畸形或胚胎-胎仔发育毒性。在小鼠围产期毒性试验中，小鼠于妊娠第 6、11 和 17 天及产后第 4、10 和 16 天皮下注射给予司库奇尤单抗鼠源类似物，剂量高达 150 mg/kg，子代的功能、形态和免疫发育均未见给药相关的影响。
致癌性
尚未在动物研究中评^估司库奇尤单抗的致癌或致突变潜力。一些已发表文献显示，IL-17A 在体外可直接促进癌细胞侵袭，而其他一些研究报告则认为 IL-17A 能够促进 T 细胞介导的肿瘤排斥反应。在小鼠中采用中和抗体清除 IL-17A，可以抑制肿瘤生长。尚不清楚小鼠模型的试验结果与人恶性肿瘤风险的相关性。
【药代动力学】
在银屑病关/节炎、强直性脊柱炎等适应症的患者中观察到的 PK 特征与斑块状银屑病患者中表现的 PK 特征相似。
吸`收
健康受试者接受 300 mg 本品单次皮下给药后，司库奇尤单抗的血清浓度于给药后 2 至 14 天达到峰值，血清峰浓度值为 43.2±10.4 µg/ml。
基于群体药代动力学分析的结果，斑块状银屑病患者接受 150 mg 或 300 mg 本品单次皮下给药后，司库奇尤单抗的血清浓度于给药后 5 至 6 天达到峰值，血清峰浓度值分别为 13.7±4.8µg/ml 和 27.3±9.5µg/ml。
基于群体药代动力学分析的结果，在开始治疗的第一个月每周给药一次，司库奇尤单抗的血清浓度于起始治疗后第 31 至 34 天^达到峰值。
模拟显示，皮下注射 150 mg 或 300 mg 本品后，司库奇尤单抗的稳态峰浓度（Cmax,ss）分别是 27.6µg/ml 和 55.2µg/ml。群体药代动力学分析结果显示，按每 4 周给药一次的方案进行给药，在起始给药 20 周后达到稳态浓度。
与单次给药后的暴露量相比，群体药代动力学分析的结果显示，在维持治疗期间重复每月给药一次，患者血清峰浓度和曲线下面积（AUC）升高至 2 倍。
群体药代动力学分析表明，本品在斑块状银屑病患者中的平均绝对生物利用度是 73％。绝对生物利用度的范围是 60％ 至 77％。
分布
斑块状银屑病患者接受单次静脉给药后的终末期表观分布容积（Vz）的均值范围为 7.10~8.60L，这表明司库奇尤单抗仅有限分布于外周房室。
生物转化
大多数 IgG 在液相或受体介导的内吞作用之后，通过细胞内分解代谢而消除。
消除
斑块状银屑病患者接受单次静脉给药后的平均系统清除率（CL）范围为 0.13~0.36L/天。在群体药代动力学分析中，斑块状银屑病患者的平均系统清除率为 0.19L/天。CL 不受性别影响且无剂量和时间依赖性。
据群体药代动力学分析评估，斑块状银屑病患者中，平均消除半衰期为 27 天；静脉给药的银屑病研究显示，消除半衰期范围为 18~46 天。
线性/非线性
在多项研究（静脉给药剂量范围为 0.3 mg/kg 单次至 10 mg/kg 三次，皮下给药剂量范围为 25 mg 单次至 300 mg 多次）中确定了司库奇尤单抗在斑块状银屑病患者中单次给药和多次给药后的药代动力学特征，显示暴露量与剂量成比例关系。
特殊人群
老年患者
纳入有限数量的老年患者（其中 71 例患者的年龄 ≥ 65 岁，7 例患者的年龄 ≥ 75 岁）的群体药代动力学分析结果显示，65 岁及 65 岁以上受试者中司库奇尤单抗的表观清除率与 65 岁以下受试者相似。
肾损伤或肝损伤患者
肾损伤或肝损伤患者无可用的药代动力学数据。本品原型药物（一种 IgG 单克隆抗体）的肾脏清除率较低，且占总清除的比重较小。IgG 主要通过分解代谢被消除，预期肝损伤不会影响本品的清除率。
体重对药代动力学的影响
司库奇尤单抗清除率和表观分布容积随体重增加而升高。
【贮藏】
冷藏条件下（2~8℃）保存，不得冷冻。
应将本品置于原包装中避光保存直至使用。请勿摇晃，以免产生泡沫。本品不含防腐剂；请废弃未使用的部分。
【包装】
将含有司库奇尤单抗的注射液灌装入1ml预装式注射器的玻璃针筒中，并且用连接在活塞杆（注意：活塞杆为安全性装置的一部分）上的橡胶塞封闭针筒。针头采用橡胶针帽包裹；刚性外壳可以稳定并且保护密封系统。针筒、针头和推杆进行硅化处理。注意彩色编码环的颜色为粉色。
【包装】
以下内容适用于“司库奇尤单抗预装式注射器”:
将含有司库奇尤单抗的注射液灌装入1ml预装式注射器的玻璃针筒中，并且用连接在活塞杆(注意:活塞杆为安全性装置的-部分)上的橡胶塞封闭针筒。针头采用橡胶针帽包裹;刚性外壳可以稳定并且保护密封系统。针筒、针头和推杆进行硅化处理。注意彩色编码环的颜色为粉色。
包装规格:每盒1支;每盒2支。
以下内容适用于“司库奇尤单抗预装式自动注射笔”:
将司库奇尤单抗预装式注射器安装在一个自动注射笔中，即组成了司库奇龙单抗预装式自动注射笔。本注射笔具有透明的观察窗，所含的预装式注射器来自于司库奇尤单抗预装式注射器。
包装规格:每盒1支( 预装式自动注射笔) ;每盒2支(预装式自动注射笔)。
【有效期】
24个月
【执行标准】
药品注册标准JS20210003
【进口药品注册证号】
S20190023
【药品上市许可持有人】
名称: Novartis Pharma Schweiz AG
包装规格：每盒1支；每盒2支。
【生产企业】
企业名称:Novartis Pharma Stein AG