昕畅(达比加群酯胶囊)110mg*10粒*3板

【警告】
（A） 提前停用达比加群酯会增加血栓形成事件的风险： 提前停用包括达比加群酯在内的任何口服抗凝血药均会增加血栓形成事件的风险。 为降低该风险， 如果由于病理性出血或者完成一个治疗疗程之外的原因而停用达比加群酯， 则应考虑使用另一种抗凝血药。
（B） 脊椎/硬膜外血肿： 接受椎管内麻醉或行脊椎穿刺的达比加群酯治疗患者可能会出现硬膜外或脊椎血肿。 这些血肿可能会导致长期或者永久性瘫痪。 应频繁监测患者的神经功能损害体征和症状， 如果观察到上述体征和症状， 则立即给予治疗。 对于接受或者需要接受抗凝血治疗的患者， 在进行椎管内干预之前应考虑其获益和风险。
【药品名称】
通用名称: 达比加群酯胶囊
英文名称: Dabigatran Etexilate Capsules
汉语拼音: Dabijiaqunzhi Jiaonang
【成分】
甲磺酸达比加群酯
化学名称：β-丙氨酸，N-[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基] 氨基] 亚氨甲基] 苯基] 氨基] 甲基]-1-甲基-1H- 苯并咪唑-5-基] 羰基]-N-2-嘧啶-乙酯，甲磺酸盐
【性状】
本品为胶囊剂，内容物为黄色颗粒。
【适应症】
预防存在以下一个或多个危险因素的成人非瓣膜性房颤患者（NVAF）的卒中和体循环栓塞(SEE)：
先前曾有卒中、短暂性脑缺血发作或体循环栓塞
左心室射血分数＜40％
伴有症状的心力衰竭，纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级≥2级
年龄≥75岁
年龄≥65岁，且伴有以下任一疾病：糖尿病、冠心病或高血压
治疗急性深静脉血栓形成（DVT）和/或肺栓塞（PE）以及预防相关死亡。
预防复发性深静脉血栓形成（DVT）和/或肺栓塞（PE）以及相关死亡。
【规格】
(1) 110mg(以达比加群酯计)、(2) 150mg(以达比加群酯计)
【用法用量】
口服，应用水整粒吞服，餐时或餐后服用均可。如果出现胃肠道症状，建议随餐服用本品和/或服用质子泵抑制剂，例如泮托拉唑。请勿打开胶囊。
预防存在一个或多个危险因素的成人非瓣膜性房颤患者（NVAF）的卒中和SEE（SPAF）：
成人的推荐剂量为每日口服300mg，即每次1粒150mg的胶囊，每日两次。应维持长期的治疗。
治疗急性深静脉血栓形成（DVT）和/或肺栓塞（PE）以及预防相关死亡：
成人的推荐剂量为每日口服300mg，即每次1粒150mg的胶囊，每日两次。应在接受至少5天的肠外抗凝剂治疗后开始。
预防复发性深静脉血栓形成（DVT）和/或肺栓塞（PE）以及相关死亡：
成人的推荐剂量为每日口服300mg，即每次1粒150mg的胶囊，每日两次。
治疗急性深静脉血栓形成（DVT）和/或肺栓塞（PE）、预防相关死亡、预防复发性深静脉血栓形成（DVT）和/或肺栓塞（PE）以及相关死亡：治疗持续时间应在仔细评估治疗获益与出血风险后根据个体情况确定。基于短暂性风险因素（例如最近手术、创伤、制动）应进行短期治疗（至少3个月），基于永久性风险因素或特发性DVT或PE应进行长期治疗。

SPAF，DVT/PE患者的剂量调整：

对于下列患者，本品的推荐剂量为每日口服220mg，即每次一粒110mg的胶囊，每日两次：

•80岁及以上年龄的患者

•同时接受维拉帕米治疗的患者

对于下列患者群体，应基于患者血栓栓塞风险和出血风险的个体评估来选择本品的每日300mg或220mg的剂量。

•年龄在75-80岁之间的患者

•中度肾功能受损的患者

•胃炎、食管炎或胃食管反流的患者

•其他出血风险增加的患者

对于DVT/PE，本品推荐剂量为每日口服220mg，即每次一粒110mg的胶囊，每日两次，该剂量基于药代动力学和药效学分析，并未在临床环境中进行研究。

详见下文。

老年人（SPAF，DVT/PE）

对于年龄为75-80岁之间的患者应采用每日300mg的剂量，即每次一粒150mg的胶囊，每日两次。当血栓栓塞风险较低而出血风险较高时，可考虑每日220mg的剂量，即每次一粒110mg的胶囊，每日两次，由医生酌情自行决定。

对于年龄为80岁及以上的患者，由于其出血风险增加，因此应采用每日220mg的剂量，即每次一粒110mg的胶囊，每日两次。

由于肾功能受损在老年人（＞75岁）中较为常见，因此在开始本品治疗前应通过计算肌酐清除率（CrCL）对肾功能进行评估，并以此排除重度肾功能受损（即CrCL＜30mL/min）的患者。对于采用本品治疗的患者，在治疗过程中，当存在肾功能可能出现下降或恶化的临床状况时（如血容量不足、脱水，以及有一些特定的合并用药），应当每年至少进行一次肾功能评估。

具有出血风险的患者（SPAF，DVT/PE）

对于出血风险增加的患者，应进行密切的临床监测（以查看是否出现出血或贫血体征）。在对个体患者的潜在受益和风险进行评估之后，医生可酌情自行决定是否调整剂量。凝血试验可能有助于确定患者的出血风险增加是否为达比加群暴露量过大而导致。当具有高出血风险的患者确定为达比加群暴露量过大时，推荐采用每日220mg的剂量，即每次一粒110mg的胶囊，每日两次。

肾功能受损（SPAF，DVT/PE）

在开始本品治疗前，应通过计算肌酐清除率对肾功能进行评估，并以此排除重度肾功能损害的患者（即CrCL＜30mL/min）。尚无数据支持在重度肾功能损害患者（CrCL＜30mL/min）中用药；不推荐在这些人群中给予本品治疗（参见[禁忌]）。

在治疗过程中，当存在肾功能可能出现下降或恶化的临床状况时（如血容量不足、脱水，以及有一些特定的合并用药），应当对肾功能进行评估。

达比加群可经透析清除，临床试验中的该方法应用于临床的经验有限。

对于轻度肾功能受损（CrCL50-≤80mL/min）的患者，不需要进行剂量调整。对于中度肾功能受损（CrCL30~50mL/min）的患者，推荐的本品剂量为300mg，即每次一粒150mg的胶囊，每日两次。然而，对于高出血风险的患者，应考虑将本品剂量减为220mg，即每次一粒110mg的胶囊，每日两次。建议对肾功能受损患者进行密切的临床监测。

体重（SPAF，DVT/PE）

基于现有的临床数据和动力学数据，无需进行剂量调整，但是对于体重＜50kg的患者建议进行密切的临床监测。

性别（SPAF，DVT/PE）

基于现有的临床数据和动力学数据，无需进行剂量调整。

其他药物的转换治疗

从本品转换为肠道外抗凝治疗

从本品转换为肠道外抗凝治疗应在本品末次给药12小时之后进行。

从肠道外抗凝治疗转换为本品治疗

应在下一次治疗时间前2小时内服用本品，如果患者正在接受维持治疗（如静脉给予普通肝素），则应在停药时服用本品。

从维生素K拮抗剂转换为本品治疗

应停用维生素K拮抗剂。当INR（凝血酶原国际标准化比值）＜2.0时，可立即给予本品治疗。

从本品转换为维生素K拮抗剂治疗

应当根据患者的肌酐清除率决定何时开始维生素K拮抗剂（VKA）治疗：

•当CrCL≥50ml/min时，在本品停药前3天开始给予VKA治疗；

•当30ml/min≤CrCL＜50ml/min时，在本品停药前2天给予VKA治疗。

其他

心脏复律：心脏复律过程中，可维持本品治疗。

用于治疗房颤的导管消融

在接受每日两次本品150mg治疗的房颤患者中，可进行导管消融。无需暂停本品的治疗。

遗漏服药：若距下次用药时间大于6小时，仍能服用本品漏服的剂量。如果距下次用药不足6小时，则应忽略漏服的剂量。不可为弥补漏服剂量而使用双倍剂量的药物。

使用/操作说明：

从泡罩中取出硬胶囊时，请注意以下说明：

•沿着穿孔线从泡罩卡上撕下一个泡罩

•撕开背衬箔，并取出胶囊

•不应该通过泡罩箔外
【不良反应】
安全性总结
已经通过11项临床试验共38,141例患者对本品的安全性进行了总体评估：对其中的23,393例本品患者进行了调查。
在观察本品在房颤患者中预防卒中和SEE的效果的关键研究中，共计12,042例患者接受本品治疗。其中6,059例患者接受本品每次150mg、每日两次的治疗，5,983例患者接受每次110mg、每日两次的治疗。

在治疗急性深静脉血栓形成/肺栓塞的试验（RE-COVER，RE-COVER Ⅱ）中，共计2,553例患者被纳入本品的安全性分析中。所有患者都接受了本品每次150mg，每日两次的治疗。

在预防复发性深静脉血栓形成/肺栓塞的试验（RE-MEDY，RE-SONATE）中，共计2,114例患者接受本品治疗；其中552例患者从RE-COVER试验（急性深静脉血栓形成/肺栓塞治疗）转换至RE-MEDY试验，并且计入急性和复发性患者的总数中。所有患者都接受了本品每次150mg，每日两次的治疗。
共有22％接受卒中或SEE预防的房颤患者（最长治疗时间为3年）；14％接受急性深静脉血栓形成/肺栓塞治疗的患者（最长治疗时间为6个月）；以及15％接受复发性深静脉血栓形成/肺栓塞预防的患者（最长治疗时间为36个月）出现不良反应。
最常报告的不良反应是出血，大约16.6％接受卒中和SEE预防治疗的房颤患者以及14.4％接受急性深静脉血栓形成/肺栓塞治疗的患者发生不同程度的出血。在复发性深静脉血栓形成/肺栓塞试验RE-MEDY和RE-SONATE试验中，分别有19.4％和10.5％的患者发现了出血。
虽然临床试验中发生频率很低，但大出血或严重出血仍有可能发生，任何部位的出血都有可能导致残疾、危及生命或致命性结果。
不良反应
表1为预防房颤患者血栓栓塞性卒中和SEE研究以及治疗急性深静脉血栓（DVT）形成/肺栓塞（PE）和预防复发性DVT/PE中所观察到的不良反应，依据系统器官分类(SOC)列出并使用以下惯用发生频率定义进行分类：十分常见(≥1/10)；常见(≥1/100，＜1/10)：偶见(≥1/1000，＜1/100)：罕见(≥1/10000，＜1/1000)；十分罕见(＜1/10000)；不明确（从现有数据无法估计）。
满足以下一项或一项以上标准可称为大出血：
出血伴有血红蛋白水平至少下降20g/L，或导致需输血或血细胞至少达2个单位的出血。
在关键部位或器官发生症状性出血：眼内、颅内、椎管内或伴有骨筋膜室综合征的肌肉内出血、腹膜后出血、关节内出血或心包出血。
满足以下一项或一项以上标准的大出血被称为危及生命的出血：
致死性出血、症状性颅内出血；伴有血红蛋白至少下降50g/L的出血；需要输血或血细胞至少达4个单位的出血，伴有低血压而需静脉使用升压药的出血；必须外科手术治疗的出血。
与接受华法林治疗者相比，随机接受达比加群酯每次110mg、每日两次和每次150mg.每日两次的患者，总体出血、危及生命的出血和颅内出血风险呈显著下降(p＜0.05)。与华法林相比，随机接受达比加群酯每次110mg，每日两次的受试者的大出血风险显著降低（危险比0.81，[p=0.0027]）。与华法林相比，随机接受达比加群酯每次150mg、每日两次的受试者的胃肠道大出血风险显著增加（危险比1.47，[p=0.0008]），这种情况主要出现在≥75岁的患者中。
各亚组（如：肾功能损害、年龄、抗血小板药物或P-gp抑制剂等联合用药）均表现出达比加群与华法林相比在预防卒中和SEE方面的益处，以及颅内出血(ICH)风险的下降。在使用抗凝血药治疗时大出血风险增加的特定患者亚组中，达比加群的过高出血风险是由胃肠道出血导致，一般出现在达比加群酯治疗开始后的前3～6个月。

大出血事件（MBE）定义遵循国际血栓形成和止血协会的建议。如果出血事件满足以下一项或一项以上标准，则被归类为MBE：

•致命性出血

•在关键部位或器官发生症状性出血：颅内、椎管内、眼内、腹膜后、关节内、心包或肌肉（伴有骨筋膜室综合征）的出血。关键部位或器官的出血必须具有症状性临床表现，才能被归类为MBE。

•导致血红蛋白水平下降超过20g/L（1.24mmol/L），或导致2个单位或以上的全血或红细胞输血的出血。
心肌梗死
在RE-LY研究中，本品组的心肌梗死年化事件率为0.82％（本品110mg、每日两次）和0.81％（本品150mg、每日两次），华法林组为0.64％（参见[临床试验]）。
【禁忌】
•已知对活性成分或本品任一辅料过敏者。
•重度肾功能不全(CrCl ＜30ml/min)患者（参见[用法用量]）。
•临床上显著的活动性出血。
•有大出血显著风险的病变或状况，如当前或近期消化道溃疡，高出血风险的恶性赘生物，近期脑或脊髓损伤，近期脑、脊髓或眼部手术，近期颅内出血，已知或可疑的食道静脉曲张，动静脉畸形，血管动脉瘤或主要脊柱内或脑内血管异常。
•联合应用任何其他抗凝药物，如普通肝素(UFH)，低分子肝素（依诺肝素、达肝素等），肝素衍生物（磺达肝癸钠等），口服抗凝药（华法林、利伐沙班、阿哌沙班等），除非在由该种治疗转换至本品或反之（参见[用法用量]），以及UFH用于维持中心静脉或动脉置管通畅的必要剂量（参见[药物相互作用]）的这些情况下。
•有预期会影响存活时间的肝功能损害或肝病。
•联合使用环孢菌素、全身性酮康唑、伊曲康唑和决奈达隆（参见[药物相互作用]）。
•需要抗凝治疗的人工心脏瓣膜（参见[注意事项]）。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
育龄期妇女/男性和女性的避孕
在接受本品治疗的育龄女性应避免妊娠。
妊娠
尚无关于妊娠女性暴露于本品的充分数据。
动物研究已表明有生殖毒性（参见[药理毒理]中的毒理研究）。是否存在对人类的潜在风险未知。

除非确实必需，否则妊娠女性不应接受本品治疗。
哺乳
尚无达比加群对哺乳期婴儿影响的临床数据。使用本品治疗期间应停止哺乳。
生殖
尚无人体试验数据。
在动物研究中，对雌性动物生育力的影响表现为70mg/kg（比患者血浆暴露水平高5倍的水平）时着床数下降和着床前损失增加。未观察到对雌性动物生育力有其他影响。对雄性动物生育力没有影响。在对母体有毒性的剂量下（比患者血浆暴露水平高5～10倍的水平），观察到大鼠和家兔胎仔体重和胚胎胎仔存活能力下降，而且胎仔变异性增加。在出生前和出生后研究中，在对母体有毒性的剂量水平下（比患者血浆暴露水平高4倍的水平），观察到胎仔死亡率增加。
【儿童用药】
预防存在一个或多个危险因素的成人非瓣膜性房颤患者（NVAF）的卒中和体循环栓塞（SEE）：由于缺乏18岁以下患者使用本品的安全性和有效性数据，所以不推荐本品用于18岁以下患者。

治疗急性深静脉血栓形成（DVT）和/或肺栓塞（PE）以及预防相关死亡，预防复发性深静脉血栓形成（DVT）和/或肺栓塞（PE）以及相关死亡：目前尚未确定儿童用药的安全性和有效性，所以不推荐本品用于18岁以下患者。

【老年用药】
治疗急性深静脉血栓形成（DVT）和/或肺栓塞（PE）以及预防相关死亡，预防复发性深静脉血栓形成（DVT）和/或肺栓塞（PE）以及相关死亡：

80岁及以上年龄的患者治疗剂量为每日220mg，即每次1粒110mg的胶囊，每日两次。
参见用法用量项下的特殊人群。
【药物过量】
本品超出推荐剂量会使患者的出血风险增加。
在疑似药物过量的情况下，凝血检查有助于测定出血风险（参见[注意事项]和[药理毒理]）。校准定量(dTT)检查或重复性dTT检查可预测达到特定达比加群水平的时间（参见[药理毒理]），即使已经开始进行其他措施（如透析）。
如果出现过度抗凝，可能需要中断本品治疗。尚无针对达比加群的特定解毒剂。如果发生出血并发症，必须终止治疗，并查找出血来源。由于达比加群主要经由肾脏途径排泄，必须维持适度利尿。应该在医师的指导下采取合适的支持性治疗，例如给予外科止血和补充血容量。

当需要快速逆转时，可使用泰毕全®的特定逆转药物（依达赛珠单抗注射液）。参见[注意事项]，“手术和操作”，“手术前”。
可考虑使用活化的凝血酶原复合浓缩物（如FEIBA）或重组VIla因子，或凝血因子II、IX或X浓缩物。有一些实验证据支持这些药物逆转达比加群抗凝效果的作用，但其在临床实践中的有效性以及导致血栓栓塞反弹的潜在风险数据有限。给予了这些逆转药物后，抗凝检测可能不可靠，因此进行这些检测时应谨慎。对于存在血小板减少症或已经使用长效抗血小板药物的病例，应考虑给予血小板浓缩物。所有对症治疗应根据医生的判断给予。
如有条件，大出血发生时，应考虑请抗凝专家会诊。
因其蛋白结合率较低，达比加群可经透析清除，但在此情况下使用透析治疗的临床经验有限（参见[药代动力学]）。
【药理毒理】
药理作用

达比加群及其乙酰葡糖醛酸苷共轭产物是竞争性直接凝血酶抑制剂。由于在凝血级联反应中，凝血酶（丝氨酸蛋白酶）使纤维蛋白原转化为纤维蛋白，抑制凝血酶可预防血栓形成，其活性基团还可抑制游离凝血酶、与血块结合的凝血酶和凝血酶诱导的血小板聚集。

毒理研究

遗传毒性：

Ames试验、小鼠淋巴瘤试验、人淋巴细胞染色体畸变试验，以及大鼠体内微核试验结果均为阴性。

生殖毒性：

大鼠经口给予达比加群酯15、70和200mg/kg，雄性大鼠在交配前、交配期至规定结束时间给药29天，雌性大鼠在交配前至妊娠期第6天给药15天给药，结果显示，200mg/kg组（或基于AUC对比，为人体最推荐剂量MRHD300mg/天暴露量的9-12倍），未见对雄性和雌性大鼠一般生育力的明显影响。但雌性大鼠给药剂量为70mg/kg（基于AUC对比为MRHD暴露量的3倍）时着床数减少、着床前丢失增加。在母体动物毒性剂量（比患者血浆暴露水平高5~10倍），可见大鼠和兔胎仔体重和胚胎-胎仔存活能力下降，而且胎仔变异性增加。围产期生殖毒性研究中，在母体毒性剂量（比患者血浆暴露水平高4倍），可见胎仔死亡率增加。

致癌性：

小鼠和大鼠经口给予达比加群2年，未见明显的致癌性。小鼠和大鼠最大给药剂量为200mg/kg/天，分别约为MRHD 300mg/天暴露量的3.6倍和6倍（基于AUC）。
【贮藏】
密封，在25℃以下干燥保存
【有效期】
24个月
【受托生产企业】
成都硕德药业有限公司
【上市许可持有人】
成都苑东生物制药股份有限公司