在售 匹可星(他克莫司软膏)0.03％(10g:3mg)

【药品名称】
通用名称: 他克莫司软膏
英文名称: Tacrolimus Ointment
【成分】
本品主要成分为他克莫司，其化学名称为：[3S-[3R*[E(1S*,3S*,4S*)],4S*,5R*,8S*,9E,12R*,14R*,15S*,16R*,18S*,19S*,26aR*]]-5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a-十六氢-5,19-二羟基-3-[2-(4-羟基-3-甲氧环己基)-1-甲乙烯基]-14,16-二甲氧基-4,10,12,18-四甲基-8-(2-丙烯基)-15,19-环氧-3H-吡啶并[2,1-c][1,4]氧杂氮杂环二十三碳烯-1,7,20,21(4H,23H)-四酮，一水合物。
分子式：C44H69NO12·H2O
分子量：822.05
【性状】
本品为白色至淡黄色软膏。
【适应症】
本品适用于非免疫受损的因潜在危险而不宜使用传统疗法、或对传统疗法反应不充分、或无法耐受传统疗法的中到重度特应性皮炎患者的治疗，可作为短期或间歇性长期治疗。
0.3％和0.1％浓度的本品均可用于成年人，但只有 0.03％ 浓度的本品可用于 2 岁及以上的儿童。
【规格】
0.1％（10g:10mg）0.3％（10g:3mg）
【用法用量】
成人

0.03％ 和 0.1％ 他克莫司软膏

在患处皮肤涂上一薄层本品，轻轻擦匀，并完全覆盖，一天两次。

儿童

0.03％ 他克莫司软膏

在患处皮肤涂上一薄层 0.03％ 浓度的本品，轻轻擦匀，并完全覆盖，一天两次。

本品应采用能控制特应性皮炎症状和体征的最小量。当特应性皮炎的症状和体征消失时应停止使用。本品不应采用封包敷料外用。

【不良反应】
在分别有 12 例和 216 例健康志愿者参加的临床研究中，未发现药物具有光毒性和光致敏性。

在对 198 例健康志愿者进行的接触致敏研究中，有一例出现接触致敏的迹象。

在三项为期 12 周的随机赋形剂对照研究和四项安全性研究中，分别有 655 例和 9163 例患者接受了普特彼软膏治疗。

在安全性研究中对成年患者和儿童患者的随访情况如下表所示：下表列举了三项设计相同、为期 12 周研究中、赋形剂组、他克莫司软膏 0.03％ 和 0.1％ 治疗组校正后不良事件发生率，以及四项安全性研究中未经校正的不良事件发生率，不考虑这些不良事件是否与研究药物有关。
在上表所列的临床试验中发生率介于 0.2％ 并小于 1％ 的其它不良事件包括视力异常、脓肿、类过敏反应、贫血、厌食、焦虑、关节炎、关节病、胆红素血症、睑炎、骨失调、乳腺良性增生、粘液囊炎、白内障、胸痛、寒战、大肠炎、结膜水肿、便秘、抽筋、皮肤念珠菌病、膀胱炎、脱水、头昏眼花、干眼、口干/鼻干、呼吸困难、耳部不适、瘀癍、水肿、鼻出血、眼痛、疖病、胃炎、胃肠不适、疝气、高胆固醇血症、渗透压增高、甲状腺机能减退、关节不适、喉炎、白斑病、肺部异常、不适、偏头痛、念珠菌病、口腔溃疡、指甲不适、颈痛、良性肿瘤、口腔念珠菌病、外耳炎、光敏反应、直肠不适、脂溢性皮炎、皮肤癌、皮肤脱色、皮肤过度生长、皮肤溃疡、口腔炎、肌腱不适、思维异常、龋齿、发汗、昏厥、心动过速、味觉异常、意外妊娠、阴道念珠菌病、阴道炎、瓣膜性心脏病、血管扩张、眩晕。

上市后的不良反应

下列不良反应是普特彼软膏批准上市后发现的，由于这些不良反应是来自于不确定人群的自发 报告，尚无法可靠地估计其发生率或者建立与用药之间的因果关系。

中枢神经系统

癫痫发作。

肿瘤

淋巴瘤、基细胞癌、鳞状细胞癌、恶性黑色素瘤。

感染

大疱脓疱病、骨髓炎、败血病。

肾伴有或没有内塞顿综合征（鱼鳞病样红皮病）的病人急性肾衰、肾功能不全。

皮肤

红斑痤疮、给药部位水肿。

【禁忌】
对他克莫司或制剂中任何其他成份有过敏史的患者禁用本品｡
【孕妇及哺乳期妇女用药】
致畸作用：妊娠用药分级 C

目前还未对妊娠妇女局部应用本品进行过足够的适当对照的研究。本品用于妊娠妇女的经验也非常有限，尚不足以对其在妊娠期间应用的安全性进行评价。

对大鼠和家兔进行过全身性服用他克莫司的生殖毒性研究，当给母体口服毒性剂量的药物时胎儿产生不良反应。在胚胎器官形成阶段给家兔口服剂量为 0.32 和 1.0 mg/kg 的他克莫司（以体表面积计，分别相当于人用最大推荐剂量的 0.04 和 0.12 倍），对母兔产生毒性反应，而且流产率升高。

只是在更高剂量组见到有胎儿畸形和发育异常的比例升高。在胚胎器官形成阶段给大鼠口服剂量为 3.2 mg/kg 的他克莫司，对母鼠产生毒性反应，并导致后期再吸收增加、产活胎数量减少、幼鼠体重和发育能力降低。在过了胚胎器官形成期后以及在哺乳期间，给妊娠大鼠口服 1.0 和 3.2 mg/kg（以体表面积计，相当于人用最大推荐剂量的 0.04 和 0.12 倍）的他克莫司，可导致幼鼠体重下降。

未见到雄性或雌性动物生殖能力降低。

未对妊娠妇女全身性应用他克莫司进行过适当对照的研究。他克莫司可通过胎盘，在妊娠期间全身性服用他克莫司会导致新生儿高血钾和肾功能紊乱。在妊娠期间只有在治疗对母亲的益处大于对胎儿的潜在危害时，才能使用本品。

哺乳期妇女

虽然局部应用本品后他克莫司的全身吸收相对于全身性用药来说极少，但已知他克莫司可分泌至乳汁。由于可能会对哺乳婴儿造成严重不良反应，因此应根据药物治疗对母亲的重要性来决定是停止哺乳还是停止用药。
【儿童用药】
他克莫司软膏不适用于 2 岁以下的儿童

只有低浓度 0.03％ 的他克莫司软膏推荐用于非免疫受损的、对其他外用治疗反应不充分的、或不建议使用这些疗法的 2 岁或 2 岁以上中度至重度特异性皮炎患儿短期或间歇性长期治疗。

他克莫司软膏对正在发育的免疫系统的长期安全性和作用尚不清楚。

对总数达 4400 例的 2-15 岁的患者进行了 4 项研究：一项为 12 周的随机赋形剂对照的研究，三项为为期一到三年的开放安全性研究，其中 2500 例患者年龄为 2 至 6 岁。

这些研究中与应用他克莫司软膏有关的最常见的不良反应为皮肤烧灼感和瘙痒。与赋形剂组相比，接受他克莫司软膏 0.03％ 治疗的患者发生率高的较不常见的不良事件（5％）是水痘带状疱疹（多为水痘）及囊疱疹。在开放安全性研究中，不良事件（包括感染）的发生率并没有随用药时间的延 长或用药剂量的增加而增加。在 4400 例用他克莫司软膏治疗的患者中，24 例（0.5％）出现疱疹性湿疹。

由于 2 岁以下的儿童患者应用他克莫司软膏的安全性和有效性尚未建立，不推荐此年龄组的病人应用普特彼软膏。在一项开放研究中，评价了 23 例接受 0.03％ 他克莫司软膏治疗的 2 到 12 岁的中到重度特应性皮炎患者应用 23 价肺炎球菌多糖疫苗后的免疫应答情况。所有患者均产生了保护性抗体滴度。

与在另一项为期七个月、双盲，观察对脑膜炎球菌血清组 C 的免疫应答的试验中所见到的结果相似。受试者为 2 到 11 岁的中到重度特应性皮炎患者，分为三组，分别为接受 0.03％ 他克莫司软膏治疗组（121 例），氢化可的松赋形剂组（111 例），正常儿童组（44 例）。
【老年用药】
在 III 期临床试验中，有 404 例年龄在 65 岁及以上的患者接受了本品治疗。这些患者发生不良事件的情况与其它成年患者一致。
【药物相互作用】
对本品局部应用的药物相互作用未进行过研究。基于其吸收量，本品不太可能与全身性给药的 药物发生相互作用，但是也不能完全排除。

皮炎较广泛的患者和/或红皮病患者合用已知的 CYP3A4 抑制剂时应当谨慎，这些药物的例子包括红霉素、伊曲康唑、酮康唑、氟康唑、钙通道阻滞剂和西米替丁等。

【药物过量】
本品不能用于口服。口服本品可出现与全身性应用他克莫司相关的不良反应。一旦误服，应寻 求医生帮助。
【药理毒理】
他克莫司治疗特应性皮炎的作用机制还不清楚。虽然对他克莫司的作用机制已有一定了解，但是这些发现与特应性皮炎的临床关系还不明确。

他克莫司已被证实可以抑制 T 淋巴细胞活化，首先与细胞内蛋白 FKBP-12 结合，形成由他克莫司-FKBP-12、钙、钙调蛋白和钙调磷酸酶构成的复合物，从而抑制钙调磷酸酶的磷酸酶活性，阻止活化 T 细胞核转录因子（NF-AT）的去磷酸化和易位，NF-AT 这种核成分会启动基因转录形成淋巴因子（例如 IL-2，γ干扰素）。

他克莫司还可以抑制编码 IL-3、IL-4、IL-5、GM-CSF 和 TNF-的基因的转录，所有这些因子都参与早期阶段的 T 细胞活化。

此外，他克莫司可以抑制皮肤肥大细胞和嗜碱性粒细胞内已合成介质的释放，下调朗格汉斯细胞表面 FcεRI 的表达。
【药代动力学】
综合对 49 例成年特应性皮炎患者进行的两项药代动力学研究的结果表明，局部应用 0.1％ 浓度的本品后，他克莫司会被吸收。

单次或多次应用 0.1％ 浓度的本品后，血中他克莫司峰浓度介于检测不出至 20 ng/ml 之间，49 例患者中有 45 例血药峰浓度值低于 5 ng/ml。

对 20 例儿童特应性皮炎患者(年龄 6-13 岁)进行的药代动力学研究结果表明，应用 0.1％ 浓度的本品后，所有患者血中他克莫司峰浓度均低于 2.0 ng/ml。

从血药浓度来看，间歇性局部应用本品长达一年也不会导致他克莫司在全身蓄积。局部应用他克莫司的绝对生物利用度尚不清楚。

以静脉注射他克莫司的历史数据作对比，特应性皮炎患者局部应用本品的相对生物利用度低于 0.5％。在平均治疗体表面积（BSA）达 53％ 的成人中，局部应用本品后的吸收量（即 AUC）约比肾或肝移植患者将他克莫司作为免疫抑制剂口服的吸收量低 30 倍。

能引起全身性作用的他克莫司最低血药浓度目前尚不清楚。

【贮藏】
室温 25 ℃ 以下保存。
【包装】
药用聚乙烯/铝/聚乙烯复合软膏管包装，10克/支。
【有效期】
24个月。
【执行标准】
国家药品监督管理局标准YBHO2712018
【批准文号】
国药准字H20183377(0.03％);国药准字H20183376(0.1％)
【药品上市许可持有人】
湖北人福成田药业有限公司
【药品上市许可持有人地址】
湖北省天门市经济开发区天仙路1号
【生产企业】
湖北人福成田药业有限公司