铧可思(盐酸替洛利生片)4.5mg*30片

【药品名称】
通用名称: 盐酸替洛利生片
商品名称: 铧可思
英文名称: Pitolisant Hydrochloride Tablets
汉语拼音: Yansuan Tiluolisheng Pian
【成份】
本品活性成份为盐酸替洛利生。
化学名称:1-{3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基}哌啶盐酸盐
辅料:微晶纤维素、交联聚维酮、滑石粉、硬脂酸镁、胶态二氧化硅、薄膜包衣预混剂(胃溶型)。
【性状】
本品为白色圆形双凸薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。
【适应症】
用于治疗发作性睡病成人患者的日间过度嗜睡(EDS)或猝倒。
【规格】
按C17H26ClNO计（1）4.5mg
【用法用量】
给药方法
口服。每日一次，在早晨醒来时马上服用。
如果漏服药物，患者应在第二天早晨醒来服用下一剂。
本品应由具备睡眠障碍治疗经验的医生开始治疗。
推荐剂量
本品的推荐剂量范围为9-36mg。
本品采用逐渐增量方案，剂量滴定如下:
第1周:起始剂量为每天9mg(2片4.5mg片剂)。
第2周:可将剂量增加至每天18mg(1片18mg片剂)或降至每天4.5mg(1片4.5mg片剂)。
第3周:可增加至最大推荐剂量每天36mg(2片18mg片剂)。
根据医生的评估和患者的反应和耐受性，在任何时候，剂量都可以减少(最低减少到每天4.5mg)
或增加(最高增加到每天36mg)。
部分患者可能需要长达8周的时间来达到临床反应。
由于长期疗效数据有限，医生应定期评价持续治疗的疗效。
特殊人群
肝功能不全患者的剂量调整和建议
轻度肝功能不全患者无需调整剂量。在中度肝功能不全(Child-PughB级)患者中，本品起始剂量为9mg每日一次，14天后增加至最大剂量18mg每日一次。本品禁用于重度肝功能不全(Child-PughC级)患者。
尚未在重度肝功能不全患者中对本品进行研究。
肾功能不全和终末期肾病患者的剂量调整和建议
在轻度(eGFR为60-89mL/min/1.73m4、中度(eGFR为30-59mL/min/1.73m²)和重度(eGFR为15-29 mL/min/1.73m²)肾功能不全患者中，本品起始剂量为9mg每日一次，7天后增加至最大剂量18mg每日一次。不建议终末期肾病(ESRD;eGFR<15mL/min/1.73m²)患者使用本品。
与强效CYP2D6抑制剂和强效CYP3A4诱导剂联合用药的剂量建议
与强效CYP2D6抑制剂联合用药
对于接受强效CYP2D6抑制剂治疗的患者，本品起始剂量为9mg每日一次，7天后增加至最大剂量18mg每日一次。
对于接受稳定剂量本品治疗的患者，在开始使用强效CYP2D6抑制剂时，可将本品剂量减半。
与强效CYP3A4诱导剂联合用药
联合使用本品与强效CYP3A4诱导剂可使替洛利生暴露量降低50％。开始使用强效CYP3A4诱导剂后，评估疗效丧失情况。
对于以9mg或18mg每日一次的稳定剂量接受本品治疗的患者，可在7天内将本品增加至起始日剂
量的2倍(即分别为18mg或36mg)。
如果停止与强效CYP3A4诱导剂的联合给药，则将本品剂量减半。
已知为CYP2D6弱代谢者(PM)的患者用药
在已知为CYP2D6弱代谢者的患者中，本品起始剂量为9mg每日一次，在7天后滴定至最大剂量18mg每日一次。
【不良反应】
本品最常发生的药物不良反应(ADR)包括失眠(8.4％)、头痛(7.7％)、恶心(4.8％)、焦虑(2.1％)、易激惹(1.8％)、头晕(1.4％)、抑郁(1.3％)、震额(1.2％)、睡眠障碍(1.1％)、疲乏(1.1％)、呕吐(1.0％)、眩晕(1.0％％)、消化不良(1.0％)、体重增加(0.9％)和上腹痛(0.9％)。最严重的不良反应为异常的体重减轻(0.099)和自发流产(0.09％)。
不良反应列表
在本品的临床研究中，报告了下列不良反应，按MedDRA首选术语、系统器官分类和发生频率列示如下;发生频率定义为:十分常见(≥1/10)、常见(≥1/100至<1/10)、偶见(≥1/1000至<1/100)、罕见(≥1/10000至<1/1000)、十分罕见(<1/10000);在每个频率组中，不良反应按严重性从高到低的顺序排列。
特定不良反应描述
头痛和失眠
在临床研究期间，曾有头痛和失眠事件报告(7.7％-8.4％)。这些不良反应大多数为轻度至中度。如果症状持续，应考虑降低日剂量或者停药。
胃部疾病
在临床研究期间，有3.5％接受本品治疗的患者报告了胃酸过多引起的胃部疾病。这些反应大多为轻度至中度。如果症状持续，可使用质子泵抑制剂进行对症治疗。
【禁忌】
对活性成分或任何辅料过敏者和重度肝功能不全患者(Child-PughC级)及哺乳期患者禁用。
【注意事项】
精神疾病
有重度焦虑或重度抑郁伴自杀想法等精神疾病病史的患者应慎用本品。在接受本品治疗的有精神疾病病史的患者中，曾报告过出现自杀想法。
肝或肾功能不全
肾功能不全或中度肝功能不全(Child-PughB级)患者应慎用本品，依据用法用量调整给药方案。
胃肠系统疾病
曾有使用本品后出现胃部疾病的报道，因此患有胃酸相关胃部疾病的患者应慎用本品，当与皮质类固醇或非甾体抗炎药(NSAID)等胃刺激剂合用时也应小心谨慎。
营养类疾病
重度肥胖或重度厌食的患者应慎用本品。如果体重发生显著改变,医生应重新评价治疗。
心脏疾病
本品在超治疗剂量下可中度延长QT间期。本品应避免用于已知QT间期延长的患者，或者与已知可延长QT间期的其他药物联合使用。对于有心脏心律不齐病史以及存在可能增加尖端扭转性室性心动过速或猝死风险的其他情况(包括症状性心动过缓、低钾血症或低镁血症)和存在先天性QT间期延长的患者,也应避免使用本品。由于本品浓度升高，肝功能不全或肾功能不全患者中QT间期延长风险可能更大。监测肝或肾功能不全患者的QTc间期延长体征。建议中度肝功能不全以及中度或重度肾功能不全患者调整剂量。
癫痫
在高剂量组动物模型中曾出现惊厥。在临床试验中，1例癫痫患者曾报告癫痫加重。重度癫痫患者应慎用本品。
有生育能力的女性
有生育能力的女性必须在治疗期间和治疗终止后至少21天内(基于替洛利生/代谢物半衰期)采取有效的避孕措施。本品可能会降低激素类避孕药的有效性。因此，如果女性患者正在使用激素类避孕药，应改用其他有效的避孕方法。
药物间相互作用
应避免联合使用本品与治疗范围狭窄的CYP3A4底物。
反跳效应
在临床试验中尚未观察到反跳效应，但应监测治疗终止情况。
对驾驶和操作机械能力的影响
本品对驾驶和操作机械能力影响较小。
对于接受本品治疗的嗜睡程度异常患者，应告知其清醒程度可能不能恢复到正常水平。对于日间过度嗜睡的患者，包括服用本品的患者，应频繁重新评估其嗜睡程度，并适当建议其避免驾驶或从事任何其他具有潜在危险的活动。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
有生育能力的女性
有生育能力的女性必须在治疗期间和治疗终止后至少21天(基于替洛利生/代谢物半衰期)内采取有效的避孕措施。
本品/代谢物可能会降低激素类避孕药的有效性。因此,如果女性正在使用激素类避孕药，应改用其他有效的避孕方法。
生育力
动物研究表明本品对精液参数有影响，但对雄性生殖能力无显著影响，给药组雌性动物活胎百分比降低。
妊娠
尚未获得孕妇使用本品的数据或者可用数据有限。仅当潜在获益超过对胎儿的潜在风险时，才能在妊娠期间使用本品。
哺乳
动物研究表明，本品/代谢物可分泌至乳汁中。因此，在本品治疗期间禁止母乳喂养。
【儿童用药】
尚未确定本品在0-18岁中国儿童患者中的安全性和疗效。
【老年用药】
替洛利生的药代动力学在68-80岁患者中与年轻患者（18-45岁）中无显著差异，在80岁以上患者中，表现出轻微变化，但无临床相关性。总体而言，为老年患者选择剂量时应小心谨慎，由于这类患者肝、肾和心脏功能降低、合并疾病以及其他药物治疗的频率更高，故起始剂量通常选择剂量范围不限。
【药物相互作用】
1.与本品发生有临床意义的相互作用的药物
2.与本品未发生有临床意义的相互作用的药物
在一项临床研究中评价了本品与莫达非尼或羟丁酸钠联合用药。该研究表明，莫达非尼或羟丁酸钠对本品药代动力学未产生有临床意义的影响，而本品对莫达非尼或羟丁酸钠的药代动力学也未产生有临床意义的影响。
一项临床研究表明，强效CYP3A4抑制剂(如酮康唑、葡萄柚汁)对本品药代动力学无显著影响。
【药物滥用和药物依赖】
根据临床数据(在替洛利生36-216mg剂量范围内进行的人类滥用可能性研究结果，以及在II期研究中观察到的滥用相关不良反应)本品无滥用可能性或滥用可能性低。
【药物过量】
本品用药过量的症状可能包括头痛、失眠、易激惹、恶心和腹痛。
如果发生用药过量，建议患者住院并监测生命机能。无明确解毒剂。
【药理毒理】
药理作用
替洛利生用于发作性睡病的成人患者的日间过度嗜睡(EDS)或猝倒的作用机制尚不明确，但其疗效可能是由其组胺3(H3)受体拮抗剂/反向激动剂活性介导的。
毒理研究
遗传毒性
替洛利生Ames试验、体外小鼠淋巴瘤细胞试验和小鼠体内骨髓微核试验结果为阴性，多种代谢产物Ames试验结果为阴性,人体特有代谢产物BP1.8054的体外人淋巴细胞微核试验结果为阴性。
生殖毒性
雄性和雌性大鼠于交配前和交配期间(雌性大鼠继续给药至妊娠早期)经口给予替洛利生30、52、90mg/kg/天[以mg/m²计，分别约为人最大推荐剂量(MRHD)35.6mg/天的7、13、22倍]，52、90mg/kg/天剂量下产生不良影响，可见剂量相关性的着床后丢失率增加，进而导致活胎率降低，可见剂量相关性的精子形态异常和活力降低，但未见对雄性大鼠生育力指数的明显影响。在30mg/kg/天的剂量下未见对生育力的影响。
妊娠大鼠于器官发生期经口给予替洛利生30、52、90、110mg/kg/天(以mg/m²计，分别约为MRHD的7、13、22、27倍)，在90mg/kg/天及以上剂量下可见母体毒性，包括体重下降、摄食量减少和惊厥。在这些母体毒性剂量下，未见对胚胎/胎仔发育的不良影响,胚胎/胎仔毒性的未见不良影响剂量(NOAEL)为110mg/kg/天。
妊娠兔于器官发生期肌内注射给予替洛利生4、8、16mg/kg/天(以mg/m²计，分别约为MRHD 的2、4、8倍)，在8mg/kg/天及以上剂量下可见母体毒性，包括明显的体重下降和摄食量减少；在16mg/kg/天剂量下可见死亡(1只动物)和惊厥(2只动物)；在16mg/kg/天剂量下可见着床前丢失和流产的发生率增加，从而导致着床数和活胎数减少；在16mg/kg/天剂量下未见致畸性，但可见骨骼发育迟缓(骨化不全和多肋)。母体毒性和胚胎/胎仔发育的NOAEL分别为4mg/kg/天和8mg/kg/天。
大鼠于妊娠第7天至哺乳期第20天经口给予替洛利生30、52、90mg/kg/天(以mg/m²计，分别约为MRHD的7、13、22倍)，在90mg/kg/天剂量下可见母体毒性和胎仔毒性，母体毒性包括死亡、中枢神经体征(包括惊厥)以及体重和摄食量明显下降，胎仔毒性包括死产、出生后幼仔死亡(由于乳汁缺乏和/或哺乳失败)以及幼仔身长和体重下降；52mg/kg/天剂量下1只雌性动物未泌乳，导致幼仔死亡；在90mg/kg/天剂量下，替洛利生具有致畸性，可导致重大畸形(腭裂、异常肢体弯曲)。在52mg/kg/天及以上剂量下可见F1代毒性，包括出生后发育迟缓(体重和体长下降、门牙萌出延迟和睾丸下降延迟)；但对F1代性成熟或生殖能力未见明显影响。发育毒性的NOAEL为90mg/kg/天。
哺乳期大鼠给药后替洛利生可分泌至乳汁中。雌性大鼠于哺乳期第14天经口给予放射性标记的[14C]-替洛利生30mg/kg(游离碱；以mg/m²计，为MRHD的8倍)，在给药后0.25小时首次在乳汁中检测到放射性，在给药后6小时放射性达峰。乳汁中的放射性水平往往高于血浆水平，在给药后0.25~6小时，乳汁中的放射性水平比血浆约高1~3倍。
致癌性
CB6F1TgrasH2转基因小鼠连续6个月经口给予替洛利生15、30、75mg/kg/天(以mg/m2计，分别为MRHD的2、4和9倍)，SD大鼠连续105周经口给予替洛利生5、15、30mg/kg/天，均未见肿瘤发生率增加。
其他
多种动物种属单次和重复经口给予替洛利生后，可见不良中枢神经系统相关临床症状，包括震颤和惊厥。在一项9个月猴重复给药毒性试验中，在暴露量以Cmax计约为MRHD的3倍、以AUC计约为MRHD的1倍剂量下，可见偶发性惊厥。惊厥在接近Tmax时始发，在给药后2小时消退。停药后未见惊厥且在脑中未见相关的组织病理学变化。NOAEL安全范围以Cmax计为MRHD的1倍，以AUC计为MRHD的0.4倍。
【药代动力学】
每日一次口服36mg替洛利生，14天后替洛利生的稳态CmaxAUC分别为74.10ng/mL、806.86ng·h/mL,在第6天达到稳态。
吸收
替洛利生吸收迅速，单次或多次口服后约3~3.5小时达到血浆峰浓度。
食物影响：伴高脂餐服药后，未观察到替洛利生药代动力学的临床显著差异。
分布
单次口服36mg替洛利生后，替洛利生的表观分布容积为1168L。每日一次口服36mg替洛利生，8天或14天后替洛利生的表观分布容积约为538.6-737.6L。替洛利生的血清蛋白结合率较高(>90％)，且在红细胞和血浆之间基本平均分布。
消除
单次口服9-36mg替洛利生后，替洛利生的半衰期约为9~11小时，9-36mg剂量范围内替洛利生的表观清除率约为84-355L/h。每日一次口服36mg替洛利生，8天或14天后替洛利生的稳态半衰期约为9~11小时，表观清除率约为41.3-59.4L/h。肾清除率占替洛利生总清除率的比例约为2％。
代谢
替洛利生主要由CYP2D6代谢，其次由CYP3A4代谢;这些代谢物进一步代谢或与甘氨酸或葡萄糖醛酸结合。这些代谢物均无药理学活性。
排泄
单次口服18mg放射性标记的替洛利生后，大约90％的剂量经尿液排泄(原型药<2％)，<2.5％经粪便排泄。
儿童
尚未确定本品在中国儿童患者中的安全性和有效性。
来自24例接受本品单次口服的发作性睡病儿童患者(年龄6至<18岁)的药代动力学数据表明，儿童体内替洛利生暴露量高于成人。12至<18岁儿童患者中的替洛利生暴露量(Cmax和AUC)为成人的2倍，6至<12岁儿童患者的暴露量为成人的3倍。
老年人
健康老年受试者中的药代动力学数据有限。一项药代动力学研究对12例老年受试者(年龄68-82岁)与12例健康成人(年龄18-45岁)进行了比较，结果表明老年受试者的替洛利生Cmax、AUC分别增加约24.5％、57.2％，但无显著性差异。建议为老年患者选择剂量时应谨慎，由于这类患者肝、肾和心脏功能降低、合并疾病以及其他药物治疗的频率更高，故起始剂量通常选择剂量范围下限。
肝功能不全患者
本品尚未在重度肝功能不全患者中开展研究,禁用于该人群。
本品在肝脏中广泛代谢，中度肝功能不全患者中本品暴露量显著增加，AUC增加至约2.5倍，应对中度肝功能不全患者进行监测，并调整本品剂量。
对轻度肝功能不全患者进行监测。轻度肝功能不全患者无需调整本品剂量。
肾功能不全患者
本品尚未在终末期肾病(ESRD;eGFR<15mL/min/1.73m²)患者中开展研究。不建议应用于该人群。轻度(eGFR为60-89mL/min/1.73m²)、中度(eGFR为30-59mL/min/1.73m2)和重度(eGFR为15-29mL/min/1.73m²)肾功能不全患者中本品暴露量显著增加，Cmax增加至约1.5-2.5倍，AUC增加至约2倍，建议对肾功能不全患者调整本品剂量。
CYP2D6弱代谢者
CYP2D6弱代谢患者体内的替洛利生浓度高于CYP2D6正常代谢者，第1天Cmax、AUCo-r分别约高2.7、3.2倍,第7天分别高2.1、2.4倍，建议应用于该人群时调整本品剂量。
【临床试验】
发作性睡病(伴或不伴猝倒)是一种慢性疾病。在两项主要的8周、多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组试验(Harmony I和Harmony CTP)中，确定了本品以最高36mg每日一次的剂量治疗发作性睡病(伴或不伴猝倒)的有效性。在另一项长期开放标签研究(Harmony III)中，获得了有关本品治疗该适应症的长期安全性数据。
关键性研究(HarmonyI;灵活剂量调整的随机、双盲、安慰剂和莫达非尼对照、平行组研究)纳入了94例患者(31例患者接受替洛利生治疗、30例接受安慰剂治疗,33例接受莫达非尼[400mg/天]治疗)。替洛利生组起始剂量为9mg每日一次,然后根据疗效反应和耐受性递增至18mg或36mg每日一次;剂量递增间隔为1周。替洛利生组大多数患者(60％)的剂量最终达到36mg每日一次。为评估替洛利生对日间过度嗜睡(EDS)的疗效，采用Epworth嗜睡量表(ESS)评分作为主要疗效标准。替洛利生组的结果显著优于安慰剂组(平均差异:-3.33;95％Cl[-5.83至-0.83];p<0.05)，与莫达非尼组的结果没有显著差异(平均差异:0.12,95％Cl[-2.5至2.7]。确定替洛利生和莫达非尼这两种活性成分发挥清醒作用的效果相似(图)，对日间过度嗜睡(EDS)的疗效显著优于安慰剂。
关于清醒度和注意力的两项实验室检查(清醒维持试验[MWT]和持续注意反应任务[SART])结果支持对Epworth嗜睡评分(ESS)的改变(分别为p=0.044和p=0.053[接近但不具有显著性])。
在表现出猝倒症状的患者中，替洛利生组猝倒发作频率与安慰剂组相比显著降低(分别为-65％和-10％;p=0.034)。替洛利生组在基线时和最终访视时的每日猝倒率(几何平均值)分别为0.52和0.18，莫达非尼组分别为0.40和0.26，安慰剂组分别为0.43和0.39。替洛利生与安慰剂相比率比rR=0.38[0.16;0.93](p=0.034),显示替洛利生对猝倒的疗效显著优于安慰剂。而莫达非尼与安慰剂相比rR=0.70[0.297;1.629](p=0.396)，对于猝倒的控制没有统计学差异。
第二项关键性研究HarmonyCTP是一项比较替洛利生与安慰剂的双盲、随机、平行组研究，旨在确定替洛利生在高频猝倒的发作性睡病患者中的疗效。主要疗效终点是研究结束时，2周基线期与4周稳定治疗期间平均每周猝倒发作次数的变化。纳入了105例基线时具有高频每周猝倒率的发作性睡病患者(54例患者接受替洛利生治疗，51例接受安慰剂治疗)。替洛利生组起始剂量为4.5mg每日一次，然后根据疗效反应和耐受性递增至9mg、18mg或36mg每日一次;剂量递增间隔为1周。替洛利生组大多数患者(65％)的剂量达到36mg每日一次。
在主要疗效终点(每周猝倒发作率[WRC])方面，替洛利生组的结果显著优于安慰剂组(p<0.0001)，从基线到治疗结束，逐渐降低64％(图2)。基线时，安慰剂组和替洛利生组WRC的几何平均值分别为7.31(中位数=6.5 [4.5;12])和9.15(中位数=8.5[5.5;15.5])。在稳定期(直至治疗结束)，安慰剂组和替洛利生组发生至少一次猝倒的患者的几何平均WRC分别降至6.79(中位数=6[3;15])和3.28(中位数= 3[1.3;6])。在替洛利生组中观察到的WRC约为安慰剂组WRC的一半:替洛利生与安慰剂相比的效应量用率比rR(Pt/Pb)总结,即rR=0.512;95％CI[0.435至0.603];p<0.0001。基于以BOCF为基础且以中心为固定效应的WRC模型，替洛利生与安慰剂相比的效应量为0.581，95％CI[0.493至0.686];p<0.0001。
还采用ESS评分，在该人群中评估了替洛利生对EDS的影响。与安慰剂组相比，替洛利生组ESS从基线至治疗结束显著降低，安慰剂组和替洛利生组的观测平均变化(平均值±SD)分别为-1.9±4.3和-5.4±4.3(p<0.0001;图3)。清醒维持试验(MWT)的结果证实了对EDS的影响。几何均值比(MWTFinal/MWTBaseline)为1.8(95％ CI 1.19;2.71,p=0.005)。替洛利生组的MWT值比安慰剂组高80％。
另一项长期开放标签III期研究(HarmonyIII)评估了替洛利生在发作性睡病患者(伴或不伴猝倒)中治疗12个月并延长至5年的长期安全性。102例伴或不伴猝倒的发作性睡病患者被纳入12个月随访期。68例患者完成12个月随访。后分别有45、38、34和14例患者完成了2、3、4和5年随访。
85％的患者在研究期间接受的替洛利生最大剂量为36mg/天。治疗12个月后，接受替洛利生治疗的患者通过ESS评分评估的EDS改善幅度与在发作性睡病患者中进行的其他试验中观察到的相同。1年后平均ESS评分(SD)下降-3.62(4.63)。
经替洛利生治疗12个月后，睡眠发作、睡眠瘫痪、猝倒和幻觉等症状频率均有所改善。未发现重大安全性问题。观察到的安全性结果与既往试验中报告的结果相似，既往试验中给予36mg替洛利生每日一次最长仅为3个月。
【贮藏】
密封，不超过30°C保存。
【包装】
口服固体药用高密度聚乙烯瓶，聚丙烯盖和低密度乙烯盖(含干燥剂)包装。
30片/瓶，1瓶/盒。
【有效期】
36个月
【执行标准】
JX20230071
【批准文号】
4.5mg 国药准字HJ20230087
【上市许可持有人】
名称: Bioprojet Pharma
【生产企业】
4.5mg规格:
企业名称: Patheon