泰维思(利培酮分散片)1mg*10片*4板

【核准日期】
2010年08月04日
【修改日期】
2020年02月18日
【药品名称】
通用名称: 利培酮分散片
英文名称: Risperidone Dispersible Tablets
商品名称: 泰维思
【成分】
本品的主要成份为利培酮，其化学名称为：3-[2-[4-（6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基）-1-哌啶基]乙基]-6,7,8,9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
分子式：C23H27FN4O2
分子量：410.49
【性状】
本品为白色或类白色片。
【适应症】
1. 用于治疗急性和慢性精神分裂症以及其它各种精神病性状态的明显的阳性症状（如幻觉、妄想、思维紊乱、敌视、怀疑）和明显的阴性症状（如反应迟钝、情绪淡漠及社交淡漠、少语）。也可减轻与精神分裂症有关的情感症状（如抑郁、负罪感、焦虑）。对于急性期治疗有效的患者，在维持期治疗中，本品可继续发挥其临床疗效。
2. 可用于治疗双相情感障碍的躁狂发作，其表现为情绪高涨、夸大或易激惹、自我评价过高、睡眠要求减少、语速加快、思维奔逸、注意力分散或判断力低下（包括紊乱或过激行为）。
【规格】
1mg
【用法用量】
1. 精神分裂症
由使用其他抗精神病药改用本品者：开始使用时，应渐停原先使用的抗精神病药。若病人原来使用的是长效抗精神病药，则可用本品治疗来替代下一疗程的用药。已用的抗帕金森综合征的药是否需要继续则应定期地进行重新评定。
成人：每日1次或每日2次。起始剂量1mg，在1周左右的时间内逐渐将剂量加大到每日2～4mg，第2周内可逐渐加量到每日4～6mg。此后，可维持此剂量不变，或根据个人情况进一步调整。一般情况下，最适剂量为每日2～6mg。每日剂量一般不超过10mg。
2. 治疗双相情感障碍的躁狂发作
推荐起始剂量每日1次，每次1～2mg，剂量可根据个体需要进行调整。剂量增加的幅度为每日1～2mg，剂量增加至少隔日或间隔更多天数进行。大多数患者的理想剂量为每日2～6mg。在所有的对症治疗期间，应不断地对是否需要继续使用本品进行评价。
3. 肝肾功能损害的患者
肾功能损害患者清除抗精神病药物的能力低于健康成人；肝功能损害患者血浆中游离利培酮的浓度有所增加。无论何种适应症，肾功能损害患者或肝功能损害患者的起始及维持剂量应减半，剂量调整应减缓。此类患者在使用本品时应慎重。
【不良反应】
中国尚未批准利培酮口服制剂用于除精神分裂症和双相情感障碍的躁狂发作之外的其他适应症。以下不良反应内容来自于原研药说明书信息。
临床试验中最常见的不良反应（发生率＞5％，且发生率是安慰剂组的两倍）是帕金森综合征、静坐不能、肌张力障碍、震颤、镇静、头晕、焦虑、视力模糊、恶心、呕吐、上腹痛、胃部不适、消化不良、腹泻、唾液分泌过多、便秘、口干、食欲增加、体重增加、疲劳、皮疹、鼻塞、上呼吸道感染、鼻咽炎和咽喉痛。
引起停药的最常见的不良反应（> 1％的成人中止用药和/或> 2％儿童中止用药）是恶心、嗜睡、镇静、呕吐、眩晕和静坐不能
本节所述的数据来源于临床试验数据库，该数据库包括一项临床试验用于评价利培酮的安全性。9803例不同类型的精神病患者（包括成人、阿尔茨海默病患者和儿童）至少接受利培酮一个剂量的治疗。其中2687例患者在参加双盲、安慰剂对照试验时接受了利培酮的治疗。在治疗状况和持续时间上有很大区别，包括双盲、定量和不定量、安慰剂或活性对照试验和开放期试验的住院和门诊患者，短期（至12周）和长期（至3年）给药（交叉分类）。多数不良反应为轻中度。
临床试验经验
因为临床试验是在各种不同的条件下进行的，所以在临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一种药物的临床试验中的发生率进行比较，也不能反映临床实践中观察到的发生率。
双盲、安慰剂对照试验–成年精神分裂症患者
在3项成年精神分裂症患者接受利培酮4-8周的双盲、安慰剂对照试验中，不少于2％的利培酮组患者报告的不良反应列于表1。
表1. 在双盲、安慰剂对照试验中，不少于2％的利培酮组成年精神分裂症患者报告的不良反应
*帕金森综合征包括锥体外系障碍、肌肉骨骼僵硬、震颤麻痹、齿轮样强直、暂时性肌麻痹、运动徐缓、运动机能减退、面具脸、肌肉强直和帕金森病。静坐不能包括静坐不能和坐立不安。 肌张力障碍包括肌张力障碍、肌肉痉挛、不自主肌收缩、肌肉挛缩、动眼危象、舌肌麻痹。 震颤包括震颤和帕金森病的静止性震颤。
双盲、安慰剂对照试验-儿童精神分裂症患者
在1项儿童精神分裂症患者接受利培酮6周治疗的双盲、安慰剂对照试验中，不少于5％的利培酮组患者报告的不良反应列于表2。
表2 在儿童精神分裂症患者的双盲、安慰剂对照试验中，不少于5％的利培酮组患者报告的不良反应
*帕金森综合征包括锥体外系障碍、肌肉僵硬、肌肉骨骼僵硬和运动功能减退。静坐不能包括静坐不能和坐立不安。肌张力障碍包括肌张力障碍和动眼危象。
双盲，安慰剂对照试验-成年双相情感障碍的躁狂发作患者
在4项成年双相情感障碍的躁狂发作患者接受利培酮单药治疗3周的双盲、安慰剂对照试验中，不少于2％的利培酮组患者报告的不良反应列于表3。
表3 在双盲、安慰剂对照的单药治疗试验中，不少于2％的利培酮组成年患者报告的不良反应
*帕金森综合征病包括锥体外系障碍、震颤麻痹、肌肉骨骼僵硬、运动功能减退、肌肉僵硬、肌肉紧张、运动徐缓、齿轮样强直。静坐不能包括静坐不能和坐立不安。震颤包括震颤和帕金森病的静止性震颤。肌张力障碍包括肌张力障碍、肌肉痉挛、动眼危象、斜颈。
在2项成年双相情感障碍的躁狂发作患者接受利培酮辅助治疗3周的双盲、安慰剂对照试验中，不少于2％的利培酮组患者报告的不良反应列于表4。
表4 在双盲、安慰剂对照的辅助治疗试验中，不少于2％的利培酮组成年患者报告的不良反应
*帕金森综合征包括锥体外系障碍、运动功能减退和运动徐缓。静坐不能包括运动过度和静坐不能。
双盲、安慰剂对照试验–儿童双相情感障碍的躁狂发作患者
在1项儿童双相情感障碍的躁狂发作患者接受利培酮治疗3周的双盲、安慰剂对照试验中，不少于5％的利培酮组患者报告的不良反应列于表5。
表5在双盲、安慰剂对照的试验中，不少于5％的利培酮组儿童患者报告的不良反应
*帕金森综合征包括肌肉骨骼僵硬、锥体外系障碍、运动徐缓和颈部僵硬。肌张力障碍包括肌张力障碍、喉痉挛和肌肉痉挛。静坐不能包括坐立不安和静坐不能。
双盲、安慰剂对照试验–自闭症患者
在2项儿童自闭症患者接受利培酮治疗8周和1项儿童自闭症患者接受利培酮治疗6周的双盲、安慰剂对照试验中，不少于5％的利培酮组患者报告的不良反应列于表6。
表6 在双盲、安慰剂对照试验中，不少于5％的利培酮组儿童患者报告的不良反应
*帕金森综合征包括肌肉骨骼僵硬、锥体外系障碍、肌肉僵硬、齿轮样强直和肌肉紧张。
在利培酮临床试验出现的其他不良反应
在成人和儿童患者中开展的所有安慰剂对照、阳性对照、开放性研究中出现的其他不良反应如下。
血液及淋巴系统疾病：贫血、粒细胞减少、中性粒细胞减少
心脏器官疾病：窦性心动过缓、窦性心动过速、I度房室传导阻滞、左束支传导阻滞、右束支传导阻滞、房室传导阻滞
耳及迷路类疾病：耳痛、耳鸣
内分泌失调：高泌乳素血症
眼系统疾病：眼部充血、眼睛分泌物、结膜炎、眼球翻滚、眼睑水肿、眼部肿胀、眼睑边缘结痂、干眼症、流泪增多、畏光、青光眼、视敏度降低
胃肠系统疾病：吞咽困难、粪瘤、大便失禁、胃炎、唇肿、唇炎、唾液缺乏
全身性疾病及给药部位各种反应：外周水肿、口渴、步态不稳、流感样疾病、指压性水肿、水肿、寒颤、行动迟缓、全身乏力、胸闷、脸部水肿、不适、全身性水肿、药物戒断征候群、外周感冒、感觉异常
免疫系统类疾病：药物过敏
感染及侵染类疾病：肺炎、流感、耳部感染、病毒感染、咽炎、扁桃体炎、支气管炎、眼部感染、局部感染、膀胱炎、蜂窝织炎、中耳炎、灰指甲、螨皮炎、支气管肺炎、呼吸道感染、气管支气管炎、慢性中耳炎
各种检查：体温升高、血催乳素升高、丙氨酸氨基转移酶升高、心电图异常、嗜酸性粒细胞计数增高、白细胞计数增加、血糖升高、血红蛋白下降、红细胞压积降低、体温下降、血压下降、转氨酶升高
代谢及营养类疾病：食欲减退、多饮、厌食
各种肌肉骨骼和结缔组织疾病：关节僵硬、关节肿胀、肌肉骨骼胸痛、姿势异常、肌痛、颈部疼痛、肌无力、横纹肌溶解症
神经系统疾病：平衡障碍、注意力障碍、构音障碍、对刺激反应迟钝、意识下降、运动失调、短暂性脑缺血发作、协调异常、脑血管意外、语言障碍、晕厥、丧失意识、感觉迟钝、迟发性运动障碍、运动障碍、脑缺血、脑血管障碍、恶性综合征、糖尿病昏迷、步伐蹒跚
精神病类：焦虑不安、迟钝反应、混乱状态、中度失眠、紧张、睡眠障碍、精神萎靡、性欲下降、性冷淡
肾和泌尿功能失调：遗尿、排尿困难、尿频、尿失禁
生殖系统和乳腺疾病：月经不规律、闭经、男性乳房增大、溢乳、阴道分泌物、月经紊乱、勃起功能障碍、逆向射精、射精障碍、性功能障碍、乳房增大
呼吸系统、胸及纵隔疾病：气喘、吸入性肺炎、鼻窦炎、发音困难、咳嗽、肺淤血、呼吸道充血、水泡音、呼吸障碍、过度换气、鼻水肿
皮肤和皮下组织疾病：红斑、皮肤变色、皮肤损害、瘙痒、皮肤病、皮疹红斑、丘疹、皮疹泛发、斑状丘疹、痤疮、角化过度、脂溢性皮炎
血管与淋巴管类疾病：低血压、面部潮红
因不良反应而停药
精神分裂症-成人
双盲、安慰剂治疗试验中，因不良反应的停药率，相对于安慰剂对照组4％（10/225）的停药率，利培酮治疗组约为7％（39/564）。
表7 2项以上利培酮治疗成人精神分裂症的试验中引起停药的不良反应
在双盲、安慰剂和阳性对照试验中，安慰剂对照组引起停药的锥体系外系反应发生率为1％，阳性对照药组为3.4％。
精神分裂症-儿童
在双盲、安慰剂治疗试验中，因不良反应的停药率，相对于安慰剂对照组4％（2/54）的停药率，利培酮治疗组的停药率约为7％（7/106）。利培酮治疗组中与停药相关的不良反应至少有一项为：头晕（2％）、嗜睡（1％）、镇静（1％）、昏睡（1％）、焦虑（1％）、平衡紊乱（1％）、低血压（1％）、心悸（1％）。
双相情感障碍的躁狂发作-成人
在接受利培酮片单一治疗的双盲安慰剂对照试验中，利培酮治疗组患者因不良反应的停药率为6％（25/448），安慰剂组患者的停药率为5％（19/424）。利培酮治疗组中与不良反应相关的患者停药率如下：
表8 在2个以上利培酮治疗成人双相情感障碍的躁狂发作试验中与不良反应相关的停药率
双相情感障碍的躁狂发作-儿童
在双盲、安慰剂对照的试验中，利培酮治疗组患者因不良反应的停药率为12％（13/111），安慰剂组患者的停药率为7％（4/58）。利培酮治疗组引起至少一例停药的不良反应为：恶心（3％）、嗜睡（2％）、镇静（2％）、呕吐（2％）。
自闭症-儿童
在两项利培酮治疗自闭相关的烦躁易怒、持续8周、双盲安慰剂对照试验中，一位利培酮治疗组的患者由于不良反应而中止（帕金森综合征）、一位安慰剂对照组的患者由于不良事件而中断。
临床试验中不良反应的剂量依赖性
锥体外系反应
在成人精神分裂症患者中开展的两个固定剂量试验的数据，证实了锥体外系症状与利培酮治疗的剂量相关性。
在1项治疗8周、比较4个固定利培酮剂量（2、6、10和16mg/天）的试验中使用了两种方法来测量锥体外系症状（EPS），包括（1）根据锥体外系症状评定量表来进行帕金森综合征评分（与基线相比的变化）（2）EPS自发性疾病的发生率：
在一项治疗8周、比较5个固定利培酮剂量（1、4、8、12和16mg /天）的试验中，使用类似的方法来检查锥体外系症状（EPS）：
肌张力障碍

治疗最初的几天易感个体可能会出现肌张力障碍、肌群收缩异常的症状。肌张力障碍症状包括：颈部肌肉痉挛、有时进展到咽喉紧张、吞咽困难、呼吸困难和/或舌头突出。虽然这些症状在低剂量下也能发生，但在第一代抗精神病药物治疗中，剂量越高这些症状更频繁、更严重。在男性和年轻的年龄组群中发生急性肌张力障碍的风险更大。

其他不良反应

在1项比较利培酮5个固定剂量的大型临床研究中，通过清单导出不良事件数据，用于探索不良事件的剂量相关性。对这些数据的趋势进行Cochran-Armitage检验，显示出正趋势（p <0.05）的不良反应有：嗜睡、视力异常、头晕、心悸、体重增加、勃起功能障碍、射精障碍、性功能障碍异常、疲劳和皮肤色素减退。

体重的变化

在成人和儿童患者短期对照试验和长期非对照的研究中观察到体重增加。

心电图参数的变化

汇总成人受试者的安慰剂对照试验，进行组间比较显示，利培酮组和安慰剂组的心电图参数的均值变化与基线相比较无统计学显著差异，包括：QT、QTc和PR间期以及心率。汇总所有的利培酮随机对照试验，发现相对于安慰剂组患者心率无变化，利培酮组患者心率的平均涨幅为1次/分钟。在短期精神分裂症试验中，与安慰剂组相比，高剂量的利培酮（8-16mg/天）组心率的平均涨幅更高（4-6次/分钟）。一项在成人急性躁狂患者中开展的安慰剂对照临床试验显示，平均心率值有小幅下降，各治疗组相当。

在儿童和青少年自闭症（5-16岁）的患者中开展的两项安慰剂对照试验显示，利培酮组心率的平均涨幅为8.4次/分钟，安慰剂组为6.5次/分钟。没有其它显著的心电图变化。

1项在儿童和青少年（10-17岁）患者中开展的安慰剂对照急性躁狂试验显示，除利培酮组脉搏一过性增加（<6次/分）外，心电图参数没有显著变化。两项在青少年精神分裂症患者中开展（13-17岁）的对照试验显示，未发现治疗组间和治疗组内具有临床意义的心电图参数的变化（包括矫正QT间期）。
上市后经验
在利培酮上市后已发现下列不良反应。由于这些不良事件由患者自发报告，且患者人数不确定，因此难以确切估计这些不良事件的发生率，也难以确定其与药物暴露之间的因果关系。这些不良反应包括：脱发、过敏反应、血管性水肿、心房纤维颤动、心跳呼吸骤停、糖尿病酮症酸中毒伴糖代谢受损、味觉障碍、低血糖、体温降低、肠梗阻、抗利尿激素分泌异常、肠梗阻、黄疸、躁狂、胰腺炎、垂体腺瘤、性早熟、肺栓塞、QT间期延长、睡眠呼吸暂停综合征、猝死、血小板减少症、血栓性血小板减少性紫癜、尿潴留和水中毒。
【禁忌】
对利培酮、帕利哌酮或本品赋形剂的任一成分过敏者禁用。已有报告应用利培酮或帕利哌酮治疗的患者出现超敏反应，包括过敏反应和血管性水肿。帕利哌酮是利培酮的代谢产物。
【注意事项】
中国尚未批准利培酮口服制剂用于除精神分裂症和双相情感障碍的躁狂发作之外的其它适应症。以下注意事项内容来自于原研药说明书信息。
痴呆相关精神病的老年患者的死亡率增加
患有痴呆相关精神病的老年患者有死亡率增加的风险。在对患有痴呆相关精神病的老年患者中进行的17项安慰剂对照临床研究（平均众数治疗时间为10周）的分析发现，药物治疗组患者死亡的危险性是安慰剂对照组的1.6-1.7倍。在一项典型的10周对照临床研究中，药物治疗组的死亡率约为4.5％，安慰剂对照组为2.6％。虽然死亡原因各异，但是大多数死亡是源于心血管病（如心衰、猝死）或感染（如肺炎）。观察性研究显示，与非典型的抗精神病类药物类似，传统抗精神病类药物使患者的死亡率增加。观察性研究中发现死亡率增加的结果可能归因于抗精神病药物而不是患者的情况，但尚不能确证。
在对阿尔茨海默病患者用利培酮进行的安慰剂对照研究中，利培酮与呋塞米合并用药患者的死亡率高于单独使用利培酮或呋塞米的患者，在4项临床试验中的2项观察到了合用呋塞米和利培酮的患者死亡率增加的现象。尚未找到明确的病理生理学机制来解释这一现象，并且患者的死亡原因也不相同。
利培酮未被批准用于治疗痴呆相关的精神病。
痴呆相关精神病的老年患者的脑血管意外（包括中风）
在对阿尔茨海默病患者（平均年龄85岁，范围73-97岁）进行的安慰剂对照研究中，观察到利培酮组包括死亡在内的脑血管方面不良事件（脑血管意外和短暂性脑缺血发作）的发生率较安慰剂组高。利培酮不被批准用于治疗痴呆相关精神病患者。
抗精神病药的恶性综合征（NMS）
服用包括利培酮在内的抗精神病药物可引起恶性综合征（NMS）。NMS的临床表现包括高热、肌强直、精神状态改变、自主神经失调（不规则脉搏或血压、心动过速、出汗和心律失常）。其它症状可能包括肌酸磷酸激酶（CPK）升高、肌红蛋白尿、横纹肌溶解症和急性肾功能衰竭。这种综合征患者的诊断评估是复杂的。鉴别诊断时，区别下列情况是很重要的，包括严重的内科疾病（如肺炎、全身感染等）和未经治疗或治疗不充分的锥体外症状和体征（EPS）的病例。鉴别诊断中的其它重要考虑因素包括中枢抗胆碱能中毒、中暑、药物热和原发性中枢神经系统病理。
NMS的治疗应包括：（1）立即停用抗精神病药物和其它不必要的合并用药；（2）强化对症治疗和医学监护；和（3）治疗任何具有特定治疗方案的严重并发症。关于无并发症的NMS的具体药物治疗方案没有一致意见。
如果患者在NMS恢复后需要抗精神病药物治疗，则应仔细考虑药物治疗的潜在问题。应该密切监测患者，因为已有报告显示NMS的复发。
迟发性运动障碍
用抗精神病药物治疗的患者可能出现潜在的不可逆转的不自主的运动障碍综合征。随着治疗持续时间和患者所用抗精神病药物总累积剂量的增加，发生迟发性运动障碍的风险及其可能变为不可逆转的风险也会增加。然而，在低剂量的相对短的治疗期后，该综合征也可能会发生，尽管这种情况不太常见。
对于已确诊的迟发性运动障碍病例，目前还没有已知的治疗方法，但是如果停用抗精神病药物，综合征可能部分或全部缓解。然而，抗精神病药物治疗本身可能会抑制（或部分抑制）该综合征的体征和症状，从而可能掩盖潜在的运动障碍综合征的发病过程。症状抑制对运动障碍综合征长期病程的影响尚不清楚。
鉴于这些考虑，应以最可能减小运动障碍综合征发生风险的方式处方利培酮。慢性抗精神病药物治疗通常适用于以下患有慢性疾病的患者：（1）已知对抗精神病药物有反应，（2）无可用的可替代、等效、低危的治疗方案。在需要长期治疗的患者中，应寻求理想的临床疗效所需的最小剂量和最短治疗时间。应该定期重新评估是否需要继续治疗。
如果用利培酮治疗的患者出现迟发性运动障碍的症状和体征，则考虑停用药物。然而，一些患者尽管存在该综合症，可能仍需要利培酮治疗。
代谢变化
非典型抗精神病药物与代谢变化有关，可能增加心血管/脑血管的风险。这些代谢变化包括高血糖症，血脂异常和体重增加。虽然这类药物都会引起一些代谢变化，但每种药物都有自己特定的风险。
高血糖和糖尿病
已报道在一些极端情况下，非典型抗精神病药物治疗的患者（包括利培酮）会出现高血糖症和糖尿病，这与酮症酸中毒或高渗性昏迷或死亡有关联。精神分裂症固有的糖尿病高风险性及普通人群中糖尿病发病率的上升，使非典型抗精神病药物的使用与葡萄糖异常间的相关性评估变得复杂。由于这些因素的干扰，非典型抗精神病药物的使用与高血糖相关的不良事件之间的关系尚不完全清楚。然而，流行病学研究表明，用非典型抗精神病药物治疗的患者出现治疗相关的高血糖不良事件的风险增加。尚无对于非典型抗精神病药物治疗患者的高血糖相关不良事件的精确风险评估。
对于已确诊糖尿病、仍启用非典型抗精神病药物（包括利培酮）治疗的患者，应密切监测血糖控制是否恶化。存在糖尿病风险因素（例如肥胖、糖尿病家族史）的患者在接受非典型抗精神病药物治疗（包括利培酮）时应在开始时监测空腹血糖，并在治疗期间定期监测空腹血糖。任何接受非典型抗精神病药物（包括利培酮）治疗的患者都应监测高血糖症状，包括多饮、多尿、多食和乏力。在非典型抗精神病药物（包括利培酮）治疗过程中出现高血糖症状的患者，应进行空腹血糖检测。在某些情况下，当停用非典型抗精神病药物（包括利培酮）时，高血糖可以消退；然而，一些患者尽管停止使用利培酮，仍需要继续进行降糖的治疗。
表11列出了来自3项双盲，安慰剂对照的精神分裂症研究和4项双盲，安慰剂对照双相情感障碍的躁狂发作单药治疗研究的汇总数据。
表11 7项在精神分裂症或双相情感障碍的躁狂发作成人患者中开展的安慰剂对照，3-8周，固定或灵活剂量研究中的血糖变化
在长期治疗的对照或非对照的研究中，与利培酮治疗相关的血糖相较基线的平均变化为24周时的 2.8 mg/dL (n=151)， 48周时的 4.1 mg/dL (n=50)。
在儿童和青少年精神分裂症（13-17岁）患者，双相情感障碍的躁狂发作患者（10-17岁）或自闭症患者（5-17岁）患者中开展的、安慰剂对照、治疗3-6周的临床研究数据，如表12所示。
表12 在3项安慰剂对照的3-6周的儿童和青少年精神分裂症（13-17岁）患者中，双相情感障碍的躁狂发作患者（10-17岁）或自闭症患者（5-17岁）中空腹血糖的变化
在1项长期、非对照、开放、扩展的儿童研究中，与利培酮相关的，与基线相比第24周（n = 119）空腹血糖的平均变化 5.2mg / dL。
血脂异常
在用非典型抗精神病药物治疗的患者中观察到血脂改变。
表13列出了7项在精神分裂症或双相情感障碍的躁狂发作成人患者中开展的安慰剂对照、治疗3-8周，固定剂量或灵活剂量研究的汇总数据。
表13 7项在精神分裂症或双相情感障碍的躁狂发作成人患者中开展的安慰剂对照、治疗3-8周，固定剂量或灵活剂量研究中血脂的变化
在长期治疗、对照和非对照研究中，利培酮与第24周（n = 231）的非空腹胆固醇 4.4 mg / dL和第48周(n =86)的 5.5 mg / dL的平均变化相关；和（b）第24周时（n = 52）非空腹甘油三酯 19.9mg / dL相关。
3项在儿童和青少年精神分裂症（13-17岁）、双相情感障碍的躁狂发作（10-17岁）或自闭症（5-17岁）患者中开展的安慰剂对照、治疗3-6周、固定剂量研究的汇总数据列于表14。
表14 3项在儿童和青少年精神分裂症（13-17岁）、双相情感障碍的躁狂发作（10-17岁）或自闭症（5-17岁）患者中开展的安慰剂对照、治疗3-6周、固定剂量研究中空腹脂质的变化
在长期治疗、非对照、开放、扩展儿科研究中，利培酮与（a）第24周（n = 114）空腹胆固醇 2.1 mg / dL的平均变化相关；（b）第24周（n = 103）空腹LDL-0.2mg / dL的平均变化相关；（c）第24周（n = 103）空腹HDL 0.4mg / dL的平均变化相关；（d）在第24周时（n = 120）空腹甘油三酯 6.8mg / dL平均变化相关。
体重增加
在非典型的抗精神病药物使用中已观察到体重增加。建议临床监测体重。7项在成人精神分裂症或双相情感障碍的躁狂发作患者中开展的安慰剂对照、3-8周、固定剂量或灵活剂量研究中，关于体重平均变化和体重增加7％或更高的受试者的比例的数据见表15。
表15 7项在成年精神分裂症或双相情感障碍的躁狂发作患者中开展的安慰剂对照、治疗3-8周、固定剂量或灵活剂量研究中，体重平均变化水平和体重增加7％或更高的受试者的比例
在长期的对照和非对照研究中，利培酮与第24周（n = 395）的 4.3kg体重平均变化和第48周（n = 203）的 5.3kg体重平均变化相关。
9项在儿童和青少年精神分裂症（13-17岁），双相情感障碍的躁狂发作（10-17岁），自闭症（5-17岁）或其他精神障碍（5-17岁）患者中开展的、安慰剂对照、固定剂量治疗3-8周的临床研究中，体重平均变化和体重增加≥7％的受试者比例的数据见表16。
表16 9项在儿童和青少年精神分裂症（13-17岁）、双相情感障碍的躁狂发作（10-17岁）、自闭症（5-17岁）或其他精神障碍（5-17岁）患者中开展的安慰剂对照、固定剂量治疗3-8周的临床研究中，体重平均变化和体重增加≥7％的受试者比例
在长期治疗、非对照、开放、扩展的儿科研究中，利培酮与第24周（n = 748）的体重平均变化 5.5kg和第48周（n = 242）体重平均变化的 8.0kg呈现相关性。
1项在青少年精神分裂症患者中开展的长期开放扩展研究中，14％的患者发生与治疗相关的体重增加不良事件。103名青少年精神分裂症患者应用利培酮治疗8个月后，体重平均增加了9.0kg。增长的大部分是在前6个月内观察到的。基线和8个月的平均百分位数分别为体重56和72，身高55和58，身体质量指数51和71。
在长期治疗的开放试验（自闭症患者或其他精神疾病患者的研究）中，观察到应用利培酮治疗12个月后平均体重增加7.5 kg，高于预期的正常体重增加（据疾病预防控制中心的正常值，约每年增加3-3.5kg）。增加的大部分发生在应用利培酮治疗的前6个月内。基线和12个月的平均百分位数分别为：体重49和60，身高48和53，身体质量指数50和62。
1项在双相I型情感障碍的急性躁狂发作或混合发作的儿童和青少年患者开展的、为期3周的安慰剂对照试验中，利培酮组的体重增加高于安慰剂组，但与剂量无关（0.5-2.5mg 利培酮组增加1.90kg，3-6mg 利培酮组中增加1.44kg，安慰剂组增加为0.65kg）。身体质量指数相较基线的平均变化也表现出类似的趋势。
当用利培酮治疗小儿患者的任何适应症时，应以正常生长的预期体重评估体重增量。
高泌乳素血症
与其他多巴胺D2受体拮抗剂一样，利培酮可以提高催乳素水平，并且在长期给药期间持续升高。与其他抗精神病药物相比，利培酮与更高的催乳素水平有关。
高泌乳素血症可能抑制下丘脑GnRH，导致垂体促性腺激素分泌减少。这反过来可能通过减少女性和男性患者的性腺类固醇生成来抑制生殖功能。在接受升催乳素的化合物的患者中已报道溢乳，闭经，男性乳房发育症和阳萎。与性腺机能减退相关的长期高催乳素血症可能导致女性和男性受试者的骨密度降低。
组织培养实验表明，大约三分之一的人类乳腺癌是体外催乳素依赖的，如果在先前检测到乳腺癌的患者中处方利培酮，这是一个潜在的需考虑的重要因素。在小鼠和大鼠中进行的利培酮致癌性研究中观察到垂体、乳腺和胰岛细胞瘤形成（乳腺腺癌、垂体和胰腺腺瘤）增加。迄今为止进行的临床研究和流行病学研究均未显示这类药物的长期给药与人类肿瘤发生之间的关联；现有的证据太有限，目前尚无定论。
体位性低血压
利培酮可诱发与头晕有关的体位性低血压、心动过速，并且在一些患者中可能出现晕厥，特别是在初始剂量调整期间，可能反映出其α-肾上腺素能拮抗特性。据报道，在利培酮治疗成人精神分裂症的2期和3期研究中，有0.2％（6/2607）患者出现晕厥。 通过限制普通成人患者的初始剂量至每日2 mg(每天1次，或每天2次每次1mg)，限制老年患者或肝肾功能损伤的患者给药剂量至每天2次每次0.5 mg，可使体位性低血压的风险降到最低。应该考虑对这些患者体位性生命体征进行监测。如果发生低血压，应考虑减少剂量。在已知心血管疾病（心肌梗塞或缺血、心力衰竭或传导异常病史），脑血管疾病以及易使患者发生低血压（如脱水和血容量不足）的病人中，应特别小心使用利培酮。合并使用利培酮和降压药物，会观察到临床显著的低血压。
摔倒
使用包括利培酮在内的抗精神病药物可导致嗜睡、体位性低血压、运动和感觉不稳定，这可能导致跌倒，从而导致骨折或其他与跌倒有关的伤害。对于存在可能加剧这些影响的疾病，因素或药物的患者，特别是老年人，应在开始抗精神病药物治疗时或长期治疗期间，定期评价摔倒风险。
白细胞减少症、中性粒细胞减少症和粒细胞缺乏症
在临床试验和/或上市后的经验中，已有报道会发生与抗精神病药物（包括利培酮）有关的白细胞减少/中性粒细胞减少事件。粒细胞缺乏症也有报道。
白细胞减少/中性粒细胞减少的可能风险因素包括预先存在的白细胞计数（WBC）降低和药物引起的白细胞减少/中性粒细胞减少症的病史。对于存在具有临床意义的白细胞降低或药源性白细胞减少/中性粒细胞减少病史的患者，应该在治疗的最初几个月中密切监测其全血细胞计数（CBC），并且应该在首次检测到有临床意义的、无其他诱发因素的白细胞降低时停止使用本品 。
对于存在临床意义的嗜中性粒细胞减少症患者，应仔细监测发热或与感染相关的症状和体征，如果出现这些症状或体征，应及时治疗。严重中性粒细胞减少症患者（中性粒细胞计数绝对值<1000 / mm3）应停止使用本品，然后监测白细胞计数直至恢复。
潜在的认知和运动障碍
嗜睡是一种常见的与利培酮治疗相关的不良反应，特别是通过直接询问患者来确定。这种不良反应与剂量有关，在一项以检查清单发现不良事件的研究中，41％的高剂量患者（本品 16mg/天）出现嗜睡，而出现嗜睡的安慰剂患者为16％。对于发现不良事件，直接询问比自发性报告更敏感，其中8％的利培酮16mg/天的患者和1％的安慰剂组患者出现嗜睡的不良反应。由于利培酮可能会损害判断力，思维能力或运动技能，应该警告患者避免操作包括汽车在内的危险设备，直到确定利培酮治疗不会对他们造成不利影响。
癫痫
在成人精神分裂症患者的上市前试验中，利培酮治疗的患者癫痫发作的比例为0.3％（9/2607），其中2例伴有低钠血症。有癫痫病史的患者应谨慎使用利培酮。
吞咽困难
食管动力障碍和误吸与抗精神病药物使用存在相关性。吸入性肺炎是晚期阿尔茨海默病患者发病和死亡的常见原因。对于有吸入性肺炎风险的患者，应谨慎使用利培酮和其他抗精神病药物。
阴茎异常勃起
已经在上市后监测期间报道了阴茎异常勃起。严重的阴茎异常症可能需要手术治疗。
体温调节
体温调节的异常与抗精神病药物存在相关性。据报道，高热和低体温症与口服利培酮有关。对于极端体温的患者，处方利培酮时应谨慎。
苯丙酮尿症患者
告知患者利培酮含有苯丙氨酸。苯丙氨酸是阿司帕坦在体内分解的一个组分。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
孕妇
妊娠药物分级C级
尚未在孕妇中开展充分和良好对照的利培酮给药的研究。妊娠末期暴露于抗精神病药物（包括利培酮）的胎儿，在出生后有出现锥体外系症状或戒断症状的风险。在大鼠和兔子胚胎-胎儿毒性研究中，以0.4-6倍的MHRD（最大人体推荐剂量）剂量给药，并未使胎畸形率增加。在大鼠围产期毒性研究中，所有剂量组均表现出幼崽死亡率增加。只有潜在的获益大于对胎儿的风险，才能在妊娠期间服用利培酮。
胎儿/新生儿
监测出现锥体外系和戒断症状的新生儿。一些新生儿数小时或数天内未经特别处理后恢复；另一些新生儿可能需要延长住院时间。
妊娠末期暴露于抗精神病药物（包括利培酮）的胎儿，在出生后有出现锥体外系症状或戒断症状的风险，严重程度可能不同。这些症状包括激越、张力亢进、张力减退、震颤、嗜睡、呼吸性窘迫和进食障碍。在某些情况下，症状具有自限性，在其他情况下，新生儿需要重症监护病房支持和长期住院治疗。
已有一例胎儿期暴露于利培酮后新生儿期出现脑胼胝体发育不全的病例。其与利培酮治疗的因果关系尚不明确。
分娩
利培酮对人类的临产和分娩的影响尚不明确。
哺乳期
利培酮和9-羟基利培酮会经母乳排出。由于利培酮对哺乳婴儿有潜在的严重不良反应，可考虑药物对母体的重要性，综合决定是否停止哺乳或停用药物。
【儿童用药】
对于精神分裂症，目前尚缺乏15岁以下儿童足够的临床经验。
对于双相情感障碍的躁狂发作，目前尚缺乏18岁以下儿童及青少年的足够的临床经验。
【老年用药】
治疗精神分裂症：
建议起始剂量为每次0.5mg，每日2次，剂量可根据个体需要进行调整。剂量增加的幅度可为每次0.5mg，每日2次，直至一次1-2mg，每日2次。
【药物相互作用】
药代动力学相关的相互作用
当与CYP2D6酶抑制剂（例如氟西汀和帕罗西汀）和酶诱导剂（例如卡马西平）联用时，应调整利培酮的剂量（见表17）。当与雷尼替丁、西咪替丁、阿米替林或红霉素合用时，无需调整利培酮剂量。

表17 健康受试者或精神分裂症患者中合并用药对活性产物（利培酮 9-羟基利培酮）暴露量的影响
*相对于参比制剂的变化
利培酮对其它药物的影响
锂
连续口服利培酮（3 mg，每日2次）不影响暴露量（AUC）或锂的血浆峰浓度（Cmax）（n = 13）。不建议对锂进行剂量调整。
丙戊酸盐
与安慰剂组相比，连续口服利培酮（4 mg，每日1次），不影响丙戊酸盐（分三次1000mg /天）给药前或平均血药浓度和暴露量（AUC）（n = 21）。然而，与利培酮同服后，丙戊酸盐峰值血浆浓度（Cmax）增加了20％。不建议对丙戊酸盐进行剂量调整。
地高辛
利培酮（0.25mg，每天2次）没有表现出对地高辛的药代动力学有临床相关的影响。不建议对地高辛进行剂量调整。
药效学相关的相互作用
中枢神经系统药物和酒精
鉴于利培酮主要表现出的中枢神经系统作用，当利培酮与其他中枢神经系统类药物和酒精联合服用时应谨慎。
降压类药物
由于利培酮潜在的诱发低血压的效应，利培酮可能会增加其他具有降压作用的药物的降血压效应。
左旋多巴和多巴胺激动剂
利培酮可能会拮抗左旋多巴和多巴胺激动剂的效应。
氯氮平
长期服用氯氮平与利培酮可能会减少利培酮的清除。
【药物过量】
人体经验
上市前的经验，包括8例利培酮严重过量的报告，估计剂量从20到300mg，没有引起死亡。一般来说，所报告的过量时的症状和体征均为其药理作用的延伸所致，包括嗜睡和镇静，心动过速和低血压、以及锥体外系症状。1例过量用药240 mg，引起低钠血症、低钾血症、QT延长和QRS增宽。另1例估计过量36mg，引发癫痫。
上市后的经验，包括利培酮严重过量的报告，估计剂量高达360mg。一般来说，最频繁报告的体征和症状是药理作用延伸所致，包括嗜睡和镇静，心动过速和低血压、以及锥体束外症状。上市后利培酮过量使用引起的其他不良反应包括QT间期延长和惊厥。有报道指出，尖端扭转型室速（Torsade de pointes）与利培酮过量和帕罗西汀联合用药有关。
过量管理
治疗应包括用药过量管理的一般措施；考虑多药过量的可能性；确保气道畅通，充足氧和通风；监测心律和生命体征；使用支持性和对症措施。利培酮没有特定的解毒剂。
【药理毒理】
作用机制
利培酮治疗精神分裂症的作用机制尚不完全明确。然而，已有提出，精神分裂症的药物治疗活性可能是通过对多巴胺2型受体和5-羟色胺受体的双重拮抗实现的。利培酮的临床疗效取决于利培酮及其代谢产物9-羟基利培酮的血浆总浓度。对D2和5HT2以外受体的拮抗作用可能与利培酮的其它作用有关。
药效学
利培酮是一种选择性的单胺能拮抗剂，对5HT2 受体、D2 受体、α1 及α2 受体和H1受体亲和力高（Ki为0.12-7.3 nM）。对其它受体亦有拮抗作用，但较弱。对5HT1c 、5HT1D 和5HT1A 有低到中度的亲和力（Ki为47至253nM），对D 1 及氟哌啶醇敏感的σ受体亲和力弱，对M 受体或β1及β2 受体无亲和力（当测试浓度> 10-5 M）。
非临床毒理学
致癌性、遗传毒性和生殖毒性
致癌性
采用Swiss白化小鼠和Wistar大鼠进行了致癌性试验，试验中利培酮以0.63 mg/kg、2.5 mg/kg和10 mg/kg经掺食法连续给药18个月（小鼠）和25个月（大鼠）。上述剂量分别是利培酮用于精神分裂症治疗时以mg/kg体重计的人推荐最大剂量（MRHD，即 16 mg/天）的2、9和38倍，或者以mg/m2体表面积计的MRHD的0.2、0.75和3倍（小鼠），或0.4、1.5和6倍（大鼠）。研究未达到利培酮在雄性小鼠体内的最大耐受剂量。垂体腺瘤、内分泌性胰腺腺瘤和乳腺腺癌的发生率可见有统计学意义的显著增加。下表汇总了发生上述肿瘤的剂量与人体剂量（以mg/m2（mg/kg）计）的倍数。
据报道，抗精神病药物可引起啮齿类动物催乳素水平长期升高。在利培酮致癌性试验中未测定催乳素水平，但在亚慢性毒性试验中的测定结果显示，与致癌性试验相同的利培酮剂量可使小鼠和大鼠的催乳素水平升高5-6倍。其他抗精神病药物长期给药时，在啮齿类动物中发现乳腺、垂体及胰腺肿瘤发生增加，并认为是由催乳素介导。尚不清楚在啮齿类动物上催乳素介导的内分泌肿瘤的发生与人用风险的相关性。
遗传毒性
Ames细菌回复突变试验、小鼠淋巴瘤细胞试验、体外大鼠肝细胞DNA修复试验、小鼠体内微核试验、果蝇性别相关隐性致死试验、人淋巴细胞或中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验均未发现利培酮有潜在遗传毒性。
生殖毒性
在Wistar大鼠体内进行的三项生殖毒性研究（包括两项I段生殖毒性和一项跨代次研究）中发现，利培酮在0.16-5 mg/kg剂量（以mg/m2体表面积计，约为MRHD的0.1-3倍）下会降低交配次数但不影响生育力。由于仅对雄性大鼠进行给药的I段试验中未观察到对交配行为的影响，推测上述现象只发生在雌性大鼠上。在Beagle犬亚慢性研究中，利培酮剂量为0.31-5 mg/kg（以mg/m2体表面积计，为MRHD的0.6-10倍）时，可见精子活力及浓度下降，以及血清睾酮水平的剂量相关性降低；停药后，血清睾酮水平及精子参数可部分恢复，但仍低于给药前水平。大鼠或犬均未观察到无影响剂量。
动物毒理学
在幼年犬体内进行了利培酮经口服给药40周的毒性试验，剂量为0.31、1.25或5 mg/kg/天。对骨长度和骨密度的降低无毒副反应剂量为0.31 mg/kg/天。该剂量下以利培酮 活性代谢物9-羟基利培酮计的有效成分的血浆暴露量（AUC）与儿童或青少年以MRHD（6 mg/天）给药时的暴露量相当。此外，所有试验剂量下可见雌性和雄性动物性成熟期的延后，经过12周的停药期后雌性动物仅有轻微恢复或未恢复。
幼年大鼠在出生12-50天经口服给予利培酮的毒性试验中，给药时间为出生后12天-50天，除0.63 mg/kg/天剂量外，可观察到药物对雌性动物学习和记忆能力的影响，该影响是可逆的。该剂量下以利培酮 活性代谢物9-羟基利培酮计的有效成分的血浆暴露量（AUC）约为MRHD剂量下的一半。利培酮最高试验剂量至1.25 mg/kg/天，未见对神经行为学或生殖发育的持续性影响。该剂量下以利培酮 活性代谢物9-羟基利培酮计的有效成分的血浆暴露量约为人MRHD剂量下的2/3。
【药代动力学】
吸收
利培酮吸收良好。利培酮绝对口服生物利用度为70％（CV＝25％）。与口服溶液相比，口服利培酮片的相对生物利用度为94％（CV＝10％）。
每日服药剂量在1～16mg（每天2次，每次0.5～8mg）范围内，利培酮、利培酮的主要代谢产物9-羟基利培酮以及利培酮加9-羟基利培酮的血药浓度与剂量呈线性关系。口服溶液剂或片剂后，大约1小时利培酮达平均血药峰浓度。9-羟基利培酮，快代谢者大约3小时达峰浓度，慢代谢者需17小时。利培酮的快代谢者约1天能达到稳态浓度，慢代谢者约5天达稳态。9-羟基利培酮5-6天达稳态浓度(快代谢者检测)。
食物影响
食物对利培酮的吸收速度和吸收程度均无影响。利培酮可空腹或与食物同服。
分布
利培酮在体内分布迅速。分布容积为1-2L/kg。在血浆中，利培酮与白蛋白和α1-酸性糖蛋白结合。利培酮血浆蛋白结合率为90％，其主要代谢产物9-羟基利培酮结合率为77％。利培酮和9-羟基利培酮在血浆结合位点上不能相互取代。磺胺甲嘧啶(100 mcg/ml)、华法令（10 mcg/ml）和卡马西平（10mcg/ml）的高治疗浓度可引起利培酮（10ng/ml）和9-羟基利培酮（50ng/ml）游离部分的轻度增加，其临床意义未知。
代谢
利培酮通过肝脏代谢。主要代谢途径是通过CYP2D6酶的作用下，利培酮羟基化为9-羟基利培酮。次要代谢途径是N-脱烷基化。其主要代谢产物9-羟基利培酮与利培酮有类似的药理学活性。因此，药物的临床效应是通过利培酮和9-羟基利培酮血药总浓度实现的。
CYP2D6也被称为异哇胍羟化酶，是许多抗精神病、抗抑郁、抗心律失常和其他药物的代谢酶。CYP2D6呈遗传多态性（白种人约有6％-8％，亚洲人比例低，几乎没有活性，称为慢代谢者）。CYP2D6快代谢者能迅速将利培酮代谢为9-羟基利培酮，而慢代谢者代谢率低。虽然与慢代谢者相比，快代谢者利培酮血药浓度较低、9-羟基利培酮血药浓度较高，但是口服单剂量和多剂量利培酮后，利培酮和9-羟基利培酮总和的药代动力学与慢代谢者是类似的。
利培酮可受到两类药物间的相互作用。首先，CYP2D6的抑制剂干扰利培酮代谢为9-羟基利培酮。这种情况发生在与奎尼丁合并使用时，本质上使受试者给药后的药代动力学呈现典型的慢代谢特点。尚未评估利培酮与奎尼丁合并使用后的疗效和不良反应，但在利培酮治疗慢代谢型患者（n ≈70）的观察研究，并未发现其在快代谢型和慢性代谢型患者之间的显著差异。其次，已知酶诱导剂（如卡马西平、苯妥英钠、利福平和苯巴比妥）和利培酮共同使用可能降低利培酮和9-羟基利培酮的总血浆浓度。利培酮也可能干扰由CYP2D6代谢的药物的代谢。但利培酮与酶的弱结合性又显示出该特点的不可能性。
体外研究表明，利培酮是一种CYP2D6相对较弱的抑制剂。因此，利培酮不会显著抑制经该酶代谢的药物的清除率。在药物相互作用研究中，利培酮不会显著影响由CYP2D6代谢的多奈哌齐和加兰他敏的药代动力学。
体外研究表明，经其他CYP同工酶包括1A1、1A2、C9、2C19和3A4代谢的药物，是利培酮代谢的弱抑制剂。
排泄
利培酮和其代谢产物主要通过尿液排出体外，少量通过粪便排出。三例健康男性志愿者单次服用1mg 14C-利培酮溶液剂，一周后总放射性回收率为84％，包括尿中回收70％，粪便中回收14％。
快代谢者中利培酮的表观半衰期为3小时（CV＝30％），慢代谢者为20小时（CV＝40％）。9-羟基利培酮的表观半衰期在快代谢者为21小时（CV＝20％），慢代谢者为30小时（CV＝25％）。服用单剂量和多剂量利培酮后，利培酮和9-羟基利培酮总和的药代动力学，在快代谢者和慢代谢者之间是相近的，消除半衰期的总均值是20小时。
【贮藏】
遮光，密封保存。
【包装】
双铝泡罩包装。2×10片/板/盒；4×10片/板/盒。
【有效期】
18个月
【执行标准】
YBH07382019
【批准文号】
国药准字H20100106
【药品上市许可持有人】
江苏恩华药业股份有限公司
【生产企业】
江苏恩华药业股份有限公司