在售 齐帕尼(奥拉帕利片)100mg*60片/瓶

【药品名称】
通用名称:奥拉帕利片
英文名称:Olaparib Tablets
汉语拼音:Aolapali Pian
【成份】
本品活性成份为奥拉帕利
化学名称:4[(3-{[4-(环丙基羰基)哌嗪-1-基]羰基}-4-氟苯基)甲基]酞嗪-
1(2H)-酮
辅料:共聚维酮、聚维酮K17、胶态二氧化硅、甘露醇、羟丙纤维素(口
服)、硬脂富马酸钠、薄膜包衣预混剂(胃溶型)。
【性状】
150mg规格:本品为浅灰绿色椭圆形双凸薄膜衣片，单面刻字“172”，除
去包衣后显白色或类白色。
100mg规格:本品为黄色椭圆形双凸薄膜衣片，单面刻字“171”，除去包
衣后显白色或类白色。
【适应症】
上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌
奥拉帕利单药用于携带胚系或体细胞BRCA突变(gBRCAm或sBRCAm)的
晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在一线含铂化疗达
到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。
奥拉帕利联合贝伐珠单抗用于同源重组修复缺陷(HRD)阳性的晚期上皮
性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在一线含铂化疗联合贝伐珠
单抗治疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。
奥拉帕利单药用于铂敏感的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜
癌成人患者在含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。
【规格】
(1)150mg;
(2)100mg
【用法用量】
BRCA突变检测
在不同研究中已使用当地或中心实验室通过血液和/或肿瘤样本得到
BRCAI/2突变检测结果。根据所采用的检测方法以及国际分类共识，已将
BRCAI/2突变归类为有害/疑似有害或致病可能致病。
奥拉帕利用于上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的一线维持治疗之
前，必须采用经国家药监局批准或其他经验证的检测方法确认患者存在胚系和/
或体细胞BRCA1/2突变。
本品应在有抗肿瘤药物使用经验的医生的指导下使用。
奥拉帕利用于含铂化疗后达到完全缓解或部分缓解的复发性上皮性卵巢
癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的维持治疗之前，无需进行BRCA1/2突变检测。
回源重组修复缺陷(Homologous recombination deficieney,HRD)检测
在奥拉帕利联合贝伐珠单抗用于上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的
一线维持治疗开始之前,须采用经国家药监局批准或其他经充分验证的检测方法
确认患者为HRD阳性，定义为:
存在有害或疑似有害的BRCA1/2突变，和/或
基因组不稳定性
在PAOLA-1研究中，与同源重组修复缺陷相关的基因组特征改变将会被用作基因
组不稳定性的评分。该评分和相应的特定界值将会用于判断基因组不稳定性的状
态。需要注意的是，不同的检测方法对基因组不稳定性的定义、算法或界值有所
不同，以判断基因组不稳定性的状态。应使用经过验证的界值来确定基因组不稳
定性。
推荐剂量
本品的推荐剂量为300mg(2片150mg片剂)，每日2次，相当于每日总剂
量为600mg。100mg片剂用于剂量减少时使用。
奥拉帕利单药治疗
患者应在含铂化疗结束后的8周内开始本品治疗。
奥拉帕利与贝伐珠单抗联合治疗
患者应在一线含铂化疗联合贝伐珠单抗治疗结束后的3-9周内开始联合治
疗。贝伐珠单抗的剂量为15mg/公斤、每3周一次，具体请参见贝伐珠单抗注
射液说明书。
疗程
BRCA突变的晚期卵巢癌的一线维持治疗
BRCA1/2突变晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者可持续治疗
至疾病进展、发生不可耐受的毒性反应、或完成2年治疗。2年治疗后，完全缓
解(影像学无肿瘤证据)的患者应停止治疗，影像学显示有肿瘤且临床医生认为
患者能从持续治疗中进一步获益的情况下可以继续治疗超过2年。
HRD阳性的晚期卵巢癌的一线维持治疗(与贝伐珠单抗联用)
患者可持续奥拉帕利治疗至疾病进展、发生不可耐受的毒性反应、或完成
2年治疗。2年治疗后，影像学无肿瘤证据的患者应停止治疗:对于有疾病证据
的患者，如果临床医生认为患者能从持续的奥拉帕利治疗中进一步获益，则可
以继续治疗超过2年。贝伐珠单抗使用最长为15个月(包括与化疗联合以及后
续维持治疗的使用时间)，具体请参见贝伐珠单抗注射液说明书。
伯敏感的复发性卵巢癌的维持治疗
对于铂敏感复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者，持续治疗
直至疾病进展或发生不可耐受的毒性反应。
给药方法
口服给药。本品应整片吞服，不应咀嚼、压碎、溶解或掰断药片。本品在进
餐或空腹时均可服用。
漏服
如果患者漏服一剂药物，应按计划时间正常服用下一剂量。
剂量调整
针对不良事件
为处理不良事件，比如恶心、呕吐、腹泻、贫血等，可考虑中断治疗或减量。
如果需要减量，推荐剂量减至250mg(1片150mg片剂,1片100mg片剂)，
每日服用2次(相当于每日总剂量为500mg)
如果需要进一步减量，则推荐剂量减至200mg(2片100mg片剂)，每日服
用2次(相当于每日总剂量为400mg)。
合并使用细胞色素P450(CYP)3A抑制剂
在使用本品时，不推荐合并使用强效或中效CYP3A抑制剂，应考虑其他替
代药物。如果必须合并使用强效CYP3A抑制剂，推荐将本品剂量减至100mg(l
片100mg片剂)，每日2次(相当于每日总剂量为200mg)。如果必须合并使
用中效YP3A抑制剂，推荐将本品剂量减至150mg(1片150mg片剂)，每日
2次(相当于每日总剂量为300mg)(见注意事项和药物相互作用)。
特殊人群用药
肾功能损害
轻度肾功能损害(肌酐清除率51-80 mL/min)的患者可使用本品，且无需调
整剂量:对于中度肾功能损害(肌酐清除率31-50 mL/min)的患者，本品的推荐
剂量为200mg(2片100mg片剂)，每日2次(相当于每日总剂量为400mg):
尚无本品用于重度肾功能损害或终末期肾病患者(肌酐清除率≤30mL/min)安
全性和药代动力学数据，不推荐使用本品(见药代动力学)。
肝功能损害
轻度或中度肝功能损害(Child-Pugh分级A或B)患者可使用本品，无需调
整剂量(见药代动力学)。尚无本品用于重度肝功能损害(Child-Pugh分级
C)患者的安全性和药代动力学数据，不推荐使用本品(见药代动力学).
儿童或青少年
尚未确立本品在儿童和青少年中的安全性和疗效，不推荐儿科患者用药。
老年人(>65岁)
老年患者无需调整起始剂量。针对75岁及以上患者的临床数据有限。
【不良反应】
安全性特征总结
莫拉帕利治疗引起的不良反应通常为轻度或中度(CTCAE1级或2级)，
且通常无需终止治疗。各临床试验中，接受奥拉帕利单药治疗的患者中最常见的
不良反应(>10％)为恶心、疲乏、贫血、呕吐、腹泻、食欲下降、头痛、咳嗽、
味觉倒错、呼吸困难、中性粒细胞减少症、头晕、消化不良、白细胞减少症和血
小板减少症。
>2％患者发生的≥3级不良反应为贫血(16％)、中性粒细胞减少症(5％)、
疲乏/乏力(5％)、血小板减少症(3％)和白细胞减少症(2％)。
导致单药治疗中断和/或剂量减少的最常见不良反应为贫血(17％)、疲乏/
乏力(6％)、呕吐(6％)、恶心(6％)和中性粒细胞减少症(6％)。导致永久
终止治疗的最常见不良反应为贫血(1.8％)、血小板减少症(0.8％)、疲乏/乏力
(0.7％)、恶心(0.6％)、中性粒细胞减少症(0.5％)和呕吐(0.5％).
当奥拉帕利与贝伐珠单抗联合使用时，安全性特征与单药治疗的安全性特征
基本一致。
不良事件导致57.4％的患者在与贝伐珠单抗联合使用时出现剂量中断和/或
减量，并导致分别有20.4％和5.6％的患者永久停止使用奥拉帕利/贝伐珠单抗和
安慰剂/贝伐珠单抗的治疗。最常导致剂量中断和/或减少的不良反应是贫血
(21.5％)、恶心(9.5％)和疲劳/虚弱(5.2％)。最常导致永久停药的不良反应
是贫血(3.6％)、恶心(3.4％)和疲乏/乏力(1.5％)。
不良事件列表
安全性特征基于临床试验中接受推荐剂量的奥拉帕利单药治疗的3077例实
体瘤患者的汇总数据。
在患者接受奥拉帕利单药治疗的临床试验中，在暴露情况已知的患者中，发
现以下不良反应。药物不良反应按MedDRA系统器官分类(SOC)的字母顺序
排列，并参照首选语(PT)分级，请见表1。在各SOC中，先按发生频率降序
排列,然后按严重性降序排列,不良反应发生频率的定义为,十分常见(≥1/10);
常见(≥1/100~<1/10):偶见(≥1/1.000~<1/100):罕见(≥1/10.000~<1/1000)
/极罕见(<1/10,000);不详(根据目前可用的数据无法对事件的发生频率进行
评估)
MDS/AML, 包括首选术语(preferred Terms,简称PT)：急性髓系白血病、骨髓增
生异常综合征和髓系白血病:
贫血包括PT: 贫血、巨红细胞性贫血，红细胞减少症，细胞压积降低、血红蛋白降
候,正常细胞性贫惠和红细胞计数降低:
中性粒细胞减少症包括PT:发热性中性粒细胞减少症，中性粒细胞减少症、中性粒细胞
减少性感染/中性粒细胞减少性脓毒症和中性粒细胞计数降低
血小板减少症包括PT:血小板计数降低和血小板减少症
淋巴细胞减少症包括PT:淋巴细胞通计数降低和淋巴细胞
白细胞减少症包括PT:白细胞减少症和白细胞计数降印减少症。
超敏反应包括PT:药物性超敏过敏和超敏反应
味觉障碍包括PT:味觉倒错和味觉障碍
咳嗽包括PT:咳嗽和咳痰;
呼吸困难包括PT:呼吸困难和劳力性呼吸困难
口腔黏膜炎包括PT:阿弗他溃疡、口腔溃疡和口腔黏膜炎
皮疹包括NT:红斑、剥脱性皮疹、皮疹、红斑性发疹
斑状皮疹、斑丘疹、丘疹样皮疹、皮疹瘙痒
皮炎包括PT:皮炎、过敏性皮炎。
上市后条件下的观察结果
特定不良反应描述
血液学毒性
贫血和其他血液学毒性的级别一般较低(CTCAE1级或2级)，然而，仍
有CTCAE3级及3级以上事件的报告。贫血是临床研究中最常见的CTCAE≥3
级不良反应。贫血首次发生中位时间约为4周(CTCAE≥3级事件约为7
周)。通过中断剂量和减量控制贫血(见用法用量)，并在适当时，可进
行输血。在片剂的临床研究中，贫血不良反应的发生率为39.2％(CTCAE≥3
级为17.2％)，因贫血导致的剂量中断、减量和终止的发生率分别为17.8％、
11.1％和 2.2％;在接受奥拉帕利治疗时21.8％的患者需要接受一次或多次输
血。已有研究证明奥拉帕利与血红蛋白降低之间存在量效关系。奥拉帕利临床
研究中，血红蛋白相对基线CTCAE级别≥2级变化(下降)的发生率为20％，
中性粒细胞绝对值为20％、血小板为5％、淋巴细胞为30％、白细胞为20％
(所有百分比均为近似％)
平均红细胞体积从基线时的低值或正常值升高至超过正常值上限的发生率
约68％，在停止治疗后恢复正常，且未出现任何具有临床意义的影响。
在治疗的最初12个月内，推荐在基线以及随后的每月进行一次全血细胞计
数检测，之后定期监测治疗期间出现的具有临床意义的参数变化，根据这些变化
可能需要给药中断或减量和/或进一步治疗(见用法用量和注意事项).
骨髓增生异常综合征/急性髓系白血病
在针对所有适应症的单药治疗临床研究中，在治疗剂量下，MDS/AML为偶
见的严重不良反应(0.4％)。在包括长期安全性随访期间报告的事件发生率为0.5％
(基于总体安全性人群，即临床研究中暴露于至少一剂口服奥拉帕利的16108例
患者，计算的发生率)。所有患者均存在发生MDS/AML的潜在因素，且既往均
接受过铂类化疗。很多患者还接受过其他DNA损伤药物的治疗和放疗。大多数
报告病例携带gBRCAI/2突变。gBRCA1突变和gBRCA2突变患者中的MDS/AML
病例发生率相似(分别为2.3％和1.6％)。其中一些患者既往有癌症或骨髓发育
不良史。
对于既往接受过至少2线含铂化疗且疾病进展前接受过研究治疗的BRCAm
铂敏感复发性卵巢癌患者(SOLO2研究，45％患者接受奥拉帕利治疗≥2年)，
在5年的随访期间，奥拉帕利治疗组患者的MDS/AML发生率为8.2％，安慰剂
治疗患者为4％。在奥拉帕利组中，9/16例患者在生存随访期间终止奥拉帕利治
疗后发生MDS/AML.在奥拉帕利组总生存期延长的情况下观察到MDS/AML以
及MDS/AML迟发。一线药物治疗随访5年(即一线含铂化疗持续2年后进行
奥拉帕利维持治疗)时发生MDS/AML的风险仍<1.5％(SOLO1研究中为1.2％)。
有关风险控制和管理，参见(注意事项)。
其他实验室结果
在本品的临床研究中，血肌酐值与基线相比出现CTCAE≥2级升高的发生
率约为11％。来自双盲安慰剂对照临床研究的数据显示，血肌酐值与基线相比中
位值升高了23％，并在治疗期间一直维持该水平，在停止治疗后恢复至基线，且
无明显临床后遗症。90％的患者基线时血肌酐值为CTCAE0级水平，另外10％
的患者基线时为CTCAE1级水平。
胃肠道毒性
恶心通常发生在治疗的非常早期,大多数患者的首次恶心发生在治疗开始后
的第一个月内。呕吐通常发生在治疗早期，大多数患者的首次呕吐发生在治疗开
始后的两个月内。绝大多数患者的恶心和呕吐报告为间歇性，并且可通过中断治
疗、减量和/或止吐药治疗控制。无需服用预防性止吐药。
在卵巢癌的一线维持治疗中，患者出现恶心(奥拉帕利组为77％，安慰剂组
为38％)、呕吐(奥拉帕利组为40％，安慰剂组为15％)、腹泻(奥拉帕利组为
34％，安慰剂组为25％)和消化不良(奥拉帕利组为17％，安慰剂组为12％)
2.3％奥拉帕利组患者(CTCAE2级)和0.8％安慰剂组患者(CTCAE1级)因恶
心导致终止治疗:0.8％和0.4％的奥拉帕利组患者分别因低级别(CTCAE2级)
呕吐和消化不良而终止治疗。在奥拉帕利组或安慰剂组中，无患者因腹泻而终止
治疗。在安慰剂组中，无患者因呕吐或消化不良而终止治疗。奥拉帕利组中分别
有14％和 4％的患者因恶心导致治疗中断和减量。奥拉帕利组中有10％患者因呕
吐导致中断治疗，无患者因呕吐导致减量。
【禁忌】
对药物活性成份或任何辅料成份过敏者禁用。治疗期间和末次给药后1个月
内停止哺乳(参见孕妇及哺乳期妇女用药).
【注意事项】
血液学毒性
在接受本品治疗的患者中报告了血液学毒性，包括轻度或中度(CTCAE1级
或2级)贫血、中性粒细胞减少症、血小板减少症和淋巴细胞减少症的临床诊断
和/或实验室检查结果。既往抗肿瘤治疗引起的血液学毒性未恢复之前(血红蛋
白、血小板和中性粒细胞水平应恢复至≤CTCAE1级)，患者不应开始本品治
疗。在治疗最初的12个月内，推荐在基线进行全血细胞检测，随后每月监测一
次,之后定期监测治疗期间出现的具有临床意义的参数变化(见[不良反应])。
如果患者出现重度或输血依赖性的血液学毒性，应中断治疗，并且应进行相
关的血液学检测。如果本品给药中断4周后血液指标仍存在临床异常，则推荐骨
髓分析和/或血细胞遗传学分析。
骨髓增生异常综合征/急性髓系白血病
在临床研究(包括长期生存随访)中，接受本品单药治疗的患者中骨髓增生
异常综合征/急性髓系白血病(MDS/AML)的总体发生率<1.5％。既往接受过至
少2线含铂化疗且随访5年的BRCAm 铂敏感复发性卵巢癌患者中的发生率较
高(参见不良反应)。大多数事件的结局为死亡。在发生MDS/AML的患者
中，奥拉帕利治疗持续时间为<6个月至>4年不等。
如果疑似发生MDS/AML，应由血液病学专家对患者作进一步会诊检查，包
括骨髓分析以及采血进行细胞遗传学检查,如果在对较长时间的血液学毒性进行
检查后确诊MDS/AML，则停用奥拉帕利，并对患者进行适当治疗。
非感染性肺炎
临床研究中接受本品单药治疗的患者中，非感染性肺炎(包括结局为死亡的
事件)的发生率<1.0％。所报告的非感染性肺炎临床表现不一，并受许多发病诱
因(肺癌和/或肺转移癌、基础肺疾病、吸烟史和/或既往化疗和放疗史)影响。
如果患者出现新的或加重的呼吸系统症状，如呼吸困难、咳嗽和发热，或胸部影
像学结果异常，则暂时中断治疗，并立即开始相关检查。如果确诊为非感染性肺
炎，则应停止治疗，并对患者进行适当治疗。
胚胎-胎儿毒性
根据本品的作用机制(聚ADP核糖聚合酶抑制)及动物试验，当妊娠女性
服用本品时，会对胎儿造成伤害。在大鼠中进行的非临床研究显示，奥拉帕利对
胚胎-胎仔生存具有不良作用。在暴露量低于推荐的人体剂量即300mg，每日2
次的情况下，可诱发严重胎仔畸形。
在妊娠期间不应服用本品。如果患者在服用药物期间怀孕，应告知患者本品
对胎儿潜在的危害,建议告知育龄期女性在治疗期间以及最后一次服药后6个月
内必须使用有效的避孕措施。
建议告知男性患者及其育龄期女性伴侣在治疗期间以及最后一次服药后3
个月内必须使用有效的避孕措施，并且不能捐献精子(见孕妇及哺乳期妇女用
药)
与其他药品的相互作用
不推荐本品与强效或中效CYP3A抑制剂合并使用(见用法用量)。如
果必须合并使用强效或中效CYP3A抑制剂，则应减小剂量(见用法用量)。
不推荐本品与强效或中效CYP3A诱导剂合并使用。对于已接受本品治疗的
患者，如果需要接受强效或中效CYP3A诱导剂治疗，开具处方的医生应意识到
本品疗效可能会显著降低(见药物相互作用).
对驾驶和操作机器能力的影响
高未进行奥菈帕利对驾驶和操作机器能力影响的研究。然而，在本品治疗期
间，报告了虚弱、疲乏和头晕，出现这些症状的患者应谨慎驾驶或操作机器。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
避孕
妊娠试验。治疗期间和本品末次给药后6个月内，育龄期女性必须采取有效的避
孕措施(见注意事项)。不排除奥拉帕利可能通过酶诱导降低CYP2C9底物
的暴露量，激素避孕药与奥拉帕利合并用药时可能降低其疗效。因此，治疗期间
应考虑采取其他非激素避孕药的避孕措施，并定期进行妊娠试验(见药物相互
作用).
基于本品遗传毒性和动物生殖毒性研究，建议男性患者(其配偶为育龄期女
性或妊娠期女性)在治疗期间以及奥拉帕利最后一次给药后3个月内应使用有效
的避孕措施，并且不能捐献精子(见注意事项).
妊娠
动物研究显示本品具有生殖毒性，包括大鼠试验中，母体全身暴露低于治疗
剂量下人体的暴露量时，本品有严重致畸作用并对胚胎-胎仔的生存期产生影响
(见药理毒理)。尚无孕妇使用奥拉帕利的数据，但是基于奥拉帕利的作用
机制，治疗期间和本品最后一次给药后6个月内，妊娠期和未使用可靠的避孕措
施的育龄期女性不得使用奥拉帕利片。
哺乳
育龄期女性在本品治疗开始时及治疗期间不得怀孕,在治疗开始前均需进行
是否会分泌至人乳汁中，根据本品的药理学特征，建议奥拉帕利片治疗期间和最
后一次给药后1个月内停止哺乳(参见禁忌)。
生育力
尚无有关生育力的临床数据。动物研究显示，研究药物对受孕无影响，但是
尚未开展奥拉帕利分泌至乳汁的动物研究。尚不清楚奥拉帕利或其代谢产物
对胚胎-胎仔的生存有不良作用(参见药理毒理)。
【儿童用药】
尚未确立本品在儿童和青少年中的安全性和疗效,因此本品不适用于儿科患
者用药。
【老年用药】
治疗的临床研究中，146名(21％)患者年龄≥65岁，包括29名(4％)患者年龄
≥75岁，没有患者年龄≥85岁。在年轻患者与老年患者之间，接受奥拉帕利治疗
的安全性和有效性数据无显著差异。
【药物相互作用】
药效学相互作用
本品与其他抗肿瘤药物(包括损伤DNA的药物)合并使用的临床研究显示
骨髓抑制毒性程度增强和时间延长。推荐的单药治疗剂量不适用于其与具有骨髓
抑制的抗肿瘤药物的合并使用。
在入选687名晚期实体瘤患者接受奥拉帕利片剂300mg每日2次作为单药
尚未实施奥拉帕利与疫苗或免疫抑制剂联合用药的研究。因此，上述药物与
奥拉帕利片联合用药时应谨慎，并密切监测患者。
药代动力学相互作用
体外研究证实奥拉帕利是CYP3A的抑制剂和诱导剂，也是CYP2B6的诱导
剂。预测奥拉帕利在人体中是弱CYP3A抑制剂。体外研究也表明奥拉帕利是尿
苷二磷酸葡醛酰转移酶(UGT)1A1、乳腺癌抗性蛋白(BCRP)、有机阴离子
转运蛋白(OATP)1B1、有机阳离子转运蛋白(OCT)1、0CT2、有机阴离子
转运蛋白(OAT)3、多药和毒性化合物外排转运蛋白(MATE)1和MATE2K
的抑制剂。这些发现的临床相关性未知。在体外研究中，奥拉帕利是外排性转运
体P-糖蛋白(P-gp)的底物，并且会抑制P-gp。奥拉帕利诱导P-gp的可能性尚
未评估。
可能升高奥拉帕利血浆浓度的药物
种强效 CYP3A抑制剂)可使奥拉帕利AUC 升高170％。中效CYP3A抑制剂氟
康唑预期会使奥拉帕利血浆浓度与时间曲线下面积(AUC)升高121％。
避免合并使用强效CYP3A抑制剂，如伊曲康唑、泰利霉素、克拉霉素、酮
康唑、伏立康唑、奈法唑酮(nefazodone)、泊沙康唑、利托那韦、洛匹那韦/利
托那书、茚地那韦、沙奎那韦、奈非那韦、波西普韦(boceprevir)、特拉匹韦或
中效CYP3A抑制剂如安瑞那韦(amprenavir)、阿瑞匹坦、阿扎那韦、环丙沙星、
克唑替尼、达芦那韦/利托那韦、地尔硫卓、红霉素、氟康唑、福沙那韦
(fosamprenavir)、伊马替尼、维拉帕米。如果必须合并使用强效或中效CYP3A
抑制剂，则奥拉帕利剂量应减量(参见用法用量).
奥拉帕利治疗期间避免食用西柚、西柚汁、酸橙和酸橙汁，因为这些食物中
含有CYP3A抑制剂。
奥拉帕利主要由CYP3A代谢。在患者(n=57)中，合并使用伊曲康唑(一
【药物过量】
尚未确定本品用药过量的临床症状。少数患者服用奥拉帕利片日剂量达
900mg，持续两天，无非预期不良反应报告。对于本品用药过量无特殊处理。如
果发生过量用药，医生应采取对症及一般的支持治疗。
【临床药理】
作用机制
奥拉帕利是一种人多聚(ADP核糖)聚合酶(PARP-1、PARP-2 和PARP-
3)的高效抑制剂，已证实奥拉帕利作为单药或联合化疗，可在体外抑制特定的
肿瘤细胞株和动物体内肿瘤的生长。
PARP是DNA单链断裂进行有效修复的必需物质，PARP诱导修复的一个
重要方面是:在染色质修饰后，PARP会自身修饰并与DNA分离，从而使得碱
基切除修复(BER)酶可以结合DNA。当奥拉帕利与DNA相关的 PARP活性位
点结合，它可防止PARP与DNA的分离，并将其捕获在DNA上，从而阻滞修
复。在复制细胞中，当复制又遇到PARP-DNA复合物时，引起 DNA双链断裂
(DSB)的形成。在正常细胞中，通过同源重组修复(HRR)通路可以有效地修
复这些 DNADSB。在缺乏有效 HRR关键功能性组成部分的癌细胞中,如BRCA1
或2，DNA DSB 无法得到准确或有效的修复。从而导致出现显著同源重组缺陷
(HRD)。相反,替代性和易错配道路被激活,如典型的非同源性末端接合(NHEJ)
通路，引起高度基因组不稳定性。同时由于肿瘤细胞相对于正常细胞已具有高负
荷的 DNA损伤，经过一系列复制后，基因组不稳定性达到不能耐受的水平，从
而引起肿瘤细胞死亡。当然，HRR通路也可能由于其他机制而被破坏，尽管致
病畸变和外显率尚未完全阐明。HRR通路功能性的缺失是卵巢癌以及可能是其
他癌症对铂化疗敏感的关键决定因素之一
药效学
研究显示，奥拉帕利单药治疗或在含铂化疗后进行治疗均可抑制体外选定肿
瘤细胞系的生长，并减缓人体癌症组织的肿瘤异种移植小鼠模型中的肿瘤生长。
在具有CA1/2、ATM或其他参与 DNA 损伤后进行的同源重组修复基因缺陷
的细胞素和小鼠肿瘤模型中观察到奥拉帕利治疗后细胞毒性及抗肿瘤作用增加，
并于铂类药物效应相关，体外试验显示，奥拉帕利诱导的细胞毒性可能涉及抑制
PARP酶活性，并增加PARP-ONA复合物的形成，进而导致DNA损伤和癌细胞
死亡。
在BRCA1/2缺陷的体内模型中，与单独含铂化疗相比，含铂化疗后给予奥拉帕利
可以延迟肿瘤进展，延长总生存期;且该延迟与奥拉帕利维持治疗的时间具有相关性。
对QT间期的影响:119名患者300mg次给药以及109 名患者 300mg每日2
次多次给药后，评估奥拉帕利对心脏复极化的影响。未发现奥拉帕利对QT间
期有临床相关作用。
【药代动力学】
300mg片剂单次给药后奥拉帕利AUC和Cma的几何平均值分别为42.0
μg*h/mL(n=204)和5.8 μg/mL(n=204)，300mg片剂每日2次给药后稳态
AUC 和Cmx的几何平均值分别为49.0 μg*h/mL (n= 227)和7.7 μg/mL(n=
227)。奥拉帕利PK呈时间依赖性，多次给药后稳态清除率降低15％。300mg片
剂每日2次重复给药达稳态后，观察到AUC平均蓄积比为1.8。
奥拉帕利口服给药后，吸收迅速，血浆浓度中位达峰时间为1.5小时。
当剂量范围为25mg至450mg时，奥拉帕利全身暴露量(单剂量AUC)约
随剂量成比例增加，在相同剂量范围内，Cma增加略低于剂量增加比例。
吸收
本品与高脂饮食同服，奥拉帕利的吸收速率减慢(tmax延迟2.5小时)，但
未显著改变奥拉帕利吸收程度(平均AUC增加约8％).
分布
奥拉帕利300mg单次给药后，奥拉帕利表观分布容积平均值(±标准差)为
158±136L。奥拉帕利体外蛋白结合率约为82％。
代谢
在体外研究中，已证实CYP3A4/5是主要负责奥拉帕利代谢的酶。
在女性患者中,C-奥拉帕利口服给药后,血浆中循环的放射性大部分(70％)
为原型奥拉帕利。“C-奥拉帕利广泛代谢，在尿液和粪便中原型药物分别占15％
和 6％。大多数代谢归因于氧化反应以及产生的许多成份进行随后的葡糖苷酸或
硫酸结合。
排泄
小时，表观血浆清除率为7.4±3.9 L/h。
在“℃-奥拉帕利单次给药后，86％给予的放射性在7天采集期内回收，44％
经尿液，42％经粪便。大多数物质以代谢产物排泄。
特定人群
奥拉帕利300mg单次给药后,血浆终末半衰期平均值(±标准差)为14.9±8.2
在群体药代动力学分析中，患者年龄、性别、体重或种族(包括白种人、中
国和日本人)并不是显著协变量。
肝功能损害
在一项肝功能损害试验中，与肝功能正常的患者(n-13)相比，奥拉帕利
300mg单次给药后，轻度肝功能损害患者(Child-Pugh分级A:n=10)平均AUC
增加15％，平均Cmx增加13％;中度肝功能损害患者(Child-Pugh分级B:n=8)
平均AUC增加8％，平均Cm下降13％。肝功能损害对奥拉帕利蛋白结合率无
影响，因此，总血浆暴露量代表游离药物。尚无重度肝功能损害(Child-Pugh 分
级C)患者中的数据。
肾功能损害
在一项肾功能损害试验中，与肾功能正常的患者(CLcr≥81 mL/min:n=12)
相比，奥拉帕利300mg单次给药后，轻度肾功能损害患者(根据Cockcroft-Gault
方程定义，CLcr=51-80 mL/min:n=13)平均AUC增加24％，平均Cmax增加
15％;中度肾功能损害患者(CLcr=31-50 mL/min:n-13)平均AUC和Cmx分
别增加44％和26％。没有证据显示奥拉帕利血浆蛋白结合程度与肌酐清除率之
间存在相关性。尚无重度肾功能损害或终末期肾病患者(CLcr≤30 mL/min)的
数据。
遗传药理学:未进行该项实验且无可靠参考文献。
【药理霉理】
药理作用
奥拉帕利是一种聚ADP核糖聚合酶(PARP,包括PARP1、PARP2和PARP3)
抑制剂。PARP酶参与正常的细胞功能，如DNA转录和DNA修复，试验结果显
示，奥拉帕利在体外可抑制肿瘤细胞系的增殖，在体内可抑制人体肿瘤小鼠异种
移植瘤的生长，单药治疗或铂类化疗后用药均有效。当细胞系和小鼠移植瘤模型
中存在CA相关的DNA损伤同源重组修复缺陷或者非BRCA相关的、铂类化
疗应答相关的DNA损伤同源重组修复缺陷时，奥拉帕利给药后可产生更强的细
胞毒和肿瘤抑制作用,体外研究显示奥拉帕利的细胞毒作用可能涉及PARP酶活
性抑制以及PARP-DNA复合物形成增加，从而导致DNA损伤和癌细胞死亡。
毒理研究
通传毒性:奥拉帕利Ames试验结果为阴性，中国仓鼠卵巢(CHO)细胞染
色体畸变试验和大鼠骨髓微核试验结果阳性，可见染色体断裂作用，与奥拉帕利
药理作用引起的基因组不稳定一致，提示奥拉帕利可能对人具有遗传毒性。
生殖毒性:在一项雌性大鼠生育力和早期胚胎发育毒性试验中，交配前14
天至妊娠第6天经口给予奥拉帕利，剂量高达15mgkg/天(母体全身暴露量约为
临床推荐剂量下人体暴露量[AUC0-24h]的7％)时，对交配和生育力未见影响，但
可引起着床后流产增加。
在一项雄性大鼠生育力试验中，经口给予奥拉帕利，当给药剂量高达
40mg/kg/天(全身暴露量约为临床推荐剂量下人体暴露量[AUC0-24]的5％)，给
药时间至少70天时，奥拉帕利对大鼠交配和生育力未见影响。
在一项胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠在器官形成期经口给予奥拉帕
利0.05 和 0.5mg/kg/天。给药剂量为0.5mg/kg/天(母体全身暴露量约为临床推荐
剂量人体暴露量[AUC0-24h]的0.18％)时可见胚胎-胎仔毒性，包括着床后流产增
加和眼(无眼、小眼)、椎骨/肋骨(额外肋骨或骨化中心、椎弓、肋骨和胸骨融
合或缺失)、颅骨(枕骨外融合)和膈膜(疝)严重畸形。其他异常或变异包括
骨化不全或缺失(椎骨/胸骨、肋骨、四肢)以及椎骨/胸骨、骨盆带、肺、胸腺、
肝脏、输尿管和脐动脉异常。给药剂量为0.05mg/kg/天时，上述眼部、肋骨和输
卵管异常的发生率较低。
致癌性:尚未进行相关研究。
【贮藏】
30℃以下保存。
【包装】
铝铝包装(聚酰胺/铝/聚氯乙烯冷冲压成型固体药用复合硬片和药用铝
箔)。8片/板，1板/盒。
【有效期】
36个月
【执行标准】
YBH05312023
口服固体药用高密度聚乙烯瓶装。60片/瓶;120片/瓶。
【批准文号】
(1)国药准字H20233531;(2)国药准字H20233532
【上市许可持有人】
名称:齐鲁制药(海南)有限公司
注册地址:海口市国家高新区南海大道273号-A
【生产企业】
企业名称:齐鲁制药(海南)有限公司
生产地址:海口市国家高新区南海大道273号-A
邮政编码:570314
电话号码:400-127-7799
传真号码:0531-83126288
网址:http://www.qilu-hainan.com