安瑞昔(泽贝妥单抗注射液)100mg（10ml）/瓶

【警示语】
输液反应
注射本品可能导致严重的输液反应，应对患者进行密切监测。发生严重反应者应停止本品输液并对3～4级的输液反应提供药物治疗（请参阅注意事项和不良反应）。
乙型肝炎病毒(HBV)再激活
接受本品治疗的患者可能发生HBV再激活，在某些情况下导致暴发性肝炎、肝衰竭和死亡。治疗开始前应对患者进行HBV的筛选，治疗期间和治疗后进行监测。当出现HBV再激活时应停止本品及伴随药物的治疗(请参阅注意事项 )。
本品缺乏超过6个月治疗周期的用药经验/安全性数据（请参阅临床试验）。
【药品名称】
通用名称:泽贝妥单抗注射液
商品名称:安瑞昔
英文名称:luberitamab Injection
汉语拼音:lebeituo Dankang Zhusheye
【成份】
本品主要活性成份为泽贝妥单抗。
辅料:枸橼酸钠、氯化钠、聚山梨酯80和枸橼酸。
【性状】
无色至淡黄色,澄清至乳光液体。
【适应症】
本品适用于CD20阳性弥漫大B细胞淋巴瘤，非特指性(DLBCL，NOS)成人患者，应与标准CHOP化疗(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松)联合治疗。
【规格】
100mg ( 10ml）/瓶
【用法用量】
用法和使用说明
在无菌条件下抽取所需剂量的泽贝妥单抗，置于无菌无致热原的含0.9％生理盐水的输液袋中，稀释到泽贝妥单抗的浓度为1mg/ml。轻柔的颠倒注射袋使溶液混合并避免产生泡沫。配制好的本品注射液在室温下可稳定保存12小时。如配制好的溶液不能立即应用，在未受室温影响的条件下，在冰箱中(2~8℃)可保存24小时。由于本品不含有抗微生物的防腐剂或抑菌剂，因此配制溶液保持无菌非常重要。静脉使用前应观察注射液有无微粒或变色。
泽贝妥单抗稀释后通过独立的不与其他药物混用的输液管静脉滴注，适用于不卧床患者的治疗。
患者监护
泽贝妥单抗的治疗应在具有完备复苏设备的病区内进行，并在有经验的肿瘤医生或血液科医师的直接监督下进行。对出现呼吸系统症状或低血压的患者至少监护24小时。
每名患者均应被严密监护，监测是否发生细胞因子释放综合征。对出现严重反应的患者，特别是有严重呼吸困难，支气管痉挛和低氧血症的患者应立即停止滴注。还应该评估患者是否出现肿瘤溶解综合征，例如可以进行适当的实验室检查。预先存在肺功能不全或肿瘤肺浸润的患者必须进行胸部X线检查。所有的症状消失和实验室检查恢复正常后才能继续滴注，此时滴注速度不能超过原滴注速度的一半，如再次发生相同的严重不良反应,应考虑停药。
预防用药
每次滴注泽贝妥单抗前应预先使用解热镇痛药〈例如扑热息痛）和抗组胺药（例如苯海拉明)。
还应该预先使用糖皮质激素，尤其所使用的治疗方案不包括皮质激素。
推荐剂量
泽贝妥单抗不能单独应用，应与标准CHOP化疗联合使用。推荐剂量为375mg/m‘2BSA(体表面积)，每个化疗周期的第一天使用。标准CHOP化疗的组分应在泽贝妥单抗应用后使用。在DLBCL中，本品仅有至多治疗6个治疗周期的安全有效性数据。请同时参考CHOP方案中各化疗药物的使用说明书。
初次滴注
推荐起始滴注速度为50mg/h;最初60分钟过后，如无输液反应，可每30分钟增加50mg/h，直至最大速度400mg/h.
以后的滴注
泽贝妥单抗滴注的开始速度可为100mg/h，每 30分钟增加100mg/h，直至最大速度40Omg/h.治疗期间的剂量调整
不推荐泽贝妥单抗减量使用。泽贝妥单抗与标准CHOP化疗合用时,标准CHOP化疗药剂量可以减少。
特殊人群
肝功能不全
尚无本品用于肝功能不全患者的临床研究资料。
肾功能不全
尚无本品用于肾功能不全患者的临床研究资料。
老年人
老年患者无需进行剂量调整(参见老年用药)。
儿童
尚无本品用于18岁以下患者的临床研究资料。
【不良反应】
本说明书描述了在临床试验中观察到的判断为可能跟泽贝妥单抗注射液有关的不良反应及其发生率。由于各项临床试验的实施条件不尽相同，因此在一项药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一项药物临床试验中观察到的不良反应发生率进行比较，并且可能并不反映实践中观察到的不良反应发生率。
安全性特征总结
本品的安全性数据基于一项I期、一项川期、一项Ⅱ期和一项Ⅲ期临床试验。目前已完成的研究共纳入693例受试者，689例受试者接受了试验用药，488例受试者接受泽贝妥单抗治疗。69例接受单药治疗，419例接受联合CHOP方案化疗，其中372例按照推荐给药剂量、47例高于推荐剂量联合cHOP方案化疗。
433 (88.73％）名患者发生过至少一次任何级别的不良反应，常见不良反应（发生率≥10％）包括白细胞计数降低(44.67％)、中性粒细胞计数降低(41.39％)、淋巴细胞计数降低(37.09％).贫血(30.53％)、发热(19.06％)、血小板计数降低（15.98％)、寒战(15.37％)、丙氨酸氨基转移酶升高（13.32％) .天门冬氨酸氨基转移酶升高(11.68％)、脱发（11.27％)、肺部炎症（10.04％) ; 261(53.48％)名患者发生过至少一次≥3级的不良反应，常见的≥3级不良反应（发生率≥5％）包括中性粒细胞计数降低(30.33％)、白细胞计数降低(29.92％)、淋巴细胞计数降低（25.20％)、贫血(5.33％).
31 (6.35％）名患者发生过至少一次严重不良反应，常见的严重不良反应（发生率≥1％)包括感染性肺炎（2.05％)、肺部炎症(1.43％)、发热性中性粒细胞减少症(1.23％)。
21 (4.30％)名患者发生过因不良反应导致的永久停药，常见的导致永久停药的不良反应包括肺部炎症(1.02％）和感染性肺炎(1.02％)。
106 (21.72％）名患者发生过因不良反应导致的暂停给药，常见的导致暂停给药的不良反应包括寒战（10.66％)、发热(8.81％)、血压升高（2.87％)、皮疹（2.05％)、肺部炎症(1.84％)、寒热不耐受（(1.84％)、感染性肺炎(1.43％)。
4(0.82％)名患者因不良反应死亡，导致死亡的不良反应包括感染性肺炎(0.41％)、肺部炎症(0.20％)、感染性休克(0.20％)。
临床试验中的不良反应
泽贝妥单抗治疗DLBCL的安全性信息主要来源于一项随机、双盲、多中心、阳性对照研究，该研究共入组487例初治的CD20阳性的DLBCL患者，按2∶1比例随机分配至泽贝妥单抗联合CHOP(Hi-CHOP）或利妥昔单抗联合CHOP (R-CHOP）治疗组，其中483例接受了试验用药物治疗，4例随机后未给药。Hi-CHOP (n=327）和R-CHOP (n=156）组均共治疗6个周期。
Hi-CHOP组泽贝妥单抗平均暴露量为3714.200±841.494mg(范围43.3~8093.0mg); R-CHOP组利妥昔单抗平均暴露量为3687.939±682.355mg(范围600.0~5501.0mg); Hi-CHOP组与R-CHOP组的CHOP化疗药物暴露量相当。
Hi-CHOP组287(87.77％)例受试者和R-CHOP组128(82.05％）例受试者发生过至少一次任何级别的不良反应，常见（发生率≥5％)的不良反应和≥3级不良反应见说明书.
特定不良反应
输液反应
泽贝妥单抗在临床试验中有31.19％的患者发生了输液反应，主要表现为寒战、发热、血压升高、寒热不耐受、皮疹、体温升高、心率升高。通常只出现在首次静脉输注开始后30分钟～2小时内，在中断输注以后，这些症状一般都是可以逆转的。大多数严重程度为1～2级，仅有1.22％(4例）发生3级输液反应，未出现致命性输液反应，也未发生肿瘤溶解综合征。(见注意事项)
感染
泽贝妥单抗可导致患者B细胞耗竭，但伴有免疫球蛋白降低少见（发生率<5％)。
在接受泽贝妥单抗联合CHOP化疗方案治疗的患者中，感染类不良反应发生率为24.77％，其中严重(>≥3级)感染的发生率为9.79％。常见感染包括:感染性肺炎、上呼吸道感染、尿路感染、带状疱疹、鼻咽喉感染、皮肤软组织感染和胃肠感染。
在泽贝妥单抗的临床试验中，未观察到进行性多灶性白质脑病（PML).
乙型肝炎病毒(HBV）再激活
接受泽贝妥单抗联合CHOP化疗方案治疗的患者中，共有7例(2.14％)受试者发生HBV再激活，6例严重程度为1～2级，1例为3级HBV再激活事件。没有患者因乙型肝炎病毒再激活而停用药物、退出试验或导致死亡。(见注意事项)
血液系统不良反应
在接受泽贝妥单抗联合CHOP化疗方案治疗的各系统不良反应中,血液系统不良反应的发生率最高。其中，3~4级的中性粒细胞计数降低的不良反应发生率为33.64％;3~4级白细胞计数降低的发生率为33.33％;3~4级贫血发生率为6.42％;3~4级血小板计数降低发生率为3.67％;未发生3~4级骨髓功能衰竭。1例因贫血导致永久停药。未发生导致死亡的血液系统不良反应。
免疫球蛋白减少
泽贝妥单抗联合CHOP治疗的免疫球蛋白减少的发生率低于5％，包括血免疫球蛋白G降低( 1.22％)、血免疫球蛋白M降低(0.92％)、免疫球蛋白减少(0.92％)、球蛋白降低(0.31％)、低丙种球蛋白血症(0.31％)，严重程度均为1级。Hi-CHOP组与R-CHOP相比，IgG、IgM和lgA均未明显降低。
肠梗阻和肠穿孔
泽贝妥单抗联合CHOP化疗方案治疗的患者中，共5例患者发生肠梗阻（3例）和肠穿孔(2例),发生率为1.53％，其中1例肠梗阻严重程度为2级，其余4例严重程度均3~4级。未发生导致死亡的肠梗阻和肠穿孔不良反应。
心脏不良反应
泽贝妥单抗联合CHOP治疗的心脏不良反应发生率为15.60％。常见(发生率≥1％)心脏不良反应包括:窦性心动过速〈3.98％)、室上性期外收缩（2.75％)、室性期外收缩（2.14％)、窦性心动过缓(2.14％)、心脏疾病（1.83％)、心律失常(1.53％)。严重(≥3级)心脏不良反应发生率为0.92％，包括心力衰竭2例和急性心肌梗死1例。1例室上性心动过速、1例左心室衰竭、1例心力衰竭患者永久停药,未发生导致死亡的心脏不良反应。
神经系统不良反应
泽贝妥单抗联合CHOP 治疗的神经系统不良反应发生率为11.62％。主要为感觉减退（4.89％)、异常感觉（2.14％)，还包括神经毒性（1.22％)、头晕(0.92％)、头痛(0.92％)、感觉缺失、神经炎、偏头痛、带状疱疹后神经痛、感觉障碍、睡眠质量差、记忆受损、震颤各（0.31％)。1例因头晕导致停用药物，未发生导致死亡的神经系统不良反应。
免疫原性
已开展的临床研究中共计488例患者接受本品治疗，其中433例获取了有效的免疫原性数据，抗药抗体(ADA)阳性发生率为1.8％(8/433)，ADA 滴度范围为1:10-1:80，未发现中和抗体阳性患者。
【禁忌】
已知对本药的任何辅料和鼠蛋白过敏的患者禁用泽贝妥单抗。
【注意事项】
为了提高生物医药产品的可追溯性，应在患者病历中清楚记录（或列出）所用药品的商品名和批号。泽贝妥单抗可以引起输液反应，可能与细胞因子和/或其它化学介质的释放有关。在临床上，可能无法区别严重的输液反应与过敏反应或细胞因子释放综合征。
输液相关反应
在临床研究中，本品曾出现≥3级的严重输液反应。输液反应通常出现在泽贝妥单杭输注开始后的30分钟-2个小时之内，包括寒战、发热、血压升高、寒热不耐受、皮疹、体温升高、心率升高等。在中止输注以后，这些症状一般都是可以逆转的。建议采用苯海拉明和对乙酰氨基酚对输注症状进行治疗。此外，还可以采用支气管扩张剂或者静注生理盐水进行治疗。在大部分病例中，当症状完全缓解以后，可以减慢50％的速度重新开始输注治疗（例如从100mg/h降低到50mg/h)。大部分发生非致命性输液反应的患者都能完成整个疗程的泽贝妥单抗治疗。症状和体征完全缓解后，患者继续接受治疗很少再次出现严重输液反应。
外周血恶性淋巴细胞数目高(>25×10^9/L)或肿瘤负荷较高的患者，发生严重输液反应的风险相对较高，应特别谨慎处置、首次进行输注时应对患者进行密切观察。该类患者首次输注时应考虑是否需减慢输注速度，或者在第一个治疗周期中将一次给药剂量分为两份，在两天内完成给药。如果淋巴细胞数目仍然大于25×10^9/L，则在后续的治疗周期中仍应按此方式给药。
超敏反应/速发过敏性反应
在临床研究中，本品曾出现速发过敏性反应和其他超敏反应。应准备用于治疗超敏反应的药物（如肾上腺索、抗组胺药和皮质类固醇)以便发生泽贝妥单抗相关的超敏反应时，可立即使用肾上腺素、抗组胺药和糖皮质激素。
肺部事件
肺部事件包括组织缺氧、肺部浸润和急性呼吸衰竭等，部分事件可能继发于严重的支气管痉挛和呼吸困难。症状可能随着时间的推移而加重，可能临床情况初期有所改善后发生恶化。因此，对于发生肺部事件或者其他严重输液反应的患者应该密切监视，直到其症状完全缓解为止。具有肺功能不全或者肺部肿瘤浸润病史的患者预后不良的风险较大，医生在治疗时应更加谨慎。对于在输液期间发生严重肺部事件的患者应该立即停止输注，并且进行积极的对症治疗。
血液系统不良反应
虽然本品单药治疗时不具有骨髓抑制性，但是因在中性粒细胞计数<1.5×10^9/L和/或血小板计数<75×10^9/L的患者的临床经验有限，考虑用于这类人群治疗时应该慎重。同类产品已被用于自体骨髓移植和其他可能骨髓功能下降的危险人群,未产生骨髓毒性。
本品联合CHOP化疗时，应该根据医疗实践的常规，定期进行全血细胞计数检查。如果观察到明显的中性粒细胞减少，后续周期可给予相应的生长因子[例如粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF) ]预防性使用。对于存在骨髓受累和脾肿大的患者，应密切观察血小板及出血情况。发生血小板减少后根据血小板计数以及是否发生出血决定是否输注血小板;发生3级或4级血小板减少时应考虑延迟给药，不推荐本品减量，标准化疗药物剂量可者虑减量。对于出血风险高的患者，后续治疗周期可预防性应用促血小板生长因子。对于发生贫血的患者，考虑输血治疗或使用促红细胞生成素(EPO)类药物进行治疗。发生重度及以上贫血时应考虑延迟给药，减轻至轻度时可重新开始给予本品和标准化疗。
肿瘤溶解综合征
在临床研究中，本品未发生肿瘤溶解综合征。而肿瘤溶解综合征是同靶点药物已知的不良发应。对于高危患者(例如:高肿瘤负荷或外周血恶性淋巴细胞数目高(>25X 10^9/L)的患者，应该考虑到肿瘤溶解综合征的预防问题。采用泽贝妥单抗后，应该对这些患者进行密切的和适当的实验室监测。对于发生快速肿瘤溶解体征和症状的患者，应该给予适当的医学治疗。在部分病例中，对体征和症状进行治疗并且完全缓解以后，在同时采用肿瘤溶解综合征预防治疗的情况下，可以继续给予泽贝妥单抗治疗。
应该在复苏设备齐全且即时可用的环境中，而且在经验丰富的肿瘤学/血液学医生的密切监视下对患者进行泽贝妥单抗输注治疗。
感染
本品治疗期间可发生严重感染，包括致命性感染。在整个治疗过程均可能发生感染,经抗感染治疗后,大部分可恢复。
泽贝妥单抗不得用于治疗同时患有严重活动性感染的患者。
对于具有复发或慢性感染史或易发生严重感染的潜在疾病的患者使用本品治疗时应谨慎。发生严重感染时必须停止治疗，并进行适当的抗感染治疗。
乙型肝炎病毒再激活
在本品所有临床研究中，共出现8例乙型肝炎病毒再激活，其中1例严重程度≥3级，1例为严重.不良反应(导致住院时间延长) ;其中6例转归为恢复，2例病情持续。同类药物曾报告在某些情况下
导致暴发性肝炎、肝衰竭和死亡。应在开始泽贝妥单抗治疗前对所有患者根据当地指南进行乙肝病毒(HBV)的筛查，至少应包括乙肝表面抗原(HBsAg)和乙肝核心抗体(HBcAb) 指标，也可通过其他适当的标记物加以补充检测。不应对处于活动性乙肝的患者使用泽贝妥单抗进行治疗。对于乙肝病毒血清学检测阳性的患者，在开始接受治疗前应咨询肝病专科医生的意见，同时应对其开展监测并遵循当地医疗标准进行处理，以预防乙肝病毒再激活的发生。当出现HBV再激活时应停止本品及伴随药物的治疗，并及时处理。
心血管不良反应
在临床研究中，本品曾出现心脏毒性事件，如心力衰竭、心绞痛、心律失常等。因此，对于具有心脏病史的患者应该进行密切的监测。
本品治疗曾发生心肌缺血和心律失常等不良反应，如室性或室上性心动过速、室性或室上性期外收缩、心肌缺血、心电图ST-T异常等，尚未发生过危及生命或导致死亡的心脏不良反应。因此，使用本品期间发生严重或危及生命的心律失常时应停止输注。对发生有临床意义的心律失常、有心脏病史或心脏毒性化疗药物用药史的患者应密切监测。
肠梗阻和肠穿孔
临床试验中接 受本品治疗的受试者中，5例患者发生肠梗阻和肠穿孔不良事件，其中2例与单抗和1或CHOP可能有关，3例与治疗无关; 2例发生在治疗结束后，3例发生在治疗期间(第1周期、第3周期、第4周期)，其中1例在第4周期停用药物，另2例继续治疗未受影响。5例患者中，4例痊愈，1例病情好转。同类产品联合化疗治疗的NHL患者可发生腹痛、肠梗阻和肠穿孔，肠穿孔平均发生时间为6天(范围1 ~77天)，在一些病例导致死亡，肠穿孔风险的常见危险因素为腹部淋巴瘤和同时进行化疗、泼尼松等药物治疗.
患者使用本 品治疗期间如出现腹痛、腹膜刺激征或反复呕吐等症状，特别是在治疗早期出现，临床上应高度怀疑肠梗阻或肠穿孔，暂停或停止使用本品治疗，并进行腹部X线或CT检查以明确诊断，尽快采取相应的手术或保守治疗等措施，以尽量减少治疗延误的可能。对于腹部淋巴瘤患者，特别是同时进行化疗和糖皮质激素治疗时，治疗期间应密切观察是否出现可能的肠梗阻和肠穿孔症状，尽早明确诊断，并给予合适的治疗。
重度皮肤粘膜反应
在临床研究中，本品未发生重度皮肤粘膜反应。而副肿瘤性天疱疮、史蒂文斯-约翰逊综合征、苔藓样皮炎、水泡大疱性皮炎和中毒性表皮坏死松解症是同靶点药物已知的严重皮肤反应。若出现疑似与泽贝妥单抗有关的此类事件发生，治疗应永久停止。
进行性多病灶脑白质病
在临床研究中，本品未发生进行性多病灶脑白质病。但进行性多病灶脑白质病是同靶点药物已知的不良反应。医生在治疗患者时，对报告有神经学症状的患者鉴别诊断时应考虑到进行性多病灶脑白质病，视临床需要咨询神经科医生。出现进行性多病灶脑白质病的患者，应考虑停用泽贝妥单抗，合并使用的化疗或者免疫抑制治疗也应停用或者减量.
第二恶性肿瘤
本品治疗尚无急性髓系白血病(AML) 和骨髓增生综合征(MDS) 等第二恶性肿瘤发生。同类产品，联合化疗治疗NHL患者后可发生AML和MDS等第二恶性肿瘤，也有年龄≥60岁的DLBCL患者在利安昔单抗联合CHOP化疗后发生AML的报告。因此，本品联合化疗期间，应注意第二恶性肿瘤的发生，特别是对于年龄≥60岁的患者，需密切观察，出现可疑情况时应及时诊断、尽早治疗.
免疫接种
还没有对采用泽贝妥单抗治疗以后，免疫接种活病毒疫苗的安全性进行过研究。不建议使用活病毒疫苗进行接种。
使用本品治疗的患者可以接受非活疫苗接种，但对非活疫苗的应答率可能会下降。患者在治疗前对多种抗原(肺炎链球菌、甲型流感、腮腺炎、风疹和水痘)产生的平均抗体滴度，在使用同类产品治疗后至少能维持6个月.
对驾驶和操作机器能力的影响
未知泽贝妥单抗是否损害驾驶和操作机器的能力，尽管药理学特性和迄今为止报告的不良反应中没有显示上述的不良影响。为了避免输液反应预先给药(抗组胺药)，应牢记这些输液反应的治疗。输液反应后，状态稳定后患者方可驾驶或操作机器。
肝功能不全
本品在肝功能不全患者中的安全性和疗效尚不明确。
肾功能不全
本品在肾功能不全患者中的安全性和疗效尚不明确。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
避孕
育龄妇女有生育能力的女性在使用泽贝妥单抗的过程中及治疗后的12个月，必须采取有效的避孕措施。
孕妇
已知免疫球蛋白lgG可通过胎盘屏障。
未进行临床前发育毒性研究。在临床试验中，还没有对母亲暴露于泽贝妥单抗后对新生儿B细胞水平的影响进行研究。尚无怀孕妇女有关的充分、良好对照研究数据，但是，怀孕期间使用过同类药物的母亲所产新生儿有报告一过性B细胞耗竭和淋巴细胞减少。鉴于此，孕妇应禁用泽贝妥单抗，除非可能的获益高于风险。
生育力
尚无本 品对人类生育力影响的相关数据。在非临床研究中,没有观察到本品对生育力的影响(参见[药理毒理] )，未进行临床前发育毒性研究。
哺乳期妇女
尚不清楚乳汁中是否有泽贝妥单抗排出。已知母体的lgG可进入乳汁，因此泽贝妥单抗不得用于哺乳的母亲。
【儿童用药】
尚未确定本品在 18岁以下患者中的安全性和有效性。
【老年用药】
临床研究均纳入老年患者，结果提示本品可用于老年患者，无特殊禁忌。
在本品的临床试验中共纳入181名(37.09％) 年龄> 60岁的患者，尚未观察到年龄> 60岁与年龄≤60岁的患者的不良反应发生率存在差异(87.29％ Vs.89.58％)，低钠血症(2.05％ Vs. 0.82％)和高血压(1.84％ Vs. 0.82％)不良反应在老年患者中更为常见。
【药物相互作用】
本品与其他药物的相互作用研究尚未开展。
具有人抗鼠抗体(HAMA)或人抗嵌合抗体(HACA) 效价的患者在使用其它诊断或治疗性单克隆抗体治疗时可能发生过敏或超敏反应。
【药物过量】
人体中尚未进行泽贝妥单抗过量的临床试验。迄今为止，最高试验剂量为1053.9mg (625mg/
m2)，用于弥漫性大B细胞淋巴瘤患者。未发现其它的安全性信号。一旦患者出现过量用药，必须立即停止输注，并且对其进行密切监测。
应该考虑到定期监测血细胞计数的必要性，当患者处在B细胞耗竭状态时，还要考虑到感染的风险可能加大。
【临床药理】
作用机制
泽贝妥单抗是一 种人鼠嵌合性单克隆抗体，能特异性地与跨膜抗原CD20结合。CD20抗原位于前B和成熟B淋巴细胞表面，泽贝妥单抗与B细胞上的CD20抗原结合后，启动免疫反应介导B细胞溶解，抑制肿瘤细胞增殖和促进肿瘤细胞凋亡。B细胞溶解的机制可能包括:补体依赖的细胞毒作用(CDC)，抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用(ADCC)
药效学，
在NHL患者中，本品375mg/m2剂量给药后，可迅速显著降低受试者外周血B细胞水平(CD19 、CD20 及CD19 /CD20 )，小幅提升T细胞CD3 /CD8 水平，但对T细胞CD3 /CD4 水平及NK细胞水平(CD3-/CD16 /CD56 ) 影响不大。6周期给药后，本品药效持续时间长，能有效清除B细胞、激活CD3 /CD8 T细胞。本品对QTc间期的潜在影响尚不明确。
药代动力学
研究HISUN-2014L01中，NHL患者接受375mg/m?泽贝妥单抗单次给药后，Cmx为
210.18土11.32 ug/mL，平均终末消除半衰期为237.49小时。接受每周静脉输注给药，连续4周后，Cmax为381.51 73.01μg/mL,平均终末消除半衰期为356.37小时。研究HISUN-CD20-2018L01中，接受375mg/m2泽贝妥单抗联合CHOP方案，3周为1个周期，共6个周期治疗后，平均Cmax值随着泽贝妥单抗连续输注而增加，Cmax 从首次给药后的185.59士42.62ug/mL上升到第6次给药的234.14土58.78μg/mL.
按375mg/m2每3周1次给药时，体表面积、性别、年龄、基线白蛋白、基线肿瘤体积对PK暴露的影响小。联合CHOP化疗使NHL患者的HS006暴露下降，AUC和Cnin.s分别降低25％和33％，对暴露影响较大，但非联合CHOP化疗患者的样本量(N=14) 占总样本量(N=376) 的3.7％<10％，因此CHOP化疗对暴露的影响有待更多研究数据确认。
376例接受单剂或多剂泽贝妥单抗、单药或与CHOP联合治疗的NHL患者的群体药代动力学分析结果显示，本品群体药代动力学结构模型为线性和非线性(时间依赖)并行消除的二室模型，最终模型中央室清除率(CL)_ 、中央室分布容积(V.) 、室间清除率(Q)、周边室分布容积(V,) 、时间依赖清除率(CL)及CLT随时间变化的速率常数(Kaes) 的群体典型值(RSE％)分别为0.01 10 L/h(5.5)、3.58L(1.5)、0.0151 L/n(12.11、2.71 L(6.1)、0.00645 L/h(13.4)、0.000345 h*\"(13.0).是否联合CHOP化疗、不同性别间的PK有差异，体表面积、年龄、基线白蛋白及基线肿瘤体积对PK有影响。
遗传药理学
本品在遗传药理学的研究尚未开展。
【临床试验】
初治弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤
在一项多中心、随机、双盲、阳性药平行对照的II期临床研究中，共483例初治的弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤(非特指型)患者按照按2: 1的比例随机入组分别接受了375mg/m2的本品(第0 天)或美罗华联合标准CHOP (环磷酰胺750mg/m?,第1天;阿霉素50mg/m\",第1天;长春新碱1.4mg/m2, 最大量高达2mg,第1天; 以及第 1-5天泼尼松100mg/天)，3周为 1个周期， 共6个周期。在治疗周期的第1天使用本品或美罗华。
对所有患者(本品联合CHOP=327例，美罗华联合CHOP=156例)进行疗效分析.患者年龄在
18-75周岁之间，平均年龄54.9岁，其中> 60周岁的患者占36.23％;所有患者中男性占54.24％，女性占45.76％; ECOG评分0-2分，其中0-1分占98.34％; IPI 评分0-1分占50.72％，2分占25.26％，3分占23.60％，4分占0.41％; Ann Arbor分期HI期占49.07％，IIVV 期占50.93％。两组在预先治疗人口统计学和疾病状态方面组间均衡。中位随访时间29.6个月(范围: 0.07~39.1个月)。
本研究主要终点为治疗6个周期结束时的客观缓解率(ORR)，定义为根据Cheson2007标准由
独立疗效评价委员会(BIRC) 评估的客观缓解率(获得完全缓解和部分缓解的受试者百分比)。次要疗效指标包括完全缓解率、无进展生存时间和总生存期等.
HS006组治疗后第6周期结束时的ORR (95％CI) 为83.49％ (79.01.87.34％) ，美罗华组为
81.41％ (74.41.87.18％) ，两组率差(95％CI) 为2.08％ (-5.24,9.39％) ，根据方案预先设定的非劣效性界值-10％，可认为HS006组疗效非劣于美罗华组。
【药理毒理】
药理作用
泽贝妥单抗是一种人鼠嵌合性单克隆抗体，能特异性地与跨膜抗原CD20结合。CD20 抗原位于前B和成熟B淋巴细胞表面，泽贝妥单抗与B细胞上的CD20抗原结合后，启动免疫反应介导B细胞溶解。B细胞溶解的机制可能包括补体依赖的细胞毒作用(CDC)，抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用(ADCC).
毒理研究
食蟹猴静脉注射给予泽贝妥单抗注射液二十六周恢复期十二周重复给药毒性试验，剂量为0、5、25、50mg/kg，未见雌雄动物生殖器官与泽贝安单抗相关的明显异常。
遗传毒性
本品未开展遗传毒性研究.
生殖毒性
本品未开展生殖毒性研究。
同类药物利妥昔单抗注射液文献数据显示妊娠食蟹猴器官形成期(交配后20天至50天)静脉给药，交配后第20、21、22天连续给予利妥昔单抗15、37.5 或75mg/kg/天，第29、36、43、50天每周1次给予利妥昔单抗20、50或100mg/kg/周。给药剂量100mg/kg/周的暴露水平相当于人体给药剂量2g暴露水平的80％ (基于AUC)。利妥昔单抗可以透过猴胎盘。暴露于药物的子代未见致畸效应，可见淋巴组织B细胞减少。食蟹猴围产期生殖毒性试验中，给予利妥昔单抗0、15、 75mg/kg,每天1次，连续3天;后给予利妥昔单抗0、20、100mg/kg, 每周1次。妊娠雌性亚组的给药分别从交配后第20天至产后第78天，从交配后第76天至第134天，以及从交配后第132天至产后第28天.在上述不同给药时间中，给予利妥昔单抗的妊娠动物子代中均可见B细胞减少和免疫抑制。产后6个月B细胞计数和免疫功能恢复正常。
致癌性
本品未开展致癌性研究.
【贮藏】
于2~ 8℃避光保存和运输，不可冷冻。
【包装】
中硼硅玻璃管制注射剂瓶装，1瓶/盒。
【有效期】
24个月。
【执行标准】
YBS00322023
【批准文号】
国药准字S20230028
【上市许可持有人】
企业名称:浙江博锐生物制药有限公司
注册地址:浙江省台州市椒江区疏港大道1号
邮政编码: 318000
电话号码: 4006063939
网址: http://www.bioraypharm.com
【生产企业】
企业名称:海正生物制药有限公司
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