纳治良(盐酸丙卡巴肼胶囊)50mg*50粒

【药品名称】
通用名称:盐酸丙卡巴肼胶囊
英文名称:Procarbazine Hydrochloride Capsules汉语拼音:Yansuan Bingkabajing Jiaonang
【成份】
本品主要成份为盐酸丙卡巴肼。
化学名称:N-(1-甲基乙基)-4-[(2-甲基肼基)-甲基]苯甲酰胺盐酸盐
分子量:257.76
辅料:甘露醇、玉米淀粉、滑石粉、硬脂酸镁、明胶空心胶囊。
【性状】
本品为硬胶囊，内容物为白色至淡黄色细微颗粒状粉末。
【适应症】
本品适用于成人霍奇金淋巴瘤的联合化疗。
【规格】
50mg
【用法用量】
用法
本品可与餐食一起服用或在两餐之间服用。
应整颗胶囊吞服,不得咀嚼。如果患者有严重的吞咽困难，可将胶囊内容物与糖浆或稀粥混合服用。
本品只能由接受过充分内科肿瘤学或血液学培训的医生开处方使用，在治疗期间必须进行周密的医疗护理。第一阶段的治疗最好在有细胞抑制治疗经验的医院进行。如果出现任何不良反应，必须立即通知医生。
用量
本品与其他细胞抑制剂联合使用，成人每天口服剂量为100mg/m2，服用7-14天。
治疗剂量和持续时间取决于以下因素(参见临床试验）:
-所用的化疗方案;
-骨髓功能当前的状态(监测外周血中的中性粒细胞和血小板);
-骨髓储备(累积的化疗预处理,先前的放射治疗);
-在与其他细胞抑制剂联合治疗的范围内预期的骨髓抑制作用;
-可以合并使用保肝、保护心脏以及预防呕吐等药物。
【不良反应】
常见丙卡巴肼的剂量限制性的急性毒性，表现为伴有粒细胞减少和血小板减少的可逆性骨髓抑制。大约在治疗开始后一周发生，治疗结束后会持续两周。
根据下列发生频率规定列出不良反应:
注:*）如果发生与间质性肺炎相关的肺部变化,必须立即停止使用丙卡巴肼治疗。除了X光线检查外，在无治疗间隔期间可能需要用类固醇治疗。
)胃肠系统疾病如恶心、呕吐和厌食，可在进一步的治疗过程中缓解。
在3-5年潜伏期后，在接受丙卡巴肼联合其他化学疗法(伴有或不伴有放射疗法)治疗的霍奇金淋巴瘤患者中观察到出现继发性非淋巴恶性肿瘤(如急性髓系白血病(AML)、骨髓异常增生综合征、恶性骨髓硬化、肺癌)。
在临床研究和病例分析中，丙卡巴肼联合化疗后发展为恶性肿瘤的风险如下:白血病0.5-15.5％.骨髓异常增生综合征0.9-23％，非霍奇金淋巴瘤1.5％。继发性肺癌的发生风险可能随着吸烟成倍增加。
在临床研究范围内,接受PCV方案(丙卡巴肼、洛莫司丁和长春新碱联合化疗)和放射治疗的患者更容易出现急性毒性反应。最常见和最严重的是骨髓抑制、认知或人格改变、周围神经或自主神经病变、恶心、肝功能不全和过敏性皮疹。由于PVC方案引起了中性粒细胞减少，所以早期出现了两例死亡。
在丙卡巴肼治疗期间，已有低钙血症的报道(发生频率未知)。必须密切监测低钙血症患者。
【禁忌】
以下情况禁用本品:
1.已知对本品活性成分或任何辅料过敏的患者。
2.伴有中性粒细胞减少症和血小板减少症的骨髓抑制，且不是由于潜在恶性肿瘤导致的骨髓浸润所致。
3.严重的肾脏和/或肝脏损伤。
4.哺乳期妇女。
【注意事项】
由于丙卡巴肼具有骨髓抑制的特性,根据治疗方案,必须在给药前、给药期间和给药后通过血细胞分类计数(包括血小板计数、粒细胞计数和淋巴细胞计数)检查，对血细胞计数进行常规控制。
由于丙卡巴肼主要通过肾脏清除，所以在给药前和给药期间必须检测肾功能(血清肌酐.肌酐清除率)。同时由于丙卡巴肼会在肝脏代谢，所以也必须检测肝功能。
如果出现以下情况,应考虑停止使用含丙卡巴肼的联合化疗:
·白细胞减少症(白细胞<400O/ul);·中性粒细胞(<150O/ul):
·血小板减少症(血小板<100000/ul):·出血或出血倾向:
·中枢神经系统症状．如异常感觉、神经病或意识模糊;·超敏反应;
·腹部痉挛性绞痛或腹泻;·口腔黏膜炎症状。
此外,患者若出现与间质性肺炎相关的肺部变化也可能需要中断治疗。
丙卡巴肼治疗期间，常见过敏反应有斑丘疹、嗜酸粒细胞过多或发热;患者-般对皮质类固醇反应良好。
出现粒细胞减少(如发热)或血小板减少(如瘀点出血，出血)症状的患者应立即就医。
在含丙卡巴肼的联合化疗中，应完全避免酒精或含酒精饮料。同样应避免食用含酪胺的食品和服用通过单胺氧化酶代谢的药物。
在治疗过程中，可能会出现恶心和呕吐等胃肠系统疾病。
由于涉及免疫抑制特性，所以治疗期间不应预防接种活疫苗(如黄热病)。
建议接受丙卡巴肼治疗的男性患者在治疗期间和治疗后的6个月内不要生育。由于丙卡巴肼治疗后有不可逆性不育的可能，所以男性患者应寻求有关精子保存的医学建议。
丙卡巴肼可引起恶心和呕吐,会间接影响驾驶和操作机器的能力。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
丙卡巴肼具有致突变和遗传毒性作用。在动物试验中，丙卡巴肼具有胚胎毒性和致畸作用。
妊娠
在开始使用本品治疗之前,必须告知男性和女性患者不孕不育的风险。
丙卡巴肼对性腺功能有毒性作用。在90％的男性患者中,丙卡巴肼和其他烷基化物的联合化疗会导致不可逆的无精子症，并导致50％的女性患者卵巢功能永久丧失。
到目前为止，对于联合应用丙卡巴肼化疗后恢复正常卵巢功能的妇女，未见其生育力损伤或流产和胎儿畸形率上升的报告。
妊娠期间不得使用丙卡巴肼。如果患者在妊娠期间需要服用本品，必须就对胎儿造成有害影响的风险进行医学咨询。
妇女在使用丙卡巴肼治疗期间不得妊娠，应告知必须避孕。有生育可能性的妇女在治疗期间和治疗后的6个月内必须采取有效的避孕措施。
如果患者在治疗过程中妊娠，建议遗传学咨询。
哺乳
本品治疗期间不得哺乳。如果出于治疗原因，必须在哺乳期间使用本品，则需断乳。
【儿童用药】
尚未确定本品在18岁以下中国患者中的安全性和有效性。
【老年用药】
老年患者用药没有特殊的给药方案(参见用法用量)。
【药物相互作用】
丙卡巴肼是一种前药。CYP450同工酶，特别是CYP3A4，参与其代谢。目前还没有关于与CYP3A4抑制剂(如酮康唑)或CYP3A诱导剂(如利福平)相互作用的研究。因此.这些药物与本品联合使用时应谨慎。
酒精和含酒精饮料与丙卡巴肼联用可导致戒酒硫样反应(双硫仑样反应)。
同时服用丙卡巴肼和高酪胺含量的食物可能会导致高血压危象。因此,必须避免食用奶酪,软干酪，酸奶，含甲基黄嘌岭的饮料(咖啡、红茶、可乐)，含酒精饮料(啤酒、葡萄酒、苦艾酒、雪利酒，波特酒),巧克力，干香肠(腊肠).肉，肝脏,酵母或酵母提取物，蚕豆，熟透的水果，鳄梨，香蕉，无花果，鲱鱼，烟熏或腌制的肉或鱼以及不新鲜的肉或鱼。
由于丙卡巴肼是一种弱的单胺氧化(MAO)抑制剂，因此可能与拟交感神经药(平喘药，解充血滴鼻剂/喷雾剂,升压药、三环抗抑郁药(阿米替林，丙咪嗪)和5-羟色胺再摄取抑制剂(舍曲林)发生相互作用。
本品可增强巴比妥类药物、抗组胺药物、吩噻嗪类药物、麻醉剂和降压药的作用。
与口服降糖药和胰岛素同时给药可增强其降血糖作用。别嘌醇可延长丙卡巴肼的效果。
【药物过量】
过量使用丙卡巴肼可能导致严重的骨髓发育不全或再生障碍，尤其是骨髓储备有限的患者。在这种情况下，可能需要在肿瘤科的重症监护室中采取支持性对症治疗.如抗生素治疗和血小板置换。
一旦过量,需定期进行血细胞计数检查。此外，应根据血液学检查结果决定是否继续进行特殊治疗。
已报告下述事件与丙卡巴肼过量有关:头晕、恶心、呕吐、腹泻、血压下降、心动过速、震颤、幻觉、抑郁、痛性痉挛。
治疗应包括止吐药或洗胃，以及一般的支持措施,如静脉输液。在恢复期间和之后至少两周,应定期监测血细胞计数和肝功能。应考虑预防感染。
【临床试验】
本品在中国进行了一项ABVD方案与标准型BEACOPP方案治疗进展期霍奇金淋巴瘤的有效性和安全性的多中心、并放、随机对照临床试验。1个化疗周期为21天:对照组采用ABVD方案治疗，1个化疗周期为28天。
本试验疗效指标是8个周期治疗结束后的客观缓解率(ORR)。
试验组使用标准型BEACOPP方案，21天为1个化疗周期。每个周期的具体给药方案如下:(⑴注射用环磷酰胺:650mg/m2，第1天;⑵注射用盐酸多柔比星:25mg/m2，第1天:3依托泊苷注射液:100mg/m2,第1-3天;4盐酸丙卡巴肼胶囊: 100mg/m2，顿服，第1-7天;5注射用博来霉素:10mg/m2,第8天;(6注射用硫酸长春新碱:1.4mg/m2(单次最大剂量为2mg)．第8关;⑦醋酸泼尼松片:40mg/m2.口服,第1-14天。
对照组使用ABVD方案，28天为1个化疗周期。每个周期的具体给药方案如下:⑴注射用盐酸多柔比星:25mg/m2,第1、15天各一次;⑵注射用达卡巴嗪:375mg/m2.第1、15天各一次;3注射用博来霉素:10mg/m2第1、15天各一次;(④注射用硫酸长春新碱: 1.4mg/m(单次最大剂量为2mg)，第1、15天各一次。
剂量调整方案
盐酸丙卡巴肼胶囊按照100mg/m2的剂量给药，体表面积计算出的给药剂量非50mg整数倍时,按最接近50mg整数倍的剂量给药;例如体表面积1.6m2、1.7m2时给药150mg，体表面积1.8m2、1.9m2时给药200mg，若体表面积正好为1.75m2时,则按1.8m2计算,给药200mg。
博来霉素给药前30分钟给予地塞米松5mg预防不良反应。根据需要使用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)，维持化疗药物的剂量，用法用量视具体情况由研究者决定，以下仅作为参考。对手3度和4度粒细胞减少，必须使用:对手2度粒细胞减少，如果受试者有3度以上骨髓抑制的历史，可以使用;如果受试者在化疗两周以后出现2度粒细胞减少．而此前没有3度以上粒细胞减少的历史，可以密切观察，暂不使用;对于1度粒细胞减少，不需要使用。预防性给药建议剂量为5ug/kg。出于不良反应的考虑．不建议使用GM-CSF。-
有气短主诉的受试者要在博来霉素继续给药前进行CT检查，如果有任何肺浸润的临床症状或证据，博来霉素就要停药，由研究者决定受试者退出还是继续参加试验。
如果受试者出现骨髓抑制，研究者可以根据具体实际情况进行剂量调整,以下建议供参考。中性粒细胞>1.0×10^9/L并且血小板>75×10^9/L，血红蛋白>80g/L才可以继续下一周期的治疗。未达到上述标准或者合并感染、粘膜炎以及其他不能耐受的不良事件.最多可以推迟治疗三周。因骨髓抑制调整环磷酰胺和依托泊苷的剂量,可以参考下表:
如果受试者主诉有明显的便秘或者手指和/或脚趾感觉缺失等神经毒性反应可以考虑长春新碱减量。如果受试者发生3级以上的肠梗阻，治疗要推迟到缓解之后,并且长春新碱的量之后要降低到正常剂量的75％。如果3级以上的肠梗阻再次发生,长春新碱应该停药。具体情况由研究者进行判定。
受试者分布
共入组93例(试验组44例．对照组49例)，试验组采用标准BEACOPP方案治疗，试验组和对照组受试者年龄、性别、既往疾病和治疗史等信息组间无统计学差异(P>0.05)，两组间数据均衡可比。
有效性结果
化疗8个周期后，FAS集:试验组有效例数为38，ORR为86.36％(38/44)，对照组有效例数为46，ORR为93.88％(46/49)，组间比较差异无统计学意义(P>0.05);非劣效检验结果显示,试验组相对对照组ORR差值为-0.075,95％CI(-0.197,0.046)，P=0.344。PPS集:试验组有效例数为36，ORR为100％(36/36)，对照组有效例数为46．ORR为97.87％(46/47).组间比较差异无统计学意义(P>0.05);非劣效检验结果显示，试验组相对对照组ORR差值为0.021.95％CI(-0.020,0.063), P<0.001。
化疗4个周期后，FAS集:试验组有效例数为37例,ORR为84.09％(37/44),对照组有效例数为45，ORR为91.84％(45/49),组间比较差异无统计学意义(P>0.05):非劣效检验结果显示,试验组相对对照组ORR差值为-0.077,95％CI(-0.210，0.055),P=0.369。PPS集:试验组有效例数为36，ORR为100.00％(36/36)，对照组有效例数为45，ORR为95.74％(45/47)、组间比较差异无统计学意义(P>0.05);非劣效检验结果显示，试验组相对对照组ORR差值为0.043. 95％CK-0.015. 0.100)，P<0.001。
【药理毒理】
药理作用
丙卡巴肼细胞毒作用的具体机制尚不确定。丙卡巴肼可能通过抑制蛋白、RNA和DNA合成而发挥作用。丙卡巴肼可能抑制蛋氨酸甲基基团与tRNA的转甲基作用。功能性tRNA缺失可导致蛋白合成中止和后续DNA、RNA合成中正。此外,丙卡巴肼可能直接损伤DNA。丙卡巴肼自氧化过程中形成的过氧化氢，可能攻击与DNA紧密结合的蛋白残基的颈基。
毒理研究
遗传毒性
盐酸丙卡巴肼在一系列细菌和哺乳动物检测系统中可见致突变性。生殖毒性
盐酸丙卡巴肼尚未进行生育力毒性试验。抑制DNA、RNA和蛋白质合成的化合物可能会对配子发生产生不良影响。给予盐酸丙卡巴肼后可见兔睾丸程序外DNA合成和雄性小鼠生育力降低。
在大鼠中,盐酸丙卡巴肼给药剂量约为人最大推荐治疗剂量(6mg/kg/天)的4 -13倍时可见致畸作用。
盐酸丙卡巴肼对动物围产期和产后发育的影响尚未充分研究。然而，大鼠妊娠第22天静脉注射盐酸丙卡巴肼125mgkg,其子代可见神经源性肿瘤。抑制DNA、RNA和蛋白质合成的化合物可能会对围产期和产后发育产生不良影响。
致癌性
已有大量研究报道了盐酸丙卡巴肼在小鼠、大鼠和猴中的致癌作用。其他
丙卡巴肼优先作用于增殖细胞．因此尤其会造成骨髓抑制、造血障碍、免疫抑制、胃肠道粘膜和毛囊损伤以及对性腺的有害影响。
【药代动力学】
吸收/分布
口服丙卡巴肼后，约60分钟后达到最大血浆浓度。药物迅速扩散到肝脏、肾脏、肠道和皮肤。在15~30分钟内，其在血浆和脑脊液之间达到平衡。
生物转化
注射给药后，丙卡巴肼代谢非常迅速。在适当的条件下，在分子氧存在的水溶液中自发氧化形成相应的偶氮化合物或在有机体中通过细胞色素P450氧化形成相应的偶氮化合物。
水溶液中自发转化可形成过氧化氢。进一步的代谢主要发生在肝脏，可形成具有强细胞毒性的氧化偶氮化合物。
肝脏灌注研究表明，丙卡巴肼几乎完全转化为偶氮代谢产物。在浓度-时间曲线上，偶氮和氧化偶氮化合物的浓度相对较低，表明这些物质具有较高的亲脂性，从而导致表观分布容积较大。因此，两种代谢产物仅10~30分钟后就在脑组织中出现。
在大鼠和人体内，丙卡巴肼的主要代谢产物是N-异丙基对苯二甲酸单酰胺.其占所用丙卡巴肼的70％。
由于丙卡巴肼通过肝脏中的细胞色素P450酶进行代谢，因此会与其他药物发生相互作用.因为这些酶可被苯巴比妥和苯妥英钠等诱导。
消除
静脉注射丙卡巴肼后，血浆半衰期为7分钟。在24小时内，约70％的丙卡巴肼经肾以无活性的N-异丙基对苯二甲酸单酰胺排出,这是由偶氮丙卡巴肼通过相应的腺形成。
在N-甲基团放射性标记的情况下,约30％的放射性标记物以[IC]COz的形式排出。在96小时内，粪便排泄量最少,为4％~12％。
母乳分泌
尚无丙卡巴肼经母乳分泌的数据。然而，仍认为丙卡巴肼及其代谢产物极有可能经母乳分泌。
生物利用度
1994年，一项对照临床研究通过测定血浆中偶氮丙卡巴肼的药代动力学,研究了本品硬胶囊(300mg丙卡巴肼)对比300mg丙卡巴肼口服溶液的口服生物利用度。
对15名(男女合计)肝肾未受影响的恶性肿瘤患者进行了研究。
与口服液相比，本品中偶氮丙卡巴肼的相对生物利用度经测定为95.1±31.7％。本研究测定了偶氮丙卡巴肼的半衰期为3小时。偶氮丙卡巴肼的药代动力学参数如下表所示:
【贮藏】
密闭,不超过25℃保存。
【包装】
铝塑泡罩包装，50粒/盒。
【有效期】
36个月
【执行标准】
JX20220043
【批准文号】
国药准字HJ20220039
【药品上市许可持有人】
名称:Leadiant GmbH
注册地址:Liebherrstr. 22,80538 Munich, Germany
【生产企业】
企业名称:Haupt Pharma Amareg GmbH
生产地址:Donaustaufer StraBe 378,93055 Regensburg, Germany邮政编码:93055
电话号码: 49 941 4601-781传真号码: 49 941 4601-793
网址:www.haupt-pharma.com
【境内联系机构】
名称:李氏大药厂(香港)有限公司
地址:中华人民共和国香港特别行政区沙田香港科学园第三期科技大道东20E大楼1楼