诺和佳笔芯(德谷门冬双胰岛素注射液)3ml:300单位(笔芯)*1支

【药品名称】
通用名称: 德谷门冬双胰岛素注射液

英文名称: Insulin Degludec and Insulin Aspart Injection

商品名称: 诺和佳

【成份】
活性成分：德谷胰岛素和门冬胰岛素（采用重组 DNA 技术，利用酿酒酵母制成）。1 mL 溶液含有 100 单位德谷胰岛素和门冬胰岛素，其比值为 70/30（相当于 2.56 mg 德谷胰岛素和 1.05 mg 门冬胰岛素）。每支预填充注射笔装有 3 mL 溶液，含有 300 单位德谷胰岛素和门冬胰岛素。德谷胰岛素化学名称：赖氨酸 B29(Nε-羧基十五烷酰-γ-谷氨酰)去(B30)人胰岛素。

德谷胰岛素化学结构式：


分子式：C274H411N65O81S6

分子量：6103.97

门冬胰岛素化学名称：AspB28 人胰岛素

门冬胰岛素化学结构式：


分子式：C256H381N65O79S6

分子量：5825.63

辅料：甘油、间甲酚、苯酚、氯化钠、醋酸锌、盐酸（用于调节 pH 值）、氢氧化钠（用于调节 pH 值）、注射用水。

【适应症】
用于治疗成人2 型糖尿病 。

【用法用量】
用量

本品为可溶性胰岛素产品，含有基础德谷胰岛素和速效餐时门冬胰岛素。

德谷门冬双胰岛素可随主餐每日一次或每日两次给药。在进行每日一次给药时，如需要，可改变给药时间，只要本品随最大一餐给药即可。

包括德谷门冬双胰岛素在内，胰岛素类似物的效价均以单位表示。一（1）单位本品相当于 1 国际单位人胰岛素、1 单位甘精胰岛素、1 单位地特胰岛素或 1 单位双相门冬胰岛素。

本品可单独给药，也可与口服抗糖尿病药物联合使用，或与餐时胰岛素联合使用（参见临床试验）。

德谷门冬双胰岛素应根据患者的个体需要给药。建议主要根据空腹血糖水平调整剂量。

如果患者的体力活动增多、常规饮食改变或伴随其他疾病，则需调整剂量。

给药时间的灵活性

德谷门冬双胰岛素可灵活变动胰岛素的给药时间，只要随主餐给药即可。

如果忘记给药，建议在当天下一次主餐时补充漏掉的剂量，此后恢复平时的给药方案。患者不得为了弥补遗漏剂量而进行额外给药。

起始治疗

推荐的每日总起始剂量为 10 单位，餐时给药，随后进行个体化剂量调整。

从其他胰岛素药品的转换使用

改用本品期间及后续数周内建议密切监测血糖。可能需要调整联合使用的速效或短效胰岛素药品或其他伴随的抗糖尿病治疗药物的剂量和给药时间。

从每日一次基础或预混胰岛素治疗进行转换的患者，可等剂量转换为每日一次德谷门冬双胰岛素，其总剂量与患者此前每日胰岛素总剂量相同。

从每日一次以上基础或预混胰岛素治疗进行转换的患者，可等剂量转换为每日两次德谷门冬双胰岛素，其总剂量与患者此前每日胰岛素总剂量相同。

患者从基础/餐时胰岛素治疗转换为德谷门冬双胰岛素治疗，则剂量的转换需要基于个体需要进行。通常患者以相同单位数量的基础胰岛素剂量开始治疗。

特殊人群

老年患者（ ≥ 65 岁）

老年患者可使用本品。应强化血糖监测，并进行个体化的胰岛素剂量调整（参见药代动力学）。

肾功能和肝功能损害

德谷门冬双胰岛素可用于肾功能损害和肝功能损害的患者。应加强血糖监测，并进行个体化的胰岛素剂量调整（参见药代动力学）。

给药方法

本品仅供皮下注射使用。

本品不得静脉注射给药，静脉注射给药可能引起严重低血糖。

本品不得肌肉注射，肌肉注射给药可能改变药物吸收。

本品不得在胰岛素输注泵中使用。

不得使用注射器从预填充注射笔的笔芯吸取本品进行注射给药。

德谷门冬双胰岛素可于腹壁、上臂或大腿皮下注射。注射部位应始终在相同区域内轮换，以降低脂肪代谢障碍的风险。

应指示患者始终使用新的针头。胰岛素注射笔针头的重复使用会增加针头堵塞的风险，这可以导致给药剂量不足或用药过量。如果针头堵塞，患者应按照随附的包装说明书中的使用说明进行处理（参见使用、操作和处理说明）。

本品装于预填充注射笔（畅充®）内，与诺和针®注射针头配合使用。100U/mL 预填充注射笔每次注射可提供 1-80 单位本品，最小剂量单位调整为 1 单位。

使用、操作和处理说明

预填充注射笔仅供一人专用。预填充注射笔不得再灌装。

如注射液不呈澄清和无色，切勿使用。
本品冷冻后不得使用。
每次应使用新针头。针头不得重复使用。每次注射后，患者应丢弃针头。
如针头堵塞，患者应按照随附的包装说明书中的使用说明进行处理。
按照当地法规对废弃物进行处置。

该预填充注射笔（畅充®）应与诺和针®配合使用。
详细的使用说明请参见操作指南。



德谷门冬双胰岛素 100 单位/mL 预填充注射笔（畅充）操作指南

在使用畅充预填充注射笔之前，请仔细阅读该操作指南。

如未认真遵守指南，则所注射的胰岛素可能或多或少，导致血糖水平过高或过低。

如医生或护士未提供适当的培训，切勿使用注射笔。

开始注射前，请先仔细检查注射笔，确保笔内含有德谷门冬双胰岛素 100 单位/mL，再阅读下列图解，以了解注射笔的不同部位及针头。

如果您为盲人或视力不佳，不能阅读注射笔上的剂量计数器，在无他人的帮助下，请勿使用该注射笔。请向视力良好且受过畅充®预填充注射笔使用培训的人员寻求帮助。

该注射笔为剂量调拨型预填充胰岛素注射笔，含有 300 单位胰岛素。每次注射时，最多可以选择 80 单位胰岛素，最小调节剂量为 1 单位。该注射笔与诺和针®配套使用。

▲重要信息

请特别注意这些信息，因为这对正确使用注射笔非常重要。

1. 准备注射笔

• 检查注射笔标签上的名称和规格，确保笔内含有德谷门冬双胰岛素 100 单位/mL。如您注射多种类型的胰岛素，该操作特别重要。如您注射了错误的胰岛素，则血糖水平可能变得过高或过低。

• 拔下笔帽。
• 检查笔内的胰岛素是否透明、无色。

仔细检查胰岛素显示窗。如果胰岛素看似浑浊，切勿使用该注射笔。


• 取一个新针头，撕下保护片。


• 将针头径直推到注射笔上，转到针头，直至针头旋紧。


• 拔下外针帽，放好供稍后使用。注射完毕后，需要使用该外针帽从注射笔上正确地取下针头。


• 拔下內针帽并扔掉。

如果试着重新套上内针帽，可能会被针头意外刺伤。

针尖可能会出现一滴胰岛素。这属于正常现象，但仍需排除空气。


▲每次注射务必使用一个新针头。

这有助于降低污染、感染、胰岛素泄露、针头堵漏和给药错误的风险。

▲切勿使用弯曲或损坏的针头。

2. 排除空气

• 在开始注射前，务必排除空气。

这有助于确保注射全部胰岛素剂量。

• 转动剂量选择旋钮，选择 2 个单位的剂量。确保剂量计数器显示 2。


• 握住注射笔并使针尖向上。用手轻弹注射笔的顶部数次，使气泡上升至注射笔顶部。


• 按住注射推键，直至剂量计数器回到零位。0 必须与剂量指针对齐。针尖应出现一滴胰岛素液。

针尖可能留有一个小气泡，但该气泡不会注入体内。

如无液滴流出，重复步骤 2A 至 2C，最多 6 次。如仍无液滴流出，请更换针头，并再次重复步骤 2A 至 2C。

如未出现液滴，请丢弃该注射笔，使用新的注射笔。


▲注射前，务必确保针尖流出一滴药液。这将确保胰岛素流出。

如无药液滴出，切勿注射任何胰岛素，即使剂量计数器可以移动。这表明针头堵塞或者损坏。

▲务必在注射前检查是否通畅。如不经检查是否通畅，则所注射的胰岛素可能过少或根本未注射胰岛素。这可能导致血糖水平过高。

【禁忌】
对德谷胰岛素、门冬胰岛素或本品中任何辅料过敏者。
【注意事项】
低血糖

漏餐或无计划的剧烈体育运动可能会引起低血糖。

如果胰岛素的给药剂量远高于胰岛素的需要量, 则可能会发生低血糖。（参见药物相互作用、不良反应和药物过量）。

如患者的血糖控制有极大改善（例如：通过胰岛素强化治疗）, 其低血糖的常见先兆征象可能会改变, 须相应告知这些患者。长期糖尿病患者的常见先兆征象可能会消失。

伴随疾病，特别是感染和发热，通常可增加患者的胰岛素需要量。肾脏、肝脏的伴随疾病或累及肾上腺、垂体或甲状腺的疾病，可能需要改变胰岛素剂量。

与其他基础胰岛素药品或胰岛素药品一样，本品的长效作用可能会延迟低血糖的恢复。

高血糖

重度高血糖建议给予速效胰岛素。

需使用胰岛素的患者如给药剂量不足和/或终止治疗可能会引起高血糖，并且可能会引起糖尿病酮症酸中毒。此外，伴随疾病（特别是感染）可能会引起高血糖，从而使胰岛素的需要量增加。

通常，高血糖的最初症状在数小时或数天内逐渐出现。这些症状包括口渴、尿频、恶心、呕吐、嗜睡、皮肤干燥潮红、口干、食欲减退以及呼气丙酮味。在某些情况下，未经治疗的高血糖事件可能会引起糖尿病酮症酸中毒，这可能危及生命。

从其他胰岛素药品改用本品

患者改用不同类型、品牌或生产商的胰岛素必须在严密的医疗监测下进行，可能需要更改剂量。

噻唑烷二酮类药物与胰岛素联合治疗

当噻唑烷二酮类药物与胰岛素联合使用时，已有心力衰竭事件的报告，特别是具有心力衰竭风险因素的患者。如果考虑噻唑烷二酮类药物与本品联合使用，应予以注意。如采用联合用药，应观察患者心力衰竭、体重增加和水肿的体征及症状。如发生心脏症状的加重，应停止使用噻唑烷二酮类药物。

眼部异常

胰岛素强化治疗后，血糖控制突然改善可能会引发糖尿病视网膜病变暂时恶化，而血糖控制的长期改善可降低糖尿病视网膜病变进展的风险。

避免用药错误

务必指导患者在每次注射前检查胰岛素标签，以免不慎将本品与其他胰岛素药品相互混淆。

患者必须确认注射笔的剂量计数器上调定的单位。所以，自行注射的患者必须能阅读注射笔上的剂量计数器。务必指导盲人或视力不佳的患者向其他视力良好并接受过胰岛素装置使用培训的人员获取帮助。

如果针头堵塞，患者应按照随附的包装说明书中的使用说明进行处理（参见使用、操作和处理说明）。

低钾血症

包括本品在内的所有胰岛素药品均会引起钾离子从细胞外转移至细胞内，可能导致低钾血症。未经治疗的低钾血症可能引起呼吸麻痹、室性心律失常和死亡。如果提示患者有低钾血症的风险（例如使用可降低血钾的药物，使用对血清钾离子浓度敏感药物的患者），应监测钾离子水平。

钠

每剂本品含不足 1mmol 钠（23 mg），即基本上“无钠”。

运动员慎用

对驾驶和操作机械能力的影响

本品对驾驶和操作机械能力没有影响或其影响可忽略。

但是，患者的注意力和反应能力可能会受到低血糖的影响。在这些能力特别重要的情况下（如驾驶汽车或操作机器时），可能会存在风险。
应告知患者采取预防措施，以免在驾驶时发生低血糖。这对于低血糖先兆征象已减少或对于先兆征象的感知缺失或者低血糖频繁发作的患者来说尤为重要。这些情况下应考虑是否适合驾驶。
配伍禁忌
本药品不得与任何其他药品混合。
添加到本品中的物质可能导致德谷胰岛素和/或门冬胰岛素的降解。
本品不得添加到输注液体中。

【孕妇及哺乳期妇女用药】
孕妇

本品在孕妇中尚无任何临床经验。

总的来说，建议在整个妊娠期间以及备孕时对患有糖尿病的孕妇进行强化血糖控制和监测。在妊娠初期，对于胰岛素的需要量通常降低，随后在妊娠中期和晚期增加。分娩后，胰岛素的需要量通常很快恢复到妊娠前的水平值。

哺乳期

尚无哺乳期间使用本品的临床经验。

尚不清楚德谷胰岛素和门冬胰岛素是否会分泌到人乳中。母乳喂养的新生儿和婴儿预计不会发生代谢效应。

【临床试验】
药效学作用

德谷门冬双胰岛素中的两种成分具有截然不同的药效学作用（图 1），产生的作用曲线反映了各成分的作用特征，即餐时成分门冬胰岛素和基础成分德谷胰岛素。

德谷门冬双胰岛素的基础成分（德谷胰岛素）可在皮下注射后形成可溶性多六聚体的储库，然后，德谷胰岛素从该储库被持续和缓慢地吸收入循环系统中，从而获得超长、平稳的降糖作用。这一作用在与门冬胰岛素组成的复方制剂中得以保持，且不干扰速效的门冬胰岛素单体的作用。

德谷门冬双胰岛素餐时成分可在注射后迅速起效，以提供餐时覆盖，而基础成分则具有平稳的作用特征，以满足持续的基础胰岛素需求。德谷门冬双胰岛素单剂量给药的作用持续时间超过 24 小时。

图 1. 单剂量药效学–平均葡萄糖输注率曲线–1 型糖尿病患者–0.8U/kg 德谷门冬双胰岛素–试验 3539

德谷门冬双胰岛素的总降糖作用和最大降糖作用随着剂量的增加而呈线性增加。给药 2–3 天后达到稳态。
德谷门冬双胰岛素在老年和年轻患者中药效学作用无差异。
临床有效性和安全性

开展了 5 项为期 26 周和 52 周的多国、随机、对照、开放性、治疗达标临床研究，共有 1360 例糖尿病患者暴露于德谷门冬双胰岛素。在 2 项 2 型糖尿病患者的试验中比较了德谷门冬双胰岛素每日一次给药（q.d.） 口服抗糖尿病药物（OADs）与甘精胰岛素（IGlar）（q.d.） OADs（表 1）。在 2 项 2 型糖尿病患者的试验中比较了德谷门冬双胰岛素 b.i.d. OADs 与门冬胰岛素 30（BIAsp30）b.i.d. OADs（表 2）。

当治疗患者达标时，在所有研究中均确认，在基线至试验结束时 HbA1c 的变化方面，与所有对照治疗相比，德谷门冬双胰岛素具有非劣效性。

在 2 项联合使用胰岛素和 OAD 治疗用于既往未使用过胰岛素（起始胰岛素治疗）和正在使用胰岛素治疗（强化胰岛素治疗）的 2 型糖尿病患者的试验中，证实与 IGlar（按说明书给药）相比，德谷门冬双胰岛素 q.d.可达到相似的血糖控制（HbA1c）（表 1）。因为德谷门冬双胰岛素含有速效餐时胰岛素（门冬胰岛素），相对于仅使用基础胰岛素，给药一餐的餐后血糖控制得到改善；参见表 1 中的试验结果。相对于 IGlar，使用德谷门冬双胰岛素治疗的患者夜间低血糖（定义为午夜至 6a.m.之间发生，且血浆葡萄糖 < 3.1 mmol/L 或患者需要第三方协助治疗的低血糖事件）的发生率更低（表 1）。

在 2 型糖尿病患者中，相较于 BIAsp30b.i.d.，证实德谷门冬双胰岛素 b.i.d.可达到相似的血糖控制（HbA1c）。与使用 BIAsp30 治疗的患者相比，使用本品进行治疗的患者空腹血糖水平改善更优。德谷门冬双胰岛素治疗引起的总体低血糖及夜间低血糖发生率更低（表 2）。

本品长期治疗后，未形成对临床方面有影响的胰岛素抗体。

表 1. 在 2 型糖尿病患者中开展的德谷门冬双胰岛素每日一次给药 26 周的 2 项试验的结果

1. 每日一次给药方案 二甲双胍
2. 每日一次给药方案 二甲双胍±吡格列酮±DPP-4 抑制剂
3. 确证性低血糖定义为血浆葡萄糖 < 3.1 mmol/L 或患者需要第三方协助治疗的低血糖事件。夜间确证性低血糖定义为午夜至 6a.m.发生的低血糖。
表 2. 在 2 型糖尿病患者中开展的德谷门冬双胰岛素每日两次给药 26 周的 2 项试验的结果




1. 每日两次给药方案±二甲双胍±吡格列酮±DPP-4 抑制剂
2. 每日两次 2 给药方案±二甲双胍
3. 确证性低血糖定义为血浆葡萄糖 < 3.1 mmol/L 或患者需要第三方协助治疗的低血糖事件。夜间确证性低血糖定义为午夜至 6a.m.发生的低血糖。
【毒理研究】
遗传毒性

德谷胰岛素/未开展遗传毒性试验。

门冬胰岛素在 Ames 试验、小`鼠淋巴瘤细胞试验、人淋巴细胞染色体畸变^试验、小鼠体内微核试验和离体大鼠肝细胞程序外 DNA 合成试验中结果为阴性。

生殖毒性

德谷胰岛素/门冬胰岛素

以人胰岛素（NHP）为对照，在大鼠中研究了皮下注射德谷胰岛素/门冬胰岛素的致畸性。在大鼠器官形成期给予德谷胰岛素/门冬胰岛素的作用与 NHP 素发现的作用-一致，在 30U/kg/日剂量下（约是人皮下注射剂量 1.08U/kg/日暴露量 AUC 的 8 倍）均可导致仔鼠内脏/骨骼畸形，这可能是由母鼠低血糖症所致。

德谷胰岛素

在大鼠生育力试验、胚胎-胎仔发育试验、围产期发育试验以及兔胚胎-胎仔发育试验中研究了德谷胰岛素的生殖毒性，并以 NHP 作为对照药。当皮下注射德谷胰岛素剂量高达 21U/kg/日（大鼠）和 3.3U/kg/日（兔）分别是人皮下注射量 0.75U/kg/日暴露量 AUC 的 5 倍（大鼠）和 10 倍（兔）时，德谷胰岛素可导致动物胚胎着床前和着床后丢失、胎仔内脏/骨骼畸形。总体上，德谷胰岛素的作用与 NHP 的作用基本相似，均可能是母体低血糖症的继发效应。

德谷胰岛素可进入哺乳期大鼠的乳汁，浓度低于血浆浓度

门冬胰岛素

在大鼠和兔开展的生育力试验、胚胎-胎仔发育试验及围产期发育试验中研究了门冬胰岛素的生殖毒性。在一项大鼠生育力和胚胎-胎仔发育联合试验中，于交配前、交配期和整个妊娠期给予门冬胰岛素。在一项大鼠围产期发育毒性试验中，于整个妊娠期和哺乳期给予门冬胰岛素。在一项兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，于器官形成期给予门冬胰岛素。门冬胰岛素的作用与 NHP 皮下注射给药的发现作用一致。与 NHP 相似，在 200U/kg/日（大鼠）和 10U/kg/日（兔）以人体暴露量当量计，分别约是人皮下注射剂量 1.0U/kg/日的 32 倍（大鼠）和 3 倍（兔）剂量下，门冬胰岛素可导致动物胚胎着床前和着床后丢失、胎仔内脏/骨骼畸形，在 50U/kg/日（大鼠）和 3U/kg/日（兔）以人体暴露量当量计，分别约是人皮下注射剂量 1.0U/kg/日的 8 倍（大鼠）和 1 倍（兔）剂量下，对动物胚胎-胎仔发育未见明显影响。这些作用被认为是母体低血·糖症的继发效应。

致癌性

未在动物中开展评价德谷门冬双胰岛素致癌性的标准 2 年致癌性试验。

德谷胰岛素：SD 大鼠皮下注射重复给药 52 周毒性试验中，以 NHP 胰岛素作为对照药（6.7U/kg/日），德谷胰岛素剂量为 3.3、6.7 和 10U/kg/日（暴露量 AUC 是人体皮下注射 0.75U/kg/日后暴露量的 5 倍）。给予德谷胰岛素后，雌性大鼠乳腺增生、良性或恶性肿瘤发生率未见与给药相关的增加，未发现雌性大鼠乳腺细胞增殖有给药相关的变化。与溶媒或 NHP 相比，在德谷胰岛素给药的动物中，其他组织的增生性或肿瘤病灶也未见给药相关变化。

门冬胰岛素： SD 大鼠皮下注射给予门冬胰岛素 10、50 和 200U/kg/日（以 U/体表面积计算，分别约是人皮下注射剂量 1.0U/kg/日的 2、8 和 32 倍）52 周毒性试验中，在 200U/kg/日剂量下，门冬胰岛素可导致雌性大鼠乳腺肿瘤发生率升高（与未给药对照组相比）。门冬胰岛素给药组中发现的乳腺肿瘤发生率与常规人胰岛素无明显差异。这些研究结果与人体的相关性尚不明确。

【药理作用】
本品是由德谷胰岛素 70％ 与/门冬胰岛素 30％ 组成的复方制剂。

德谷胰岛素与`人胰岛素受体特异性结合，产生与人胰岛素^相同的药效学作用。门冬胰岛素与可溶性人胰岛素相比，能迅速起效。胰岛素的降血糖作用机制为：胰岛素与肌肉和脂肪细胞上的受体结合后促进葡萄糖的摄取，同时抑制肝脏输出葡萄糖。

【药代动力学】
吸收

在皮下注射后，可/形成稳定的可溶性德谷胰岛素多六聚体，在`皮下组织中形成多六聚体的储库，而同时并^不干扰门冬胰岛素单体被迅速释放于循环中。德谷胰岛素单体逐渐从多六聚体中分离出来，从而缓慢和持续地将德谷胰岛素释放到循环中。德谷门冬双胰岛素每日一次给药 2-3 天后可达到基础成分（德谷胰岛素）的稳态血清浓度。

德谷门冬双胰岛素保持了已确定的-门冬胰岛素的迅速吸收特征。门冬胰岛素的药代动力学曲线在注射后 14 分钟出现，浓度峰值在 72 分钟后出现。

分布

德谷胰岛素与血清蛋白的亲和力，相当于在人血浆中血浆蛋白结合率>99％。门冬胰岛素具有较低的血浆蛋白结合率（<10％），与常规人胰岛素类似。

生物转化

德谷胰岛素和门冬胰岛素的降解与人胰岛素相似；形成的所有代谢产物均无活性。

消除

本品皮下注射后的半衰期由皮下组织的吸收速率决定。基础成分（德谷胰岛素）的半衰期约为 25 小时，与剂量不相关。

线性

德谷门冬双胰岛素的总暴露量随基础成分（德谷胰岛素）和餐时成分（门冬胰岛素）的剂量增加而成比例增加。

性别

本品的药代动力学特征未见性别差异。

老年患者、种族、肾功能和肝功能损害

德谷门冬双胰岛素的药代动力学在老年患者与较年轻的成人患者之间、不同种族之间或健康受试者与肾功能或肝功能损害患者之间未见任何与临床有关的差异。