沃士韦(索磷维伏片)(400mg:100mg:100mg)*28片*1瓶

【核准日期】
2019年12月18日
【药品名称】
通用名称：索磷维伏片
商品名称：沃士韦® Vosevi®
英文名称：Sofosbuvir, Velpatasvir and Voxilaprevir Tablets
汉语拼音： Suolinweifu Pian
【成份】
本品为复方制剂，每片含 400mg 索磷布韦、100mg 维帕他韦和 100mg伏西瑞韦。
【性状】
本品为黄棕色椭圆形薄膜衣片，一面凹刻有“GSI”，另一面凹刻一正方形内有数字“3”；除去包衣后显白色或类白色或黄褐色。
【适应症】
本品适用于治疗既往接受过含直接抗病毒药物（DAA）方案、无肝硬化或伴代偿性肝硬化（Child-Pugh A）的成人慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染（参见[用法用量]、[注意事项]和[药理毒理]）。
【规格】
每片含 400mg 索磷布韦、100mg 维帕他韦和 100mg 伏西瑞韦。
【用法用量】
应由在HCV感染管理方面经验丰富的医生发起治疗并进行监测。
剂量
本品 的 推 荐 剂 量 为每日一次 ， 每次口服一片 ， 随食物服用 （参见 [ 药代动力 学]）。
基于患者人群推荐的治疗方案和疗程见表1。
表1 索磷维伏片针对所有HCV基因型的推荐疗程
患者人群无肝硬化或伴代偿性肝硬化的 DAA*经治患者 疗程12 周
*在临床试验中，接受过DAA治疗的患者暴露于含以下任一药物的联合用药方案：达拉他韦、达塞布韦、艾尔巴韦、格拉瑞韦、来迪派韦、奥比他韦、帕立瑞韦、索磷布韦、维帕他韦、伏西瑞韦（与索磷布韦和维帕他韦联合 给药少于12周）
漏服剂量
如果漏服一剂药物但仍在正常服药时间后18小时内，则患者应尽快服用该片药物， 之后患者应在平常用药时间进行下一次服药。若已超过18小时，患者应等至平常用药 时间服用下一剂药物。患者不可服用两倍剂量。
如果在服药后4小时内发生呕吐，则应补服一粒药片。如果在给药超过4小时后发 生呕吐，则无需补服（参见[药理毒理]）。
老年人
对于老年患者，无需调整剂量（参见[药代动力学]）。
肾功能损害
对于轻度或中度肾功能损害患者，无需调整索磷维伏片剂量。对于重度肾功能损 害患者（肾小球滤过率估计值[eGFR]<30mL/min/1.73m2）或需要进行血液透析的终末 期肾病(ESRD) 患者，尚未评估 索磷维伏片的安全性和疗效（参见[注意事项]和[药代动力学]）。
肝功能损害
对于轻度肝功能损害（Child-Pugh A）患者，无需调整索磷维伏片剂量。不建议 在中度或重度肝功能损害（Child-Pugh B或C ）患者中使用索磷维伏片（参见[注意事 项]和[药代动力学]）。
儿童人群
尚未确定索磷维伏片在18岁以下儿童和青少年中的安全性和疗效。尚无可用数据。
给药方式
口服。 患者应随食物将药片整粒吞下（参见[药代动力学]）。由于味苦，建议不要咀嚼或碾碎薄膜衣片。
【不良反应】
临床试验经验
由于临床试验是在各种不同条件下进行的，因此，不能直接对在药物临床试验中 观察到的不良反应率与另一种药物的临床试验中的发生率进行比较，并且可能无法反映在实践中观察到的发生率。
无肝硬化或代偿性肝硬化的HCV感染受试者的不良反应 索磷维伏片的不良反应数据来自两项3期临床试验（POLARIS-1和POLARIS-4），这两项试验评价了总共445例感染了HCV基因型1、2、3、4、5或6、无肝硬化或代偿性肝硬化（Child-Pugh A）且接受VOSEVI治疗12周的受试者。在安慰剂和活性药物对 照（索磷布韦/维帕他韦）试验中对VOSEVI进行了研究（参见[临床试验]）。
对于接受索磷维伏片治疗12周的受试者，因不良事件而永久停止治疗的受试者比例为0.2％。
接受索磷维伏片治疗12周的受试者中最常见的不良反应（研究者评估为有因果关 系且发生率至少为10％的不良事件）是头痛、疲劳、腹泻和恶心。
表2列出了在3期临床试验中接受索磷维伏片治疗12周的至少5％的受试者中观察到 的不良反应（研究者评估为有因果关系的不良事件，所有级别）。并排列表是为了简 化演示；由于试验设计不同，不应对所有试验进行直接比较。
表2 在POLARIS-1和POLARIS-4中接受索磷维伏片治疗的≥5％的无肝硬化或代偿性肝硬化 受试者中报告的不良反应（所有级别）
在POLARIS-1中接受VOSEVI治疗并且出现不良反应的受试者中，99％的严重程度 为轻度或中度（1级或2级）。在POLARIS-4中接受VOSEVI治疗并且出现不良反应的 受试者中，所有报告的不良反应的严重程度均为轻度或中度（1级或2级）。
在临床试验中报告的不常见不良反应 在接受索磷维伏片治疗12周的受试者中，有小于5％的无肝硬化或代偿性肝硬化受试者出现以下不良反应，并且由于潜在因果关系而被纳入。
皮疹：在POLARIS-1和POLARIS-4试验中，分别有小于1％和2％的索磷维伏片治 疗组患者出现皮疹。在POLARIS-1中接受安慰剂治疗的受试者中有1％报告皮疹， 而在POLARIS-4中接受索磷布韦/维帕他韦的任何受试者均未报告皮疹。未出现严 重的皮疹不良反应，并且所有皮疹的严重程度均为轻度或中度。
抑郁：在POLARIS-1和POLARIS-4试验中，分别有小于1％和1％的索磷维伏片治 疗组受试者出现抑郁情绪。在POLARIS-1中接受安慰剂的任何受试者均未报告抑 郁情绪，而在POLARIS-4中接受索磷布韦/维帕他韦的受试者中有1％报告了抑郁 情绪。未出现严重不良反应抑郁情绪，所有事件的严重程度均为轻度或中度。
实验室异常
脂肪酶升高：在POLARIS-1中，在2％的VOSEVI治疗组受试者和3％的安慰剂组受 试者中观察到孤立的、无症状性脂肪酶升高大于3×ULN，在POLARIS-4中，在2％ 的索磷维伏片治疗组受试者和小于1％的索磷布韦/维帕他韦治疗组受试者中观察 到此异常。
肌酸激酶：在POLARIS-1中，在1％的VOSEVI治疗组受试者和1％的安慰剂组受试 者中观察到孤立的、无症状性肌酸激酶升高大于或等于10×ULN，在POLARIS-4 中，在小于1％的VOSEVI治疗组受试者中观察到此异常，而在索磷布韦/维帕他韦 治疗组受试者中未观察到此异常。
总胆红素：由于维帕他韦对OATP1B1和OATP1B3的抑制，在VOSEVI治疗组受试 者中观察到总胆红素的增加小于或等于1.5×ULN：在POLARIS-1和POLARIS-4中 分别为4％和6％的无肝硬化受试者；在POLARIS-1和POLARIS-4中分别为7％和13％ 的代偿性肝硬化受试者。完成VOSEVI治疗后，没有受试者出现黄疸和总胆红素 水平降低。
上市后经验 在已批准使用含索磷布韦的方案后发现以下不良反应。由于上市后反应是由样本量不确定的人群自发报告的，因此并不总是能够可靠地估计其频率或确立与药物暴露的因果关系。
心脏疾病
据报道，接受胺碘酮并且开始接受含索磷布韦方案治疗的患者出现严重的症状性
心动过缓（参见[注意事项]和[药物相互作用]）。
皮肤和皮下组织疾病
皮疹，有时伴有水疱或血管性水肿样肿胀
血管性水肿
肝胆疾病
含NS3/4A蛋白酶抑制剂治疗方案引起的肝功能失代偿、肝功能衰竭。（参见[注意事项]）。
疑似不良反应的报告
药品被批准上市后疑似不良反应的报告十分重要。如此可持续监测使用该药品的获益/风险平衡。在中国，要求医疗保健专业人员通过国家报告系统报告任何疑似不良反应。
【禁忌】
对本产品所含活性成分或任一赋形剂产生超敏反应者禁用。
禁止与强效P-糖蛋白(P-gp)和/或强效细胞色素P450(CYP)诱导剂合用（例如利福平、 利福布丁、圣约翰草[Hypericum perforatum]、卡马西平、苯巴比妥和苯妥英）（参见[药物相互作用]）。
禁止与瑞舒伐他汀或达比加群酯合用（参见[药物相互作用]）。 禁止与含炔雌醇的药品（如复方口服避孕药或阴道避孕环）合用（参见[药物相互作用]）。
【注意事项】
基因型亚组获益
关键III期临床研究POLARIS-4结果显示，在先前接受过不含NS5A抑制剂的索磷布 韦治疗的成人基因型1b、2、4、5或6患者中，未显示出索磷维伏片相对于索磷布韦/维 帕他韦的额外获益（参见[临床试验]）。
重度心动过缓和心脏传导阻滞
当索磷布韦与其他直接抗病毒药物（DAA）联合用药，并合用药物胺碘酮（加或不加其他降低心率的药物），观察到重度心动过缓和心脏传导阻滞情况。尚未确定机制。
在索磷布韦联合 DAA 的临床研发过程中，合并使用胺碘酮的病例数量非常有限。 由于上述情况可能会危及生命，因此仅在不耐受或禁用其他替代性抗心律失常治疗的 情况下，才可对接受索磷维伏片治疗的患者使用胺碘酮。
如果认为必须合用胺碘酮，建议在索磷维伏片治疗时对患者进行严密监测。 对确定存在心动过缓高风险的患者，应在适宜的临床环境中进行48小时的持续监测。
由于胺碘酮的半衰期长，因此对于在过去几个月内停用胺碘酮并且即将开始索磷 维伏片治疗的患者，也要进行适当监测。
另外，还应提醒所有接受索磷维伏片与胺碘酮联合给药（加或不加其他降低心率 的药品）的患者，注意有无心动过缓和心脏传导阻滞的症状，并建议患者一旦出现此 类症状须立即就医寻求医疗建议。
HCV/HBV（乙型肝炎病毒）合并感染
尚无在HCV/HBV合并感染患者中使用索磷维伏片的数据。已有在DAA治疗期间或治疗结束后HBV再激活的病例报告，其中包括一些致死病例。在开始治疗之前，应首先对所有患者进行HBV筛查。HCV/HBV合并感染患者存在HBV再激活的风险，因 此应按照现行临床指南进行监测和管理。
进展期肝病患者发生肝功能失代偿/衰竭的风险
在包括索磷维伏片在内的含NS3/4A蛋白酶抑制剂治疗的HCV患者中，已有肝功能失代偿/衰竭的上市后病例报告，包括具有致命结局的病例。报告的病例在基线时，伴有肝硬化、伴有或者不伴有中重度肝功能损害（Child-Pugh B或C）。由于这些事件是 从人数不确定的人群中自发报告的，因此并不总能可靠地估计其发生频率或者建立药 物暴露因果关系。
对于伴有代偿性肝硬化（Child-Pugh A）或有进展期肝病（如门脉高压）证据的 患者，须按照临床指示进行肝脏实验室检测；并监测肝功能失代偿的症状和体征，如 黄疸、腹水、肝性脑病和静脉曲张出血。对出现肝功能失代偿/衰竭证据的患者停止索 磷维伏片治疗。
不建议将索磷维伏片用于中度至重度肝功能损害（Child-Pugh B或C）或既往有肝 功能失代偿的患者（参见[用法用量]和[药代动力学]）。
肝移植患者
尚未评估肝移植后HCV感染患者使用索磷维伏片治疗的安全性和疗效。应评估个体患者潜在获益和风险，根据推荐剂量（参见[用法用量]）进行索磷维伏片治疗。
与中度P-gp诱导剂或中度CYP诱导剂合用
中度P-gp或中度CYP诱导剂类药品（例如奥卡西平、利福喷丁、莫达非尼或依非 韦伦）可能会降低索磷布韦、维帕他韦和/或伏西瑞韦的血药浓度，从而导致索磷维伏 片的疗效降低。不建议此类药品与索磷维伏片合用（参见[药物相互作用]）。
与强效OATP1B抑制剂合用
强效OATP1B抑制剂类药品（例如环孢素）可能会显著增加伏西瑞韦的血药浓度， 尚未确定其安全性。不建议强效OATP1B抑制剂与索磷维伏片合用（参见[药物相互 作用]）。
与特定的HIV抗逆转录病毒治疗方案合用 已证明索磷维伏片可增加替诺福韦暴露量。尤其是在与含富马酸替诺福韦二吡呋酯和一种药代动力学增强剂（利托那韦或考比司他）的HIV治疗方案合用时。尚未确定富马酸替诺福韦二吡呋酯在使用索磷维伏片与药代动力学增强剂背景下的安全性。 应考虑索磷维伏片与含艾维雷韦/考比司他/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯的固定剂量复方片剂或富马酸替诺福韦二吡呋酯联合增强型HIV蛋白酶抑制剂（例如达芦那 韦）合用时的潜在风险和获益，尤其是对于肾功能不全风险增加的患者。应对接受索磷维伏片与艾维雷韦/考比司他/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯合用或与富马酸替 诺福韦二吡呋酯联合增强型HIV蛋白酶抑制剂合用的患者进行监测，以确定是否存在 与替诺福韦相关的不良反应。请参考富马酸替诺福韦二吡呋酯、恩曲他滨/富马酸替诺 福韦二吡呋酯或艾维雷韦/考比司他/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯处方信息，了 解关于肾脏安全监测的建议。
赋形剂
索磷维伏片含有乳糖。因此，患有半乳糖不耐症、Lapp乳糖酶缺乏症或葡葡糖-半 乳糖吸收不良的罕见遗传问题的患者不应服用此药品。
对驾驶及操作机械能力的影响 索磷维伏片对驾驶和操作机械的能力无影响或影响可忽略。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
妊娠
尚无孕妇使用索磷布韦、维帕他韦、伏西瑞韦或索磷维伏片的数据或此类数据非 常有限（不足300例妊娠结局）。妊娠期间不建议使用索磷维伏片作为一种预防措施。
索磷布韦 关于生殖毒性，动物研究未表明存在直接或间接有害影响（参见[药理毒理]）。 尚无法充分估计索磷布韦在大鼠中所达到的暴露量相对于推荐临床剂量下在人体中暴露量的边界比（参见[药理毒理]）。
维帕他韦
动物研究已表明可能与生殖毒性相关（参见[药理毒理]）。
伏西瑞韦
关于生殖毒性，动物研究未表明存在直接或间接有害影响（参见[药理毒理]）。
哺乳
尚不清楚索磷布韦、索磷布韦代谢产物、维帕他韦或伏西瑞韦是否会分泌到人乳 汁中。
动物实验所得药代动力学数据显示维帕他韦和索磷布韦的代谢产物可通过乳汁排出。在哺乳期大鼠中给药时，在哺乳期幼仔的血浆中检测到伏西瑞韦。
不能排除对于新生儿/婴儿的风险。因此，母乳喂养期间不应使用索磷维伏片。
生育力
尚无关于索磷维伏片对人类生育力影响的相关数据。动物研究未表明索磷布韦、 维帕他韦或伏西瑞韦对生育力产生有害影响。
【儿童用药】
尚未确定索磷维伏片在不满18岁的儿童及青少年中的安全性和疗效。尚无可用数据。
【老年用药】
对于老年患者，无需调整剂量（参见[药代动力学]）。
【药物相互作用】
由于索磷维伏片含索磷布韦、维帕他韦和伏西瑞韦，单独使用这些活性成分时发现的任何相互作用均可能在使用索磷维伏片时发生。
药代动力学相互作用
索磷维伏片影响其他药品的可能性
维帕他韦和伏西瑞韦是药物转运体P-gp、乳腺癌耐药蛋白(BCRP)、有机阴离子转 运多肽(OATP)1B1和OATP1B3的抑制剂。索磷维伏片与这些转运体的底物类药品合用 时，可能会增加此类药品的暴露量。禁用属于这些转运体的敏感底物且血浆水平升高 会导致严重事件的药品（参见表 3）。禁用达比加群酯（P-gp底物）和瑞舒伐他汀（OATP1B和BCRP底物）（参见[禁忌]和表3）。
其他药品影响索磷维伏片的可能性
索磷布韦、维帕他韦和伏西瑞韦是药物转运体P-gp和BCRP的底物。维帕他韦和伏 西瑞韦还是药物转运体OATP1B1和OATP1B3的底物。在体外，观察到维帕他韦主要通过CYP2B6、CYP2C8和CYP3A4进行缓慢代谢转化，伏西瑞韦主要通过CYP3A4进 行缓慢代谢转化。
可能会降低索磷维伏片血浆暴露量的药品
P-gp强效诱导剂或CYP2B6、CYP2C8或CYP3A4强效诱导剂类药品（例如利福平、 利福布丁、圣约翰草、卡马西平、苯巴比妥和苯妥英）可能会降低索磷布韦、维帕他 韦和/或伏西瑞韦的血药浓度，从而导致索磷维伏片的疗效降低。禁止此类药品与索磷 维伏片合用（参见[禁忌]和表3）。
中度P-gp诱导剂或中度CYP诱导剂类药品（例如奥卡西平、利福喷丁、莫达非尼 或依非韦伦）可能会降低索磷布韦、维帕他韦和/或伏西瑞韦的血药浓度，从而导致索 磷维伏片的疗效降低。不建议此类药品与索磷维伏片合用（参见[注意事项]和表3）。
可能会增加索磷维伏片血浆暴露量的药品
与抑制P-gp或BCRP的药品合用可能会增加索磷布韦、维帕他韦或伏西瑞韦的血浆 浓度。对OATP1B、CYP2B6、CYP2C8或CYP3A4有抑制作用的药品可能会增加维帕 他韦或伏西瑞韦的血药浓度。不建议OATP1B强效抑制剂（例如环孢素）与索磷维伏 片合用（参见[注意事项]和表3）。预计索磷维伏片与其它药品不会发生由P-gp、 BCRP 和CYP 抑制剂介导的具有临床意义的药物相互作用 。索磷维伏片 可与P-gp、 BCRP和CYP抑制剂合用。
药效学相互作用 接受维生素K拮抗剂治疗的患者
由于在索磷维伏片治疗期间肝功能可能会有变化，因此建议对国际标准化比值(INR)进行密切监测。
接受含炔雌醇的药品治疗的患者 与含炔雌醇的药物合用可能增加丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高的风险，因此禁止合用（参见[禁忌]和表3）。
索磷维伏片与其他药品之间的相互作用 表3提供了已经确定的或者可能具有临床意义的药品相互作用列表（其中最小二乘法几何平均值[GLSM]比的90％置信区间[CI]标示如下：在预先确定的相互作用界限范围之内“↔”，高于此范围“↑”或低于此范围“↓”）。所述药品相互作用基于使用 索磷维伏片、其组分（索磷布韦、维帕他韦和/或伏西瑞韦）开展的研究得出，或者其 是使用索磷维伏片时可能发生的预计药物相互作用。此表并未包含全部。
表3 索磷维伏片与其他药品之间的相互作用
【药物过量】
索磷布韦、维帕他韦和伏西瑞韦的最高纪录剂量分别为单次给药1,200mg、500mg和900mg。索磷布韦和维帕他韦在健康受试者的研究中，未在这些剂量水平下观察到不良作用，且不良事件的报告频率和严重程度与安慰剂组相似。接受伏西瑞韦900mg治疗的患者中最常见的不良反应为腹泻(34％)、恶心(17％)和头痛(9％)。
索磷维伏片药物过量无特定解毒剂。如果发生药物过量，必须监测患者是否有毒 性迹象。索磷维伏片药物过量的治疗需要采取一般支持性措施，包括监测生命体征以 及观察患 者的 临床状 态。血液 透析 可以有 效地清除 索磷 布韦的 主要循环 代谢 产物 GS-331007，提取率为53％。由于维帕他韦和伏西瑞韦与血浆蛋白的结合率较高，因此 血液透析不太可能显著清除维帕他韦或伏西瑞韦。
【临床试验】
在DAA经治患者中进行的研究
在POLARIS-1（参见表7）中接受12周索磷维伏片治疗的263名NS5A抑制剂经治 的患者中，7/263名(3％)患者（2名基因型1患者、4名基因型3患者和1名基因型4患者） 未实现持续病毒学应答(SVR12)，并符合耐药性分析要求；6名复发，1名出现病毒学 突破，药代动力学数据与依从性不良一致。基因型1a且出现病毒学突破的患者出现了 NS5A RAV L31M 和 Y93H。一名复发的基因型4d患者出现NS5A RAV Y93H。在其他5 名复发患者中未出现NS3、NS5A或NS5B核苷抑制剂(NI)RAV。
在POLARIS-4（参见表8）中接受12周索磷维伏片治疗的182名DAA经治的患者中，1/182名(1％)患者复发并符合耐药性分析要求。在该名感染基因型1a HCV的患者中未 出现NS3、NS5A或NS5B NI RAV。
基线HCV耐药性相关变异对治疗结果的影响
对POLARIS-1和POLARIS-4研究进行了分析，以探索接受12周索磷维伏片治疗的DAA经治患者的预存基线NS3和NS5A RAV与治疗结果之间的关联。相关信息见表4。
表4 按研究列出的存在或不存在基线NS3或NS5A RAV的DAA经治患者中的SVR12
在POLARIS-1中存在基线NS5B NI RAV的18/19名患者(95％)实现了SVR12，包括 在基线时存在携带NS5A RAV以及S282T NS5B NI RAV病毒的2名患者。在POLARIS-4 中，总计14名患者在基线时具有携带NS5B NI RAV的病毒，且均实现SVR12。
临床疗效
2项在DAA经治患者中进行的III期研究，评估了索磷维伏片（索磷布韦[SOF]/维帕 他韦[VEL]/伏西瑞韦[VOX]）治疗感染基因型1至6、无肝硬化或伴有代偿性肝硬化、 DAA经治患者的疗效，总结见表5。所有研究的人口统计学信息和基线特征详见表6。
表5 使用索磷维伏片进行的研究
表6 入组POLARIS-1、-4的患者的人口统计学信息和基线特征
临床研究期间使用COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV检测（2.0版）测定了 血清HCV RNA值，定量下限(LLOQ)为15IU/mL。持续病毒学应答(SVR12)是确定HCV 治愈率的主要终点，其定义为停止治疗后12周时HCV RNA低于LLOQ。
接受过NS5A抑制剂治疗的成人(POLARIS-1)
表7按HCV基因型列出了POLARIS-1试验的SVR12。对于入组POLARIS-1的患者， 既往DAA治疗失败与索磷维伏片首次给药之间的中位时间为39周（范围：11至299 周）。安慰剂组中无患者实现SVR4。
表7 研究POLARIS-1中按HCV基因型列出的接受过NS5A抑制剂治疗的患者的SVR12*
表 8 按 HCV 基 因 型 和 病 毒 学 结 果 列 出 了 POLARIS-4 试验的 SVR12 。对于入组 POLARIS-4的患者，既往DAA治疗失败与索磷维伏片或索磷布韦/维帕他韦首次给药之 间的中位时间为76周（范围：10至549周）。
表8 研究POLARIS-4中按HCV基因型和病毒学结果列出的SVR12
先前接受过含索磷布韦/维帕他韦方案治疗的成人
在先前接受过含索磷布韦/维帕他韦方案治疗的患者中评估了采用索磷维伏片治疗12 周 。 至 再 治 疗 的 中 位 时 间 为 414 天 （ 范 围 198-1271 ） 。 在 入 组 的 31 名 患 者 中 ，74％(23/31)为男性，81％(25/31)为白人，71％(22/31)的基线身体质量指数<30kg/m2 ，48％(15/31)患有代偿性肝硬化，58％(18/31)先前接受过索磷布韦、维帕他韦和伏西瑞韦， 42％(13/31) 先前接受过索磷布韦和 维帕他韦。大多数 受试者存在基因型 1(61％(19/31)[1a,48％(15/31);1b,13％(4/31)]) 或基因型 3(26％(8/31))HCV 感染。总体 SVR12率为100％(31/31)。
老年人
索磷维伏片的临床研究入组了189名年龄为65岁及以上的患者（占II期和III期临床 研究中患者总人数的17％）。在各治疗组间，≥65岁的患者的应答率与<65岁患者的应 答率相似。
儿童人群
欧洲药品管理局已允许推迟递交索磷维伏片在治疗慢性丙型肝炎的一个或多个儿 童群体亚组的研究结果（有关儿童用药的信息，参见[用法用量]）。
【药理毒理】
药理作用
本品为索磷布韦、维帕他韦和伏西瑞韦组成的复方制剂。 索磷布韦是丙肝非结构蛋白 5B 依赖性 RNA 聚合酶抑制剂，是一种核苷酸药物前体。代谢产物 GS-461203（尿苷类似物三磷酸盐）被 NS5B 聚合酶嵌入 HCV RNA 而终止复制，GS-461203 既不是人类 DNA 和 RNA 聚合酶抑制剂，也不是线粒体 RNA聚合酶抑制剂。
维帕他韦是丙肝非结构蛋白5A依赖性RNA聚合酶抑制剂，体外耐药性选择和交叉耐 药性研究提示，维帕他韦的作用机制为靶标NS5A。
伏西瑞韦是丙肝非结构蛋白3/4A蛋白酶的一种泛基因型抑制剂。伏西瑞韦作为NS3/4A 蛋白酶的非共价、可逆抑制剂发挥作用。
抗病毒活性 索磷布韦、维帕他韦和伏西瑞韦对实验室分离株中编码NS5B、NS5A和NS3蛋白酶序列的全长或嵌合复制子的50％ 有效浓度 (EC50) 值见下表。
表9 索磷布韦、维帕他韦和伏西瑞韦对全长或嵌合实验室复制子的活性
表10 索磷布韦、维帕他韦和伏西瑞韦对临床分离株的复制子 EC50 值
40％的人血清对索磷布韦的抗 HCV 活性无影响，但是会使维帕他韦和伏西瑞韦抗基因型 1a HCV 复制子的抗 HCV 活性分别下降 13 倍和 6.8 倍。索磷布韦与维帕他韦联 用的评估显示，在降低复制子细胞 HCV RNA 水平方面无拮抗作用。
毒理研究
索磷布韦
遗传毒性：索磷布韦Ames试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。
生殖毒性：索磷布韦在剂量为20、100、500mg/kg/日时，对大鼠胚胎-胎仔发育或 生育力未见影响，500mg/kg/日剂量下主要循环代谢产物（GS-331007）的暴露量约为 人临床剂量下暴露量的8倍。索磷布韦对大鼠（500mg/kg/日）和兔（300mg/kg/日）未 见致畸作用。GS-331007在妊娠大鼠和妊娠兔体内的暴露量随给药时间的增加而增 加，分别相当于人临床剂量下暴露量的5～10倍和12～28倍。GS-331007可通过乳汁分 泌，对胎仔未见影响。
致癌性：在小鼠和大鼠2年致癌性试验中，雌、雄小鼠给予索磷布韦剂量分别达600mg/kg/日、200mg/kg/日，雌、雄大鼠的给药剂量750mg/kg/日，未见致癌性。GS-331007在小鼠体内的暴露量分别相当于人临床剂量下暴露量的3倍（雄）和15倍（雌），在大鼠体内的暴露量分别相当于人给药剂量下暴露量的7倍（雄）和9倍（雌）。
维帕他韦
遗传毒性：维帕他韦Ames试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠微核试验结果均为阴性。
生殖毒性：维帕他韦在剂量为20、60、200mg/kg/日时，对大鼠交配和生育力未见 影响。在小鼠和大鼠发育毒性研究中，当维帕他韦的系统暴露量（AUC）分别相当于人 临床剂量下暴露量的约23倍和4倍时，未见致畸作用。当维帕他韦的系统暴露量（AUC）相当于人临床剂量下暴露量的0.5倍时，兔可观察到内脏畸形增加，提示可能存在致 畸作用，但尚不清楚与人的相关性。在大鼠围产期毒性研究中，当维帕他韦的系统暴 露量（AUC）相当于人临床剂量下暴露量的3倍时，对子代的行为、生殖和发育未见影 响。维帕他韦可通过大鼠乳汁分泌。
致癌性：在大鼠进行2年致癌性试验和在RasH2转基因小鼠中进行26周致癌性试验，结果提示给药大鼠给予维帕他韦20、60、200mg/kg剂量未见致癌性，RasH2转基因小 鼠给予维帕他韦30、100、1000mg/kg剂量未见致癌性。
伏西瑞韦
遗传毒性：伏西瑞韦Ames试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠微核试验结果均为阴性。
生殖毒性：伏西瑞韦在剂量为10、30、100mg/kg/日时，对大鼠交配和生育力未见 影响。在大鼠和兔发育毒性研究中，当伏西瑞韦的系统暴露量（AUC）分别相当于人临 床剂量下暴露量的约141倍和4倍时，未见致畸作用。在大鼠围产期毒性研究中，当伏西瑞韦的系统暴露量（AUC）相当于人临床剂量下暴露量的238倍时，对子代的行为、 生殖和发育未见影响。伏西瑞韦可通过大鼠乳汁分泌。
致癌性：尚未进行伏西瑞韦致癌性试验。
【药代动力学】
吸收
在健康成人受试者和慢性丙型肝炎患者中评估了索磷布韦、GS-331007、维帕他 韦和伏西瑞韦的药代动力学特性。
索磷布韦
索磷维伏片口服给药后，索磷布韦被迅速吸收，并在给药后约2小时观察到峰值中 位血浆浓度。在给药后4小时观测到GS-331007的中位血浆浓度峰值。基于HCV感染患 者 中 的 群 体 药 代 动 力 学 分 析 ， 索 磷 布 韦 (n=1038) 的 平 均 稳 态 AUC0-24 和 Cmax 分别为 1665ng•h/mL 和 678ng/mL ； GS-331007(n=1593) 的 平 均 稳 态 AUC0-24 和 Cmax 分别为 12834ng•h/mL和744ng/mL。索磷布韦和GS-331007的AUC0-24和Cmax在健康成人受试者 中与在HCV感染患者中相似。
维帕他韦
在给药后4小时观测到维帕他韦的中位峰值浓度。基于HCV感染患者中的群体药 代动力学分析，维帕 他韦 (n=1595) 的平均稳态 AUC0-24 和 Cmax 分别为 4041ng•h/mL 和311ng/mL。HCV感染患者的维帕他韦AUC0-24和Cmax分别比健康受试者(n=137)低41％和39％。
伏西瑞韦
在给药后4小时观测到伏西瑞韦的中位峰值浓度。基于HCV感染患者中的群体药 代动力学分析，伏西 瑞韦 (n=1591) 的平均稳态 AUC0-24 和 Cmax 分别为 2577ng•h/mL 和192ng/mL。相对于健康受试者(n=63)，HCV感染患者中的伏西瑞韦AUC0-24和Cmax均高出260％。
食物影响
当索磷维伏片或其组分随食物给药时，索磷布韦AUC0-inf和Cmax分别高出64％至144％和9％至76％；维帕他韦AUC0-inf和Cmax分别高出40％至166％和37％至187％；伏西 瑞韦AUC0-inf和Cmax分别高出112％至435％和147％至680％。当索磷维伏片或其组分随食物给药时，GS-331007 AUC0-inf未发生变化，Cmax降低19％至35％。
分布
索磷布韦与人血浆蛋白的结合率约为61-65％，在1µg/mL至20µg/mL的范围内，结 合率与药物浓度无关。在人血浆中，GS-331007的蛋白结合率极低。向健康受试者单 次给予400mg[14C]-索磷布韦后，[14C]-放射性的血液与血浆之比约为0.7。
维帕他韦的人血浆蛋白结合率>99％，在0.09μg/mL至1.8µg/mL范围内，此结合率 不受药物浓度影响。向健康受试者单次给予100mg[14C]-维帕他韦后，[14C]-放射性的血 液与血浆之比范围为0.5至0.7。
伏西瑞韦与人血浆蛋白的结合率为约>99％。向健康受试者单次给予100mg[14C]-伏西瑞韦后，[14C]-放射性的血液与血浆之比范围为0.5至0.8。
生物转化
索磷布韦在肝脏中广泛代谢，形成具有药理学活性的核苷类似物三磷酸 GS-461203。代谢活化途径包括经人组织蛋白酶A(CatA)或羧酸酯酶1(CES1)催化的羧基酯部分的连续水解和经组氨酸三联体核苷酸结合蛋白1(HINT1)进行的磷酰胺酯裂解， 之 后 通 过 嘧 啶 核 苷 酸 生 物 合 成 途 径 进 行 磷 酸 化 。 脱 磷 酸 作 用 形 成 核 苷 代 谢 产 物 GS-331007，此物质不能被有效地再磷酸化，且缺乏体外抗HCV活性。400mg[14C]-索 磷布韦单次经口给药后，GS-331007约占总系统暴露量的90％以上。
维帕他韦主要是CYP2B6、CYP2C8和CYP3A4的底物，转化缓慢。100mg[14C]-维 帕他韦单次给药后，血浆中的大部分(>98％)放射性是母体药物。单羟基化和去甲基化 维帕他韦是在人血浆中鉴别出的代谢产物。维帕他韦原型药物是粪便中存在的主要形 式。
伏西瑞韦主要是CYP3A4的底物，转化缓慢。100mg[14C]-伏西瑞韦单次给药后， 血浆中的大部分（约91％）放射性是母体药物。水解和脱氢伏西瑞韦是在人血浆中鉴 别出的主要代谢产物。伏西瑞韦原型是粪便中存在的主要形式。
消除
单次经口给予400mg[14C]-索磷布韦后，[14C]-放射性的平均总回收率大于92％，其 中尿、粪便与呼气中分别约回收了80％、14％与2.5％。尿中回收的索磷布韦剂量大部 分是GS-331007(78％)，另有3.5％以索磷布韦形式回收。这些数据表明GS-331007的主 要消除途径是肾清除。索磷维伏片给药后，索磷布韦和GS-331007的中位终末半衰期 分别为0.5和29小时。
单次经口给予100mg[14C]-维帕他韦后，[14C]-放射性的平均总回收率为95％，其中 粪便与尿中分别约回收了94％与0.4％。维帕他韦无变化药物是粪便中的主要类型，平 均占给药剂量的77％，之后是单羟基化维帕他韦(5.9％)和去甲基化维帕他韦(3.0％)。这些数据表明母体药物的胆汁排泄是维帕他韦的主要消除途径。索磷维伏片给药后，维 帕他韦的中位终末半衰期约为17小时。
100mg[14C]-伏西瑞韦单次经口给药后，[14C]-放射性的平均总回收率为94％，所有 放射性均在粪便中检出，尿液中未检出放射性。伏西瑞韦原型是粪便中的主要形式， 平均占给药剂量的40％。此外，在粪便中鉴别出的伏西瑞韦代谢产物包括在肠道内形 成的脱-[甲基环丙基磺酰胺]-伏西瑞韦(22.1％)、脱氢-伏西瑞韦(7.5％)和2种脱-[甲基环 丙基磺酰胺]-氧基-伏西瑞韦代谢产物（5.4％和3.9％）。母体药物的胆汁排泄是伏西瑞 韦的主要消除途径。索磷维伏片给药后，伏西瑞韦的中位终末半衰期约为33小时。
线性/非线性
在200mg至1200mg剂量范围内，索磷布韦和GS-331007 AUC与剂量近似成比例。 在5至50mg的剂量范围内，维帕他韦AUC的增加比例大于剂量增加比例，而在50至
450mg的剂量范围内，维帕他韦AUC的增加比例小于剂量增加比例，这表明维帕他韦 吸收会受到溶解度的限制。在100至900mg剂量范围内，伏西瑞韦（在进食状态下研究） AUC的增加比例大于剂量增加比例。
索磷维伏片体外药物间相互作用可能性 索磷布韦、维帕他韦和伏西瑞韦是药物转运体P-gp和BCRP的底物，而GS-331007
不是。伏西瑞韦和维帕他韦（程度较低）还是OATP1B1和OATP1B3的底物。在体外，
观察到维帕他韦主要通过CYP2B6、CYP2C8和CYP3A4进行缓慢代谢转化，伏西瑞韦 主要通过CYP3A4进行缓慢代谢转化。
索磷布韦和GS-331007不是药物转运体P-gp、BCRP、多药耐药相关蛋白2(MRP2)、 胆盐输出泵(BSEP) 、 OATP1B1 、OATP1B3 和有机阳离子 转运体 (OCT)1 的抑制剂， GS-331007不是OAT1、OAT3、OCT2以及多药物和毒素排出转运蛋白(MATE)1的抑制 剂。索磷布韦和GS-331007不是CYP或尿苷葡萄糖醛酸转移酶(UGT)1A1酶的抑制剂或 诱导剂。
维帕他韦是药物转运体P-gp、BCRP、OATP1B1、OATP1B3和OATP2B1的抑制剂， 其与这些转运体介导的药物相互作用主要限于吸收过程。在临床相关浓度下，维帕他 韦不是肝脏转运体BSEP、牛磺胆酸钠协同转运体蛋白(NTCP)、OATP1A2或OCT1、肾 脏转运体OCT2、OAT1、OAT3、MRP2或MATE1或者CYP或UGT1A1酶的抑制剂。
伏西瑞韦是药物转运体P-gp、BCRP、OATP1B1和OATP1B3的抑制剂，其与这些 转运体的药物相互作用主要限于吸收过程。在临床相关浓度下，伏西瑞韦不是肝脏转 运体OCT1、肾脏转运体OCT2、OAT1、OAT3或MATE1或者CYP或UGT1A1酶的抑制 剂。
特殊人群中的药代动力学
种族和性别
对于索磷布韦、GS-331007、维帕他韦或伏西瑞韦，未发现由种族或性别引起的 临床相关药代动力学差异。
老年人
HCV感染患者的群体药代动力学分析显示，在所分析的年龄范围（18至85岁）内， 年龄对索磷布韦、GS-331007、维帕他韦或伏西瑞韦暴露量无临床相关影响。在具有 可用药代动力学数据的13名75至84岁患者中，伏西瑞韦的平均暴露量比18至64岁患者 中观察到的平均暴露量高出93％。
肾功能损害
在 轻 度 （ eGFR ≥ 50 且 <80mL/min/1.73m2 ） 、 中 度 （ eGFR ≥ 30 且<50mL/min/1.73m2）和重度(eGFR<30mL/min/1.73m2)肾功能损害以及患有ESRD且需要 进行血液透析的HCV阴性患者中，于400mg索磷布韦单次给药后研究了索磷布韦的药 代动力学。与肾功能正常(eGFR>80mL/min/1.73m2)的患者相比，在轻度、中度和重度 肾 功 能 损 害 患 者 中 ， 索 磷 布 韦 AUC0-inf 分别高出 61％ 、 107％ 和 171％ ， GS-331007AUC0-inf则分别高出55％、88％和451％。对于ESRD患者，当在血液透析前1小时给予 索磷布韦时，索磷布韦AUC0-inf高出28％；相比之下，在血液透析后1小时给予索磷布 韦时，相应值高出60％。ESRD患者在血液透析前1小时或透析后1小时接受索磷布韦给药时，GS-331007的AUC0-inf分别至少高出10倍和20倍。GS-331007可通过血液透析有 效去除，提取系数约为53％。索磷布韦400mg单次给药后，4小时血液透析可去除18％ 的给药剂量（参见[用法用量]）。
在重度肾功能损害（根据Cockcroft-Gault法得出的eGFR<30mL/min）的HCV阴性 患者中研究了100mg维帕他韦单次给药后该药物的药代动力学。与肾功能正常的受试 者相比，重度肾功能损害受试者中维帕他韦AUCinf高出50％（参见[用法用量]）。
在重度肾功能损害（根据 Cockcroft-Gault 法得出的 eGFR<30mL/min）的 HCV 阴 性患者中研究了 100mg 伏西瑞韦单次给药后伏西瑞韦的药代动力学。与肾功能正常的 受试者相比，重度肾功能损害受试者中伏西瑞韦 AUCinf 高出 71％（参见[用法用 量]）。
肝功能损害
在出现中度和重度肝功能损害（Child-Pugh B 或 C）的 HCV 感染患者中进行 7 天400mg 索磷布韦给药后，研究了索磷布韦的药代动力学。与肝功能正常的患者相比， 中 度 和 重 度 肝 功 能 损 害 患 者 的 索 磷 布 韦 AUC0-24 分别高出 126％ 和 143％ ，而 GS-331007 AUC0-24 则分别高出 18％和 9％。HCV 感染患者的群体药代动力学分析表 明，肝硬化（Child-Pugh A）对索磷布韦和 GS-331007 暴露量无临床相关影响。
在出现 中度 和重 度肝 功能损 害（ Child-Pugh B 或C ）的HCV 阴 性 患者中 研究了100mg维帕他韦单次给药后维帕他韦的药代动力学。中度肝功能损害、重度肝功能损 害患者与肝功能正常的对照受试者的维帕他韦血浆暴露量(AUCinf)相似。HCV感染患者中的群体药代动力学分析表明，肝硬化（Child-Pugh A）对维帕他韦暴露量无临床相关影响。
在出现 中度 和重 度肝 功能损 害（ Child-Pugh B 或C ）的HCV 阴 性 患者中 研究了100mg伏西瑞韦单次给药后伏西瑞韦的药代动力学。与肝功能正常的患者相比，中度和重度肝功能损害患者的伏西瑞韦AUCinf分别高出299％和500％。在重度肝功能损害 患者中，伏西瑞韦的游离浓度约是中度肝功能损害患者或肝功能正常患者的 2倍。
HCV感染患者中的群体药代动力学分析表明，患有肝硬化（Child-Pugh A）的患者的 伏西瑞韦暴露量比未患肝硬化的患者的相应值高73％（参见[用法用量]）。
体重
根据群体药代动力学分析，体重对索磷布韦、维帕他韦或伏西瑞韦暴露量无具有 临床意义的影响。
儿童人群
尚未确定索磷维伏片在儿童患者中的药代动力学（参见[用法用量]）。
【贮藏】
30℃以下密闭保存。
【包装】
配有带感应活性铝箔内衬的聚丙烯连续螺纹防儿童开启瓶盖的高密度聚乙烯（HDPE）瓶，内含 28 片薄膜衣片。每瓶均含硅胶干燥剂和聚酯棉塞。
【有效期】
36个月。
【执行标准】
进口注册标准：JX20190218
【批准文号】
进口药品注册证号：H20190061
【生产企业】
持证商：Gilead Sciences Ireland UC
持证商地址：Carrigtohill, County Cork, T45 DP77, Ireland
生产商：Gilead Sciences Ireland UC
生产商地址：IDA Business and Technology Park, Carrigtohill, Co. Cork, Ireland
药品不良反应报告
国内联系机构名称：吉利德（上海）医药科技有限公司
国内联系机构地址：中国（上海）自由贸易试验区世纪大道1198号31层
联系电话：4008201135