优乐静(安立生坦片)5mg*10片*3板

【警示语】
禁用于妊娠。 妊娠妇女使用安立生坦很有可能会导致严重的出生缺陷，在动物中应用此药物时经常会观察到这种作用（见[禁忌]部分）。因此在开始治疗前必须排除妊娠。治疗过程以及停药后1个月内，应该使用两种合适的避孕方法进行避孕，但如果患者已行输卵管结扎术或选择使用T型铜380A IUD或LNg 20 IUS进行避孕，则不需要采取另外的避孕措施。每月都进行妊娠测试。
【药品名称】
通用名称: 安立生坦片
英文名称: Ambrisentan Tablets
汉语拼音: Anlishengtan Pian
【性状】
本品为粉红色双凸的方形薄膜衣片，除去包衣后显白色。
【适应症】
本品适用于治疗有 WHO II 级或 III 级症状的肺动脉高压患者（WHO 组 1），用以改善运动能力和延缓临床恶化。支持本品有效性的研究主要包括特发性或遗传性 PAH（64％）或结缔组织病相关性 PAH（32％）病因学特征的患者。
【规格】
5mg
【用法用量】
必须由在肺动脉高压治疗方面有经验的医生决定是否开始本药治疗，并对治疗过程进行监测。

成人剂量
起始剂量为空腹或进餐后口服5mg每日一次；如果耐受则可考虑调整为10mg每日一次。
药片可在空腹或进餐后服用。不能对药片进行掰半、压碎、或咀嚼。没有在肺动脉高压患者中进行过高于10mg每日一次剂量的研究。在开始使用安立生坦治疗前和治疗的过程中要进行肝功能的监测(见[注意事项]部分)。
育龄期女性
女性只有在妊娠测试阴性、以及使用合适的避孕方法进行避孕的情况下才能接受治疗。接受安立生坦治疗的育龄期女性应该每月进行妊娠测试（见[禁忌]和[注意事项]部分)。
已存在的肝损害
目前尚无关于已存在的肝损害对安立生坦药代动力学影响的研究。因为体内和体外证据都表明，安立生坦的清除很大程度上依赖肝脏代谢和胆汁排泄，因此肝脏损害预计会对安立生坦的药代动力学产生明显的影响。不建议中度或重度肝功能损害患者使用安立生坦。目前没有关于安立生坦在已有轻度肝功能损害的患者中应用的资料；然而，在此类患者中安立生坦的暴露量可能会升高。
肝转氨酶升高
其它内皮素受体拮抗剂（ERAs）与转氨酶（AST，ALT）升高、肝毒性和肝衰竭病例相关。对于开始服用安立生坦后发生肝损伤的患者，应全面调查其肝损伤的诱因。如转氨酶升高>5xULN或转氨酶升高还伴随胆红素>2xULN，或伴有肝功能不全的症状或体征，并且可排除其他原因，则停用安立生坦。

与环孢素A合用
与环孢素A合用时，安立生坦的剂量应控制在5mg每日一次以内（见[药物相互作用]部分）。
【不良反应】
关键临床研究的经验
在480多名PAH患者中进行的临床试验评价了安立生坦的安全性。从临床试验数据获得的药物不良反应（ADRs）按系统器官分类和发生频率总结如下。发生频率已经过安慰剂校正，定义为常见（≥1/100，<1/10）和不常见（≥1/1000，<1/100）。不良反应的发生频率是基于临床试验经验分类的，并非一定能反映正常临床实践中的不良事件发生频率。
血液和淋巴系统异常
常见：贫血（血红蛋白和/或红细胞压积下降）
免疫系统异常
不常见：过敏（如血管性水肿、皮疹）
神经系统异常
常见：头痛
心脏异常
常见：心悸
血管功能异常
常见：潮红
呼吸系统、胸和纵膈异常
常见：鼻充血、鼻窦炎、鼻咽炎
在使用安立生坦治疗期间，鼻充血的发生率呈剂量相关性。
胃肠系统异常
常见：腹痛、便秘
全身性疾病和给药部位各种反应
常见：液体潴留、外周性水肿
长期临床研究的经验
ARIES-E研究是非安慰剂对照的、ARIES-1 和ARIES-2的延伸试验。在ARIES-E研究的383例PAH患者中，评价了安立生坦单药治疗的长期安全性(>3个月)。在一项双盲、活性对照临床试验(AMBITION研究，>3个月;中位暴露为534天)的302例PAH患者中，评估了安立生坦与他达拉非联合用药的长期安全性。观察到的药物不良反应通常与安立生坦单药治疗的安全性
特征一致。在长期研究ARIES-E和AMBITION中观察到的药物不良反应总结在下表中。
a)在联合用药治疗中发生耳鸣，不被视为安立生坦ADR。b)视力障碍包括视力模糊和视觉障碍。c)腹痛包括上腹痛。d)体液瀦留包括体液潴
留、体液超负荷和局部肿胀。e)超敏反应包括药物过敏。f) 呼吸困难包括劳累性呼吸困难。g) 皮疹包括红斑皮疹、全身皮疹、黄斑皮疹、丘疹
皮疹和瘙痒性皮疹。h)潮红包括潮热。
安立生坦与他达拉非联合用药
根据上文“长期临床研究经验”的描述，在双盲活性药物对照临床试验AMBITION中评价安立生坦与他达拉非合并使用的长期安全性。观察到的药物不良反应通常与单独使用安立生坦的安全性情况一致。下表提供了安立生坦与他达拉非联合用药与单用任何一种药物相比发生更频繁的不良反
应。
AMBITION长期研究(>3个月)中接受安立生坦治疗的PAH患者，在联合用药治疗组中的发生率比任何单药治疗组中的发生率高≥2％的药物不良反应
a)潮红包括潮热。b) 皮疹包括红斑皮疹、全身性皮疹、黄斑皮疹、丘疹皮疹和瘙痒性皮疹。c) 视力障碍包括视力模糊。
在AMBITION研究中，安立生坦 他达拉非、安立生坦单药治疗和他达拉非单药治疗组老年患者(≥65岁)的外周性水肿发生率分别为
44％ (44/101) 、37％ (18/49) 和29％ (16/56) ，与之相比较，年轻患者(< 65岁)外周性水肿发生率分别为45％ (91/201) 、39％ (40/103)和
28％ (27/95)。
上市后经验
除了在临床研究中确定的不良反应外，在批准后的使用阶段确定了下列不良反应。由于这些事件是自发报告的，来自于规模大小不详的人群，因此
无法估计其发生频率。
血液及淋巴系统异常
未知：需要输血的贫血
心脏异常
未知：心力衰竭（与液体潴留有关）
肝胆异常
常见：肝转移酶升高
未知：肝损伤，自身免疫性肝炎
在使用安立生坦治疗过程中，已经报道了肝转氨酶升高（AST和ALT>3×ULN）、自身免疫性肝炎（包括自身免疫性肝炎恶化的病例）以及原因不明的肝损伤（包括血胆红素升高>2×ULN）。
血管异常
未知：低血压
【禁忌】
妊娠分类X
在妊娠妇女中应用安立生坦可能会导致胎儿损害。安立生坦口服剂量分别在大鼠≥15 mg/kg/day以及在兔子≥7 mg/kg/day时有致畸作用；目前没有关于更低剂量的研究。在两个种属动物中都可以观察到下颚、硬腭和软腭、以及心脏和大血管的畸形，以及胸腺和甲状腺的形成障碍。致畸性是内皮素受体拮抗剂的一类作用。目前没有关于在妊娠妇女中应用安立生坦的数据。
安立生坦禁用于确实或可能已经怀孕的妇女。如果在妊娠期间应用该药，或在应用该药的过程中怀孕，患者应该被告知可能会对胎儿产生的危害。
对于有生育能力的女性，在开始治疗前必须排除妊娠，并且在治疗过程中以及治疗后1个月内都应该使用合适的避孕方法进行避孕，但如果患者已行输卵管结扎术或选择使用T型铜380A IUD或LNg 20 IUS进行避孕,则不需要采取另外的避孕措施(见[禁忌]和[注意事项]部分)。并建议用药期间，每个月复查妊娠试验，直至停止治疗后4周。
特发性肺纤维化（IPF）
特发性肺纤维化（IPF）伴或不伴继发性肺动脉高压患者禁用安立生坦。
重度肝功能损害
对安立生坦、大豆或安立生坦片中任何一种辅料过敏者禁用。
【注意事项】
本品应由有治疗肺动脉高压丰富经验的医生决定是否开始本药治疗，并对治疗过程进行严格监测。处方本品之前应当阅读本品的医学信息手册，并告知患者服用本品的注意事项。开始本品治疗之前，患者应当先阅读本品的医学信息手册（给患者部分）。
尚未在足够数量的患者中进行研究以权衡本品治疗WHOI级肺动脉高压的获益和风险。尚未在WHOIV级肺动脉高压患者中确定本品作为单药治疗的疗效。
育龄妇女：在开始治疗前必须排除妊娠。首次使用本品治疗前以及治疗期间每月进行妊娠检测。在发药前确认是否完成了妊娠检测。如在服用本品期间或停药后30天内怀孕，与处方医师联系。
肝脏损害
应用内皮素受体拮抗剂（ERAs）可见肝酶升高。在开始安立生坦治疗前应评估肝功能，如果转氨酶（谷丙转氨酶，ALT或谷草转氨酶，AST）大于正常值上限的3倍，则不推荐使用安立生坦。
对于患有临床意义的右心衰竭、既往患有肝脏疾病、既往转氨酶升高或合并用药可引起转氨酶升高的患者，安立生坦治疗中可能出现转氨酶升高风险，根据临床指征监测转氨酶。
建议监测患者的肝损伤体征，必要时每月监测ALT和AST。如果患者发生持续、原因不明且有临床意义的ALT和/或AST升高，或者ALT和/或AST的升高伴有肝损伤体征或症状（例如，黄疸），应停止安立生坦治疗。
如果患者无肝损伤或黄疸症状，在肝酶异常消退之后，可考虑重新使用安立生坦。
已知肺动脉高压(PAH)患者会发生肝损伤和自身免疫性肝炎，特发性肺动脉高压（IPAH）患者经常产生自身抗体。
已报告多例使用安立生坦时发生了自身免疫性肝炎（包括可能的基础自身免疫性肝炎加重）和肝损伤，尚不清楚安立生坦在这些事件中的作用。
因此，当单独使用安立生坦或与其他已知与肝损伤有关的药品合用时，应临床上观察肝损伤的症状并慎重使用，因为尚不清楚安立生坦与这些药物是否有叠加效应。肺动脉高压(PAH)患者在开始安立生坦治疗前和治疗过程中，应优化其自身免疫性肝炎的管理。如果患者出现肝炎体征或症状，或者已有自身免疫性肝炎恶化，应停用安立生坦。
血液学改变
在应用内皮素受体拮抗剂（包括安立生坦）后曾观察到血红蛋白浓度及红细胞压积下降，也有一些导致贫血，有时需要输血的情况出现。这些指标的下降出现在开始安立生坦治疗后的前几周，之后则保持稳定。在为期12周的安慰剂对照研究中，接受安立生坦治疗的患者在治疗结束时的血红蛋白与基线时相比平均下降0.8g/dL。在3期关键临床研究的长期开放延长研究，为期4年安立生坦治疗期间，血红蛋白浓度与基线时相比平均下降0.9～1.2g/dL。
有7％接受安立生坦治疗的患者（其中10％的患者每日剂量为10mg）出现血红蛋白明显下降（与基线相比降低幅度>15％，并且绝对值低于正常值低限），而与之相比安慰剂组仅有4％的患者发生此类情况。目前尚不清楚导致血红蛋白下降的原因，但它似乎不是由于出血或溶血所致。
应在开始安立生坦治疗前、开始治疗后第1个月、以及随后定期检测血红蛋白。
如果患者伴有临床意义的贫血，则不推荐使用安立生坦治疗。如果患者在治疗过程中出现有临床意义的贫血、并且排除了其它诱因，则应考虑停止安立生坦治疗。
液体潴留
外周性水肿是内皮素受体拮抗剂类药物的一种已知效应，同时它也是肺动脉高压和肺动脉高压恶化的临床结果。在安慰剂对照研究中，与安慰剂组相比，接受5或10mg安立生坦治疗的患者外周性水肿的发生率更高（见[不良反应]部分）。大部分水肿的严重性为轻至中度。
此外，目前已有关于肺动脉高压患者在使用安立生坦治疗后的几周内发生液体潴留的上市后报告。患者需要使用利尿剂、限制液体摄入，或者，在某些情况下还因为心功能衰竭失代偿而需要住院治疗。如果患者之前出现过体液超负荷，则应在使用安立生坦之前进行适当的临床处理。
如果有临床意义的液体潴留进一步发展（伴或不伴体重增加），应该开展进一步的评估以明确病因（如安立生坦或潜在心衰），在必要的时候进行特殊治疗或中断安立生坦治疗。
精子计数下降
为期6个月的另一种内皮素受体拮抗剂（波生坦）研究评估了药物对睾丸功能的影响，受试者为25名患有WHO功能Ⅲ级和Ⅳ级肺动脉高压并且基线精子计数正常的男性患者。使用波生坦治疗3或6个月后，有25％的患者精子计数下降了至少50％。其中一名患者在3个月时发生了明显的精子减少，并且在随后6周的2次随访中所检测的精子计数仍然很低。停止波生坦治疗后两个月，精子计数恢复到基线水平。在22名完成6个月治疗的患者中，精子计数维持在正常范围内，并且没有观察到精子形态、精子活动力、或者激素水平的变化。根据这些关于内皮素受体拮抗剂的发现和临床前数据（见[药理毒理]部分），不能排除如安立生坦类的内皮素受体拮抗剂会对精子发生产生不良效应。
肺静脉闭塞性疾病
如果患者在接受血管扩张药（如内皮素受体拮抗剂）治疗的初始阶段出现急性肺水肿，则应考虑肺静脉闭塞性疾病的可能性，如确诊，应停用本品。
肾
尚未在肾功能不全患者中进行过安立生坦的研究。安立生坦的肾脏代谢和排泄非常少，因此肾功能不全患者不太可能需要调整剂量。
辅料：
安立生坦片含有一水乳糖，有罕见的半乳糖耐受遗传问题，乳糖酵素缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收障碍的患者不要服用此药；安立生坦片含有诱惑红铝色淀，其可能导致过敏反应。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
妊娠患者
妊娠分类X（见[禁忌]部分）
哺乳母亲
目前还不清楚安立生坦是否会随着乳汁进行分泌。不推荐在服用安立生坦的时候进行母乳喂养。一项在大鼠中开展的临床前期研究显示，从妊娠晚期至断奶给母鼠喂食安立生坦会导致新生小鼠生存率下降（中至高剂量），并且会影响小鼠睾丸的大小和成熟度（高剂量）。所检测出的剂量分别为人类最大口服剂量（10mg）的17、51和170倍（分别为低、中、高剂量），单位为mg/mm2。
【儿童用药】
目前尚未确立本品在儿科患者中应用的安全性和有效性。
【老年用药】
65岁以上患者无需进行剂量调整。
在两项关于安立生坦的安慰剂对照临床研究中，有21％的患者≥65岁，而有5％的患者≥75岁。老年患者（≥65岁）接受安立生坦治疗后在步行距离方面的改善程度要差于较年轻的患者，但对此类亚组分析的结果必需进行谨慎的解释。与较年轻的患者相比，外周性水肿在老年患者中更为常见。
【药物相互作用】
体外研究
用人类肝脏组织进行的研究表明，安立生坦由CYP3A、CYP2C19、5’-二磷酸葡萄糖基转移酶（UGTs）、1A9S、2B7S以及1A3S进行代谢。体外实验提示，安立生坦是有机阴离子转运蛋白（OATP）的底物，同时也是P-gp的底物（而非抑制剂）。
体外数据显示浓度高达300μM的安立生坦不会显著抑制UGTIA1、UGTIA6、UGT1A9、 UGT2B7 或细胞色素P450酶1A2、2A6、 2B6、 208、209、2C19、 2D6、 2E1和3A4。 此外，使用转染人转运蛋白基因的细胞系进行的体外研究表明，在浓度最高可达100 uM的情况下，安立生坦不会抑制P-gp、乳腺癌受体蛋白(BCRP) 、多药耐药相关蛋白2(MRP2)或胆汁盐外排泵(BSEP)。安立生坦对0ATPIB1、0ATP1B3和牛磺胆酸钠共转运蛋白(NICP) 在体外表现出的抑制作用较弱，IC。值分别为47μM、 45 uM和约100μM。在大鼠和人肝细胞中进行的体外研究没有出现安立生坦抑制NTCP、0ATP、 BSIEP和MRP2的
证据。此外，安立生坦在大鼠肝细胞中不诱导MRP2、P -gp或BSEP蛋白表达。总之，体外数据表明，临床服用安立生坦的相关浓度不会对UGT1A1、UGTIA6、 UGT1A9， UGT2B7 或细胞色素P450酶1A2、2A6、2B6、2C8、209、2C19、2D6、 2E1、3A4产生影响，也不通过BSEP、BCRP、P-gp、 MRP2、 0ATP1B1/3或NTCP传输。
体内研究
安立生坦与下述药物联合应用不会导致有临床意义的安立生坦暴露量改变：
˙酮康唑
˙奥美拉唑
˙昔多芬
˙西地那非或他达拉非
˙利福平
联合应用安立生坦不会导致下述药物暴露量的改变：
˙华法令
˙地高辛
˙昔多芬
˙西地那非或他达拉非
˙乙炔雌二醇/炔诺酮
˙环孢素A
一项在健康受试者中进行的临床试验显示，10mg安立生坦稳态剂量不会对复合口服避孕药（Ortho-Novum 1/35）中乙炔雌二醇或炔诺酮成分的单剂药代动力学产生显著影响。根据此项药代动力学研究，安立生坦预计不会对雌激素或黄体酮类避孕药的暴露产生影响。
在健康受试者中研究了环孢素A重复给药(100- 150 mg每日两次)对安立生坦稳态药代动力学( 5mg每日一次)的影响，和安立生坦重复给药( 5mg每日一次)对环孢素A稳态药代动力学(100- 150 mg每日两次)的影响。
安立生坦的Cmax和AUC(0-π)在环孢素A多次给药后均增加(分别为48％和121％)。基于这些变化，当环孢素A与安立生坦合用时，安立生坦的给药剂量应控制在5mg每日一次以内(见[用法用量]部分)。但是，重复给予安立生坦对环孢素A的暴露没有观察到相关临床影响，因此合用时环孢素A的剂量无需调整。
在健康受试者中研究了利福平(600mg每日一次)急性和重复给药对安立生坦(10mg每日一次)稳态药代动力学的影响。在利福平初始给药阶段，安立生坦的AUC(0-π)出现一过性升高(第一次和第二次给子利福平后分别增加87％和79％)。但是，利福平给药7天后对安立生坦的暴露就不再有任何临床相关影响。因此安立生坦与利福平合用时无需调整剂量。
酮康唑(一种强效CYP3A4抑制剂)稳态给药没有导致安立生坦产生临床上显著的暴露增加。
在健康志愿者中与他克莫司(CYP3A和P-gp的底物，可能是UGT的抑制剂)合并给药对安立生坦的药代动力学没有产生影响。在健康志愿者中安立生坦与霉酚酸酯(MMF)合并给药对安立生坦或MMF的药代动力学没有产生有临床意义的影响，其中MMF主要通过与安立生坦相同的UGT酶发生葡萄糖苷酸化进行代谢。在对PAH患者进行的临床研究中，安立生坦与奥美拉唑( CYP2C19的抑制剂)合并给药没有显著影响安立生坦的药代动力学。
在健康志愿者中安立生坦与磷酸二酯酶抑制剂、西地那非或他达拉非(均是CYP3A4的底物)合并给药没有显著影响磷酸二酯酶抑制剂或安立生坦的药代动力学。
在健康志愿者研究中，安立生坦对华法林的稳态药代动力学和抗凝血活性没有产生影响。华法林对安立生坦的药代动力学也没有产生有临床意义的影响。另外，在对PAH患者进行的临床研究中，安立生坦对每周华法林类抗凝剂剂量、凝血酶原时间(PT) 和国际标准化比值(INR) 没有产生总体影响。
在健康志愿者中安立生坦的稳态给药，对地高辛(P-gp的底物)的单剂量药代动力学没有产生临床相关的影响。
【药物过量】
目前没有关于安立生坦超量给药的经验。健康志愿者中应用的安立生坦最高单剂量为100mg，而肺动脉高压患者中为10mg每日一次。在健康志愿者中，50mg和100mg单剂量（最大推荐剂量的5至10倍）会伴随出现头痛、面部发红、眩晕、恶心、和鼻充血。严重超剂量可能会导致需要治疗干预的低血压。
【药理毒理】
药理作用
内皮素-1（ET-1）是一种有效的自分泌和旁分泌肽。两种受体亚型（ETA和ETB）共同调节ET-1在血管平滑肌和内皮细胞中的作用。ETA的主要作用是血管收缩和细胞增殖，而ETB的主要作用是血管舒张、抑制增殖、以及清除ET-1。
在患有肺动脉高压的患者中，血浆ET-1的浓度增高了10倍，并且与右心房平均压力的增加和疾病的严重程度相关。肺动脉高压患者肺组织中ET-1和ET-1mRNA浓度增加9倍，主要集中在肺动脉内皮细胞。这些发现提示ET-1可能在肺动脉高压的发病和进展中起重要作用。
安立生坦是一种与ETA高度结合(Ki=0.011 nM)的受体拮抗剂，与ETB相比对ETA有高选择性（>4000-倍），有关对ETA高选择性的临床影响未知。
在一项随机、阳性和安慰剂对照、平行组研究中，健康受试者被分为三组，第一组先服用安立生坦 10mg每日一次，然后增至每日一次服用40mg；第二组先服用安慰剂，然后改为每日一次服用400mg莫西沙星；第三组仅服用安慰剂。安立生坦 10mg每日一次对QTc间期未见明显影响。安立生坦40mg则会延长平均QTc，Tmax为5ms，95％可信区间上限为9ms。对于那些每日服用安立生坦5-10mg、并且没有同时使用代谢抑制剂的患者，预计不会出现明显的QTc延长。
毒理研究
遗传毒性：
安立生坦人淋巴细胞染色体畸变试验结果阳性， Ames试验、大鼠体内微核试验（DNA合成检测法）结果均为阴性。
生殖毒性：
啮齿类动物长期给予内皮素受体拮抗剂可能会导致睾丸小管萎缩和生育力受损。
大鼠经口给予安立生坦≥10 mg/kg/天[人最大推荐剂量（MRHD）的8倍）两年，可见睾丸小管变性；小鼠经口给予安立生坦≥50 mg/kg/天（MRHD的28倍）两年，可见睾丸损害发病率升高。在生育力试验中，雄性大鼠经口给予安立生坦≥50 mg/kg/天（MRHD的236倍），可见对精子计数、精子形态、交配能力和生育力的影响；安立生坦>10 mg/kg/天时，未见对生育力明显影响，可见对精子的影响以及睾丸组织病理改变。
大鼠围产期经口给予安立生坦可导致新生鼠生存率下降（中高剂量），并且影响新生鼠睾丸的大小和成熟度（高剂量），按照体表面积推算，低、中、高剂量分别为临床最大口服剂量（10mg）的17、51和170倍。
致癌性：
为期达两年的经口给药致癌性试验，大鼠给药初始剂量为10、30和60mg/kg/天，按照体表面积推算，为MRHD的8-48倍；小鼠给药初始剂量为50、150、和250mg/kg/天，为MRHD的28-140倍。在大鼠，因其对生存率的影响，中高剂量在第51周时分别将剂量降为20和40mg/kg/天，高剂量组雄性和雌性分别在第69和第93周时停药。雄性大鼠中剂量组皮肤/皮下良性基底细胞瘤和基底细胞癌的合并发生率（高剂量组不纳入分析）、高剂量组雄性动物乳腺纤维腺瘤发生率升高。在小鼠，高剂量组在第39周时剂量降至150 mg/kg/天，并在第96周（雄性）或第76周（雌性）时停药。小鼠各给药组未见与给药相关的肿瘤发生率增加。
幼年大鼠自出生后第7天至第26天、或第7天至第36天、或第7天至第62天，每天经口给予安立生坦，可见脑重量降低3-8％，在相当于儿童(10mg)暴露量(AUC)的1. 8-7.0倍时可观察到呼吸音、呼吸暂停及低氧血症，未见形态学或神经行为学改变。
【药代动力学】
吸收：安立生坦在人体中迅速吸收。尚不清楚安立生坦的绝对生物利用度。在空腹和进食条件下口服给药后，安立生坦的最大血浆浓度(Cmax)通常出现在给药后1至2小时内。Cmax和血浆浓度—时间曲线下面积(AUC)在治疗剂量范围内与剂量成比例的升高。通常在重复给药4天后达到稳态。
在一项食物效应研究中，在空腹条件下和高脂肪用餐给后让健康志愿者服用安立生坦，证明Cmax降低12％而AUC保持不变。峰值浓度的降低在临床上不显著，因此安立生坦可以与食物同时服用或在没有食物的情况下服用。
分布：安立生坦血浆蛋白结合水平很高。安立生坦的体外血浆蛋白结合平均为99％，且在0. 2- -20 μ g/m的范围内不受浓度影响。安立生坦主要与白蛋白(96.5％) 结合，在较小程度上与a 1-酸性糖蛋白结合。安立生坦在红细胞中的分布低，雄性大鼠和雌性大鼠中平均血液：血浆比率分别为0.57和0.61。
代谢:安立生坦主要通过几种UGT同工酶( UGTIA9S, UGT2B7S和UGT1A3S)进行葡萄糖醛酸化，形成安立生坦葡萄糖醛酸苷(13％)。在较小程度上，安立生坦还主要通过CYP3A4进行氧化代谢，甚至可以通过CYP3A5和CYP2C19进行氧化代谢，形成4- 羟甲基安立生坦(21％)，进一步葡糖醛酸化为4-羟甲基安立生坦葡萄糖醛酸苷(5％) 。4- 羟甲基安立生坦对人内皮素受体的结合亲和力比安立生坦低65倍。因此，在血浆中观察到的浓度(相对于母体安立生坦约为20％)下，预期4-羟甲基安立生坦不会对安立生坦的药理活性产生影响。
已经在体内研究了安立生坦与UGT、细胞色素和药物转运蛋白的相互作用(参见[药物相互作用])。
排泄：安立生坦及其代谢产物在肝脏和/或肝外代谢后主要存在于粪便。口服给药后在尿液中回收大约22％的给药剂量，其中3.3％为未改变的安立生坦。在健康志愿者中多次给药后的半衰期约为15小时(范围13.6至16.5小时)，在PAH患者中的半衰期为9至15小时。在健康受试者和PAH患者中，安立生坦的平均口服清除率分别为38mL/min和19mL/min。
特殊人群和疾病
年龄和性别
根据健康志愿者和PAH患者中群体药代动力学分析结果，性别或年龄对安立生坦的药代动力学无显著影响。
肾功能损害
肾功能损害对安立生坦药代动力学的影响：已经应用人群药代动力学方法在肌酐清除率介于20到150mL/min的肺动脉高压患者中进行了验证。轻到中度肾功能损害对安立生坦的暴露不会产生明显的影响。因此，在轻到中度肾功能受损的患者中无需进行凡瑞克剂量调整。目前尚无安立生坦在重度肾功能受损患者中应用的数据，重度肾功能受损患者(肌酐清除率＜30mL/min)应慎用本品。
目前尚无关于血液透析对安立生坦分布的研究。
肝脏损害
目前尚无关于已存在的肝损害对安立生坦药代动力学影响的研究。因为体内和体外证据都表明，安立生坦的清除很大程度上依赖肝脏代谢和胆汁排泄，因此肝脏损害预计会对安立生坦的药代动力学产生明显的影响。不建议中度或重度肝功能损害患者使用安立生坦。目前没有关于凡瑞克在已有轻度肝功能损害的患者中应用的资料；然而，在此类患者中安立生坦的暴露量可能会升高。
肝转氨酶升高
其它内皮素受体拮抗剂(ERAs)与转氨酶(AST，ALT)升高、肝毒性和肝衰竭病例相关。对于开始服用凡瑞克后发生肝损伤的患者，应全面调查其肝损伤的诱因。如转氨酶升高＞5×ULN或转氨酶升高还伴随胆红素＞2×ULN，或伴有肝功能不全的症状或体征，并且可排除其他原因，则停用安立生坦。
基于采用临床试验中接受安立生坦治疗患者数据而建立的最终群体药代动力学模型，通过评价总胆红素可以发现安立生坦CL/F和肝功能之间有显著关系。但是，总胆红素的改变量却相对较小。
【贮藏】
遮光，密封保存。
【包装】
聚乙烯固体药用硬片，药用铝箔，10片/板/盒；10片/板×3板/盒。
【有效期】
24个月。
【执行标准】
国家药品监督管理局标准YBH13122020
【批准文号】
国药准字H20203686
【药品上市许可持有人】
武汉人福药业有限责任公司
【生产企业】
武汉人福药业有限责任公司