在售 和唐净(达格列净片)10mg*30片

【药品名称】
通用名称: 达格列净片
英文名称: Dapagliflozin Tablets
【成分】
活性成份：达格列净。

【性状】
本品为薄膜衣片，除去薄膜衣显白色或类白色。
【适应症】
用于2型糖尿病成人患者。
单药治疗
可作为单药治疗，在饮食和运动基础上改善血糖控制。
联合治疗
当单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时，可与盐酸二甲双胍联合使用，在饮食和运动基础上改善血糖控制。
当单独使用胰岛素或胰岛素联合口服降糖药血糖控制不佳时，可与胰岛素联合使用，在饮食和运动基础上改善血糖控制。
重要的使用限制
本品不适用于治疗1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒。
【规格】
10mg

【用法用量】
开始本品治疗前
在开始本品治疗前应评估肾功能，并在此后定期评估（参见注意事项）。
对于血容量不足的患者，在开始本品治疗前纠正这种情况（参见注意事项和老年用药）。
推荐剂量
推荐起始剂量为5mg，每日一次，晨服，不受进食限制。对于需加强血糖控制且耐受5mg每日一次的患者，剂量可增加至10mg每日一次。
肾功能不全患者
eGFR≥45mL/min/1.73m2的患者无需调整剂量。
不建议eGFR低于45mL/min/1.73m2的患者使用本品治疗(参见注意事项)。
eGFR低于30mL/min/1.73m2的患者禁用本品(参见禁忌)。

肝功能受损患者
对于轻度、中度或重度肝功能受损患者无需调整剂量。但是，尚未在重度肝功能受损患者中具体研究本品的安全性和疗效，因此应单独评估该人群使用本品的获益风险(参见药代动力学)。
【不良反应】
重要不良反应描述见如下及说明书相应部分(参见注意事项)：
•低血压
•酮症酸中毒
•急性肾损伤和肾功能损害
•尿脓毒症和肾盂肾炎
•与胰岛素和胰岛素促泌剂合用引起低血糖
•生殖器真菌感染
•低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)升高
•膀胱癌
【临床试验】
因临床试验实施的条件大不相同，一种药物临床试验中观测到的不良反应发生率无法与另一种药物临床试验中观测到的发生率直接比较，并且无法反映临床实践中观测到的发生率。
汇总12项安慰剂对照研究中达格列净5mg和10mg的数据(汇总组Ⅰ)
表1数据来自12项为期12至24周安慰剂对照研究。包括4项达格列净单药治疗研究以及另外8项研究中达格列净联合基础抗糖尿病治疗或与二甲双胍联合治疗。
这些数据反映了2338例平均服用达格列净时间达21周的患者的暴露量。患者接受安慰剂(N=1393)、达格列净5mg(N=1145)或达格列净10mg(N=1193)，每日一次。该人群平均年龄55岁，其中2％在75岁以上。该人群50％为男性；81％为白人，14％为亚洲人，3％为黑人或非裔美国人。基线时，该人群糖尿病病史平均达6年，平均糖化血红蛋白(HbA1c)为8.3％，其中21％已发现糖尿病微血管并发症。基线时92％的患者肾功能正常或轻度肾功能不全，8％的患者中度肾功能不全(平均eGFR为86mL/min/1.73m2)。
达格列净常见不良反应见表1。这些不良反应在基线时未发现，达格列净组比安慰剂组更常见，达格列净5mg或达格列净10mg治疗患者中2％以上出现这些不良反应。
1：安慰剂对照研究中≥2％达格列净治疗患者报告的不良反应
1. 女性生殖器真菌感染包括以下不良反应，按发生频率列出：外阴阴道真菌感染、阴道感染、外阴阴道念珠菌病、外阴阴道炎、生殖器感染、生殖器念珠菌病、真菌性生殖器感染、外阴炎、泌尿生殖道感染、外阴脓肿和细菌性阴道炎。(各组女性患者数：安慰剂组=677、达格列净5mg组=581、达格列净10mg组=598)。
2. 尿路感染包括以下不良反应，按报告的发生频率列出：尿路感染、膀胱炎、埃希氏菌尿路感染、泌尿生殖道感染、肾盂肾炎、膀胱三角区炎、尿道炎、肾感染、前列腺炎。
3. 排尿增加包括以下不良反应，按报告的发生频率列出：尿频、多尿和尿量增加。
4. 男性生殖器真菌感染包括以下不良反应，按发生频率列出：龟头炎、真菌性生殖器感染、念珠菌性龟头炎、生殖器念珠菌病、男性生殖器感染、阴茎感染、龟头包皮炎、感染性龟头包皮炎、生殖器感染、包皮炎。(各组男性患者数：安慰剂组=716、达格列净5mg组=564、达格列净10mg组=595)。
汇总关于达格列净10mg的13项安慰剂对照研究(汇总组Ⅱ)
在一项大型安慰剂对照研究汇总分析中评价达格列净10mg的安全性和耐受性。该汇总分析共纳入13项安慰剂对照研究，包括3项单药治疗研究、9项联合基础抗糖尿病治疗的研究以及1项与二甲双胍起始联合研究。13项研究中，共2360例患者使用达格列净10mg治疗，每日一次，平均暴露时间22周。该人群平均年龄59岁，其中4％在75岁以上。该人群58％为男性，84％为白人，9％为亚洲人，3％为黑人或非裔美国人。基线时，该人群糖尿病病史平均达9年，平均HbA1c为8.2％，其中30％已发现微血管病变。基线时88％的患者肾功能正常或轻度肾功能不全，11％的患者中度肾功能不全(平均eGFR为82mL/min/1.73m2)。
在该汇总分析中，不良事件的总体发生率在达格列净10mg治疗患者中为60.0％，在安慰剂组中为55.7％。因不良事件而中止治疗的患者在达格列净10mg组中为4.3％，在安慰剂组中为3.6％。服用达格列净10mg治疗患者中最常报告的导致中止用药且至少3例患者报告的事件包括肾功能损害(0.8％)、肌酐清除率下降(0.6％)、血肌酐升高(0.3％)、尿路感染(0.2％)以及外阴阴道真菌感染(0.1％)。
血容量不足
达格列净可引起渗透性利尿，从而导致血管内血容量减少。汇总12项和13项短期、安慰剂对照研究中与血容量不足相关的不良反应(包括脱水、低血容量、体位性低血压或低血压报告)，见表2(参见注意事项)。
表2：达格列净临床研究中的血容量不足1不良反应
1.血容量不足包括脱水、低血容量、体位性低血压或低血压报告。
肾功能损害
使用达格列净会导致血清肌酐升高和eGFR下降(见表3)。基线肾功能正常或轻度不全的患者，第24周时血清肌酐和eGFR恢复至基线值。肾脏相关不良反应包括肾衰竭和血肌酐升高，在达格列净治疗患者中更常见(见表4)。老年患者和肾功能不全患者更容易发生上述不良反应(见表4)。在中度肾功能不全患者(eGFR≥30且＜60mL/min/1.73m2)中观察到eGFR持续下降。
表3：汇总12项安慰剂对照研究和中度肾功能不全研究中达格列净相关的血清肌酐和eGFR变化
表4：至少发生1例肾损害相关不良反应的患者比例
1.来自12项具有长期延长期的安慰剂对照研究的亚组患者。
2.来自13项具有长期延长期的安慰剂对照研究的亚组患者。
在汇总的12项临床研究中，通过亚组分析对eGFR在30至60 mL/min/1.73m2的患者的安全性进行评估。在第24周时，尽管该亚组人群出现至少一起与肾损害或肾衰竭有关的事件的患者比例略高，但其它安全性特征与总体研究中的安全性相似。
骨折
对eGFR在30至低于60mL/min/1.73m2之间的患者研究中，13例患者发生骨折，治疗持续时间长达104周。安慰剂组无患者发生骨折，达格列净5mg组5例和达格列净10mg组8例。其中8例患者的基线eGFR在30至45mL/min/1.73m2。10例患者在前52周报告骨折，关于骨折解剖部位，无明显规律。
低血糖
低血糖发生频率按研究总结见表5，达格列净与磺脲类药物或胰岛素合用时低血糖更常见(参见注意事项)。
表5：对照临床研究中重度1和轻度2低血糖的发生率
1.重度低血糖发作是指因意识或行为重度受损而需要外部(第三方)援助的症状性发作，毛细血管或血糖值＜54mg/dL，且给予葡萄糖或胰高血糖素后立即恢复。
2.轻度低血糖发作是指症状性发作，毛细血管或血糖测量值＜63mg/dL，不管是否需要外部帮助；或无症状的毛细血管或血糖测量值＜63mg/dL，但不符合重度发作。
3.OAD=口服降糖治疗。
生殖器真菌感染
生殖器真菌感染更常见于达格列净治疗组。12项安慰剂对照研究汇总显示，安慰剂组0.9％患者报告生殖器真菌感染，而达格列净5mg组和达格列净10mg组分别有5.7％和4.8％。因生殖器感染而中止研究的安慰剂治疗患者和达格列净10mg治疗患者比例分别为0％和0.2％。女性报告感染事件频率高于男性(见表1)。最常见的生殖器真菌感染包括女性外阴阴道真菌感染和男性龟头炎。具有生殖器真菌感染史的患者相对既往无此类感染史患者在研究期间更容易发生生殖器真菌感染(相应的安慰剂、达格列净5mg和达格列净10mg组发生率分别为10.0％、23.1％和25.0％对0.8％、5.9％和5.0％)。
超敏反应
达格列净治疗组有报告超敏反应(如血管性水肿、荨麻疹、超敏)。临床研究中，0.2％对照药治疗患者和0.3％达格列净治疗患者报告了严重过敏反应、重度皮肤不良反应和血管性水肿。若出现超敏反应，应停用达格列净；并按照标准疗法治疗，监测直至体征和症状恢复。
实验室检查
红细胞压积升高
汇总13项安慰剂对照研究显示，达格列净治疗患者的平均红细胞压积值自第1周至第16周相对基线持续增加，且在第16周观察到相对基线最大平均差异。第24周时，安慰剂组和达格列净10mg组红细胞压积相对基线平均差异分别为-0.33％和2.30％。第24周时，0.4％安慰剂治疗患者和1.3％达格列净10mg治疗患者报告红细胞压积值＞55％。
血清无机磷升高
汇总13项安慰剂对照研究显示，达格列净治疗患者与安慰剂治疗患者相比，第24周平均血清磷水平相对基线升高(分别为平均增加0.13和-0.04mg/dL)。第24周时，有明显实验室检查异常的高磷血症(17～65岁：≥5.6mg/dL；≥66岁：≥5.1mg/dL)的患者比例在达格列净组更高(安慰剂和达格列净10mg组分别为0.9％和1.7％)。
低密度脂蛋白胆固醇升高
汇总13项安慰剂对照研究显示，与安慰剂治疗患者相比，达格列净治疗患者平均血脂水平有相对基线的变化。安慰剂组和达格列净10mg组的第24周总胆固醇相对基线变化分别为0.0％和2.5％；第24周LDL-C相对基线变化分别为-1.0％和2.9％。
血清碳酸氢盐降低
在一项二甲双胍基础上达格列净10 mg与注射用艾塞那肽微球联合治疗的研究中，联合治疗组中有4例患者（1.7％ )的血清碳酸氢盐浓度值小于或等于 13 mEq/L，在达格列净治疗组和注射用艾塞那肽微球治疗组中各有1例患者 (0.4％ )的血清碳酸氢盐浓度值小于或等于13 mEq/L (参见注意事项）。
上市后经验
在本品上市后使用的过程中，报告了其它的不良反应。这些反应来自未知数量人群的自发报告，因此无法确切估计其发生频率或判定是否与药物暴露存在因果关系。
•酮症酸中毒(参见注意事项)
•急性肾损伤和肾功能损害(参见注意事项)
•尿脓毒症和肾盂肾炎(参见注意事项)
•会阴坏死性筋膜炎(福尼尔坏疽)
•皮疹
【禁忌】
•对本品有严重超敏反应史者禁用(参见不良反应)。
•重度肾损害(eGFR低于30mL/min/1.73m2)、终末期肾病(ESRD)或需要透析的患者禁用(参见注意事项)。
【注意事项】
低血压
达格列净可导致血管内血容量减少。采用本品开始治疗后会发生症状性低血压(参见不良反应)，尤其是肾功能不全患者(eGFR低于60mL/min/1.73m2)、老年患者或正在服用髓袢利尿剂的患者。具有以上一种或多种特征的患者在开始本品治疗前，应评估并纠正血容量状态。治疗期间应监测低血压体征和症状。
酮症酸中毒
已在上市后监测中识别到接受钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂(包括达格列净)的1型和2型糖尿病患者出现酮症酸中毒的报告,酮症酸中毒是一种严重危及生命的疾病，需要紧急住院治疗。使用达格列净的患者中有报告出现致死性酮症酸中毒病例。达格列净不适用于治疗1型糖尿病患者(参见适应症)。
对于接受达格列净治疗且出现重度代谢性酸中毒体征和症状的患者，无论血糖水平如何，均应评估其是否出现酮症酸中毒，因为即便血糖水平低于250mg/dL，也有可能出现达格列净相关酮症酸中毒。如疑似酮症酸中毒，则应停用达格列净，且应对患者进行评估并迅速开始治疗。酮症酸中毒的治疗可能需要胰岛素、补液和碳水化合物的补充。
在许多上市后报告中，尤其是在1型糖尿病患者中，由于血糖水平低于糖尿病酮症酸中毒患者的典型血糖水平(通常低于250mg/dL)，因此无法立即识别出酮症酸中毒，故而其治疗会有所延迟。出现的体征和症状与脱水和重度代谢性酸中毒一致，包括恶心、呕吐、腹痛、全身不适和呼吸急促。在部分但非全部病例中，已识别出胰岛素剂量降低、急性发热性疾病、因疾病或手术导致热量摄入量降低、提示缺乏胰岛素的胰腺疾病(例如1型糖尿病，胰腺炎或胰腺手术病史)以及酗酒等酮症酸中毒诱因。
在开始达格列净治疗前，需考虑患者病史中可能导致酮症酸中毒的因素，包括任何病因造成的胰腺胰岛素分泌不足、热量限制和酗酒等。在已接受达格列净治疗的患者中，已知可能导致酮症酸中毒的临床状况(例如因急症或手术延长禁食)下，应考虑监测酮症酸中毒并暂时停用达格列净。
急性肾损伤和肾功能损害
达格列净可导致血容量下降，并导致肾损害(参见不良反应)。已有在接受达格列净治疗的患者中发生急性肾损伤的上市后报告，其中部分病例需要住院和透析治疗，一些报告所涉及的患者年龄小于65岁。
开始达格列净治疗前，需考虑是否存在可能导致患者急性肾损害的因素，包括低血容量、慢性肾功能不全、充血性心脏衰竭和合并用药(利尿药、ACE抑制剂、ARB、NSAID类药物)。发生任何进食量下降(如急性病或禁食)或体液丧失(胃肠道疾病或暴露在高温处)的情况时，应考虑暂停达格列净治疗；监测患者是否出现急性肾损害的体征和症状。如发生急性肾损害，立即中止达格列净治疗并给予治疗。
达格列净可升高血清肌酐和降低eGFR。老年患者和肾功能不全患者更易发生上述变化。本品治疗后会发生与肾功能相关的不良反应(参见不良反应)。在本品治疗开始前应评估肾功能，并在之后定期监测。eGFR范围持续在30至低于60mL/min/1.73m2的患者不推荐使用达格列净，eGFR低于30mL/min/1.73m2的患者禁忌使用(参见用法用量和禁忌)。
在两项纳入中度肾损害患者（分别为eGFR范围为45至小于60 mL/min/1.73 m2（参见临床试验），和eGFR范围为30至小于60 mL/min/1.73 m2）的研究中评价达格列净。达格列净在eGFR范围为45至小于60 mL/min/1.73 m2患者中的安全性特征与2型糖尿病患者的一般人群类似。与安慰剂组治疗患者相比，达格列净组患者eGFR降低，但在中止治疗后eGFR通常返回至基线水平。在本研究中，在对于eGFR范围为30至小于60 mL / min / 1.73 m2患者的研究中发现，达格列净组有13例患者发生骨折，安慰剂组无骨折发生（参见不良反应）。
尿脓毒症和肾盂肾炎
已有在接受SGLT2抑制剂(包括达格列净)治疗的患者中发生严重尿路感染的上市后报告，包括需要住院治疗的尿脓毒症和肾盂肾炎。SGLT2抑制剂治疗可增加尿路感染的风险。如有指征，则应评估患者的尿路感染体征和症状，并及时处理(参见不良反应)。
与胰岛素和胰岛素促泌剂合用引起低血糖
已知胰岛素和胰岛素促泌剂可引起低血糖。达格列净与胰岛素或胰岛素促泌剂合用会增加低血糖的风险(参见不良反应)。因此，与达格列净合用时，应使用较低剂量的胰岛素或胰岛素促泌剂，以降低低血糖的风险。
会阴坏死性筋膜炎(福尼尔坏疽)
在接受SGLT2抑制剂（包括本品）的糖尿病患者中上市后监测发现会阴坏死性筋膜炎的报告，该疾病是一种罕见但严重且危及生命的坏死性感染，需要紧急手术干预治疗。 据报道，女性和男性均有病例出现。严重的结果包括住院治疗、多次手术和死亡。
本品治疗的患者在生殖器或会阴部出现疼痛或压痛、红斑或肿胀，伴有发烧或不适，应注意鉴别是否为坏死性筋膜炎。如果怀疑，要立即起用广谱抗生素治疗，必要时进行外科清创术。停用本品，密切监测血糖水平，并提供适当的替代疗法进行血糖控制。
生殖器真菌感染
达格列净会增加生殖器真菌感染风险，有生殖器真菌感染史的患者更容易生殖器真菌感染(参见不良反应)，所以应监测并给予相应治疗。
低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)升高
达格列净会导致LDL-C升高(参见不良反应)。本品开始治疗后，监测LDL-C并按照标准疗法治疗。
膀胱癌
22项临床研究中，10/6045例(0.17％)达格列净治疗患者和1/3512例(0.03％)安慰剂/对照药治疗患者报告新确诊膀胱癌。剔除从药物暴露到确诊膀胱癌时间不到一年的患者后，达格列净组有4例，安慰剂/对照药组无。基线时，治疗组间膀胱癌风险因素和血尿情况(潜在肿瘤的指标)是均衡的。病例太少从而无法确定发生上述事件是否与达格列净有关。
无充分数据确定达格列净对已有的膀胱癌是否有影响。因此，活动性膀胱癌患者禁用本品。对于既往有膀胱癌病史的患者，应权衡血糖控制获益和达格列净导致癌症复发的未知风险。
大血管病变结果
尚无临床研究有结论性证据表明本品可减少大血管风险。
下肢截肢 在使用另一种SGLT2抑制剂进行的长期临床研究中观察到下肢截肢（主要是脚趾）的病例增加。目前尚不清楚这是否构成SGLT2抑制剂这一类药物的类效应。 但同所有糖尿病患者一样，建议患者进行常规预防性足部护理是非常重要的。 心衰 临床研究中尚无在纽约心脏协会心功能不全IV级患者的治疗经验。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
妊娠
风险总结
在妊娠中期和晚期不推荐使用本品。
孕妇使用本品的数据有限，不足以确定药物相关的重大出生缺陷或流产风险。妊娠期糖尿病控制不佳可导致孕妇和胎儿风险（参见临床考虑）。
在妊娠前即患有糖尿病且HbA1c大于7％的孕妇中，重大先天缺陷的背景风险预估为6％-10％，在HbA1c大于10％的孕妇中，该风险高达20％至25％。在以上人群中，没有流产的背景风险预估数据。
临床考虑
疾病相关的孕妇和/或胎儿风险
妊娠期糖尿病控制不佳会增加孕妇发生糖尿病酮症酸中毒、先兆子痫、自发性流产、早产和分娩并发症的风险。控制不佳的糖尿病增加胎儿重大先天缺陷、死胎和巨大儿相关疾病的风险。
哺乳
风险总结
尚不清楚达格列净是否会分泌至人乳汁中，也不清楚达格列净对哺乳婴儿和泌乳量的影响。人肾成熟发生在妊娠期和出生后前2年，此阶段会发生哺乳暴露，所以有发生肾脏不良结果的风险。
达格列净对哺乳婴儿可产生潜在严重不良反应，建议在哺乳期间不使用本品。
【儿童用药】
尚未确定达格列净在18岁以下儿童患者中的安全性与疗效。
【老年用药】
不建议按年龄调整本品给药剂量。达格列净的21项双盲、对照、临床安全性和有效性研究汇总显示，5936例达格列净治疗患者中共1424例(24％)为65岁及65岁以上，其中207例(3.5％)患者为75岁及75岁以上。在对照肾功能(eGFR)水平后，发现65岁以下患者和这些65岁及65岁以上患者的疗效相似。对于≥65岁患者，达格列净治疗后患者发生与血容量不足、肾损害或肾衰相关不良反应的发生率高于安慰剂治疗患者(参见注意事项和不良反应)。
【药物相互作用】
阳性尿糖试验
对于正服用SGLT2抑制剂的患者，不建议采用尿糖试验监测血糖控制，因SGLT2抑制剂可增加尿糖排泄，将会导致尿糖试验结果呈阳性。建议采用其他方法监测血糖控制。
与1,5脱水葡萄糖醇(1,5-AG)的相互作用试验
不建议用1,5-AG来监测血糖，因为对使用SGLT2抑制剂治疗的患者来说使1,5-AG测量值不太可靠。建议采用其他方法监测血糖。
【药物过量】
临床试验期间无达格列净过量给药的报告。
过量给药时，应根据患者临床状况，采取适当的支持疗法。尚未研究通过血液透析清除达格列净。
健康志愿者单次口服高达500mg达格列净(50倍最大推荐人用剂量)，在剂量相关时间(500mg剂量至少服用5天)内，可在这些受试者尿液中检出葡萄糖，未报告脱水、低血压或电解质失衡，对QTc间期没有临床意义影响。低血糖发生率与安慰剂相似。临床研究中，健康志愿者和2型糖尿病受试者连续2周服用每日一次高达100mg(10倍最大推荐人用剂量)达格列净，其低血糖发生率略高于安慰剂组，与剂量无相关性。治疗组中不良事件(包括脱水或低血压)发生率与安慰剂组相似，实验室参数包括血清电解质和肾功能指标，无具有临床意义的剂量相关变化。
【临床试验】
达格列净开展了单药治疗、与二甲双胍及胰岛素联合治疗的试验，也在中度肾功能不全的2型糖尿病患者中进行了达格列净的研究。
药效学
健康受试者和2型糖尿病患者服用达格列净后，观察发现尿液中葡萄糖排出量增加（见下图）。 2型糖尿病患者每天服用5或10mg达格列净连服12周后，第12 周发现尿液中葡萄糖排泄量约达70克/天。达格列净日剂量20mg下观察到相似的最大葡萄糖排泄量。上述尿糖排泄也导致尿量增加（参见不良反应）。

在全球及亚洲人群开展了达格列净单药治疗、达格列净联合二甲双胍治疗及达格列净联合胰岛素治疗的试验。
单药治疗
在全球开展的达格列净单药治疗临床研究中，共840例控制不良的2型糖尿病初治患者参加了这2项安慰剂对照研究，以评价达格列净单药治疗的安全性和疗效。
在一项单药治疗研究中，共558例糖尿病未完全控制的初治患者参加为期24周研究。在2周饮食与锻炼的安慰剂导入期结束后，485例HbA1c≥7％且≤10％的患者随机接受达格列净5mg或达格列净10mg，每日一次，早上服用(QAM，主队列)或晚上服用(QPM)，或安慰剂治疗。
第24周，与安慰剂组相比，达格列净10mg QAM治疗组的HbA1c和空腹血糖(FPG)得到显著改善(见表6)。
表6：达格列净单药治疗安慰剂对照研究第24周的结果(LOCFa，主队列-早上服用组)
在亚洲也进行了单药治疗3期临床研究，研究设计与全球开展的单药治疗相似。共计393例受试者随机接受治疗，其中326例为中国患者。在亚洲患者中，与对照组相比，达格列净5mg/天和10mg/天治疗24周后的HbA1c、血糖控制达标率及体重指标均发生显著变化。达格列净5mg和10mg治疗组第24周HbA1c自基线平均变化校正值(LOCF)分别为-1.04％和-1.11％，相比之下，安慰剂治疗组为-0.29％(表7)。
表7：亚洲人群中达格列净单药治疗安慰剂对照研究第24周的结果(LOCFa)
在中国队列中，与对照组相比，达格列净5mg/天和10mg/天治疗24周后的HbA1c和FPG、餐后血糖(PPG)、血糖控制达标率及体重指标均发生显著变化。
达格列净5mg和10mg治疗组第24周HbA1c自基线平均变化校正值(LOCF)分别为-1.06％和-1.16％，相比之下，安慰剂治疗组为-0.36％；第24周FPG自基线平均变化校正值(LOCF)分别为-24.8mg/dL和-32.9mg/dL，而安慰剂治疗组为2.0mg/dL。第24周餐后2小时血糖水平自基线平均变化校正值(LOCF)分别为-47.2mg/dL和-54.1mg/dL，安慰剂治疗组平均升高3.00mg/dL；第24周体重自基线平均变化校正值(LOCF)分别为-1.44kg和-2.33kg，而安慰剂治疗组为-0.23kg；血糖控制达标率分别为45.7％和52.5％，安慰剂治疗组为20.3％。
联合二甲双胍治疗
在全球的达格列净联合二甲双胍治疗的试验中，共546例2型糖尿病未完全控制（HbA1c≥7％且<10％ )患者入组1项为期24周、安慰剂对照研究，以评价达格列净与二甲双胍联合治疗的情况。接受二甲双胍剂量≥1500mg/天的患者在完成为期2周、单盲、安慰剂导入期后随机分配治疗。导入期之后，除当前剂量的二甲双胍外，合格患者将随机接受达格列净5mg、达格列净10mg或安慰剂。
作为二甲双胍的添加治疗，与安慰剂相比，达格列净10mg治疗第24周， HbA1c和FPG得到有统计学显著意义的改善，体重出现有统计学显著意义的下降 (见表8 )。达格列净5mg和10mg 二甲双胍治疗后，收缩压相对基线的平均变化与安慰剂 二甲双胍组的差异具有统计学显著意义（2种剂量的p值均小于 0.05 )，分别为-4.5mmHg和-5.3mmHg。



在亚洲也进行了达格列净联合二甲双胍治疗3期临床研究，研究设计与全球开展的联合二甲双胍治疗相似。共444名受试者随机接受治疗，其中，382名受试者是中国人。在亚洲患者中，与对照组相比，达格列净5mg/天和10mg/天组的患者接受治疗24周后，HbA1c、空腹血糖、餐后血糖、血糖控制达标率及体重均有显著改善（表9）。另外，第24周时，达格列净 二甲双胍组的收缩压减少（-2.5 至-4.1mmHg )而安慰剂 二甲双胍组的收缩压增加（ 1.8mmHg )。
表9：亚洲人群达格列净联合二甲双胍安慰剂对照研究第24周结果（LOCFa）
在中国队列中，与对照组相比，达格列净5 mg/天和10 mg/天组患者接受治疗24周后，HbA1c、空腹血糖、餐后血糖、血糖控制率、体重和收缩压发生显著改蕃。
联合膜岛素治疗
在全球开展的联合胰岛素治疗试验是一项为期24周、安慰剂对照研究，以评价达格列净作为胰岛素添加药物的疗效。共808例血糖未完全控制（HbA1c≥7.5％且≤10.5％ )的2型糖尿病患者随机入组。对于入组研究前已经接受稳定胰岛素治疗方案（每天平均注射至少30IU胰岛素至少治疗8周），并且最多接受2种其它口服抗糖尿病药物（OAD，包括二甲双胍）治疗的患者，在完成2周导入期后，在其目前使用的胰岛素和其他OAD (如果有）上，分别接受达格列净5mg、10mg或安慰剂作为添加治疗药物治疗。按照患者有或无OAD治疗背景进行分层。治疗期间，仅允许未达到降血糖目标的患者可以增加或减少胰岛素剂量。治疗期间不得调整盲态研究药物或OAD的剂量 ,除外在停止胰岛素治疗后因担心低血糖事件而对OAD减量。
本研究中，50％患者在基线时接受胰岛素单药治疗，另外50％接受一种或2种OAD加胰岛素治疗。第24周，与安慰剂 胰岛素（不加或最多加2种OAD）联合治疗组相比，达格列净10mg联合治疗组可使HbA1c显著改善，胰岛素平均剂量显著减少，体重显著下降（表10）； 无论在胰岛素单用的受试者，还是胰岛素 OAD联合治疗的受试者中，达格列净在HbA1c的疗效相似。与安慰剂 胰岛素相比，达格列净10mg 胰岛素治疗后，收缩压相对基线的平均变化具有显著统计学意义（p<0.05 )，为-3.0mmHg。
与安慰剂 胰岛素联合治疗组相比，达格列净5mg( -5.7IU，相对安慰剂差异） 与10mg(-6.2IU，相对安慰剂差异）每日一次导致胰岛素平均日剂里具有统计学显著意义的下降（2种剂量的p<0.0001 )，且达格列净10mg治疗组（19.6％）降低其胰岛素剂量的患者比例在统计学上显著高于安慰剂组（11.0％ )。
在亚洲也进行了达格列净联合胰岛素治疗的3期临床研究，研究设计与全球开展的联合胰岛素治疗相似。共272名受试者随机接受对其目前剂量胰岛素和其他OAD(适用时）的达格列净10mg或安慰剂联合治疗，其中217名受试者为中国人。在亚洲患者人群中，与对照组相比，治疗24周的达格列净10mg/日组患者的 HbA1c、空腹血糖、血糖控制达标率和体重得到显著改善（表11 )。达格列净 10mg 胰岛素组治疗后，收缩压相对基线的平均变化与安慰剂 胰岛素组的差异为-5.1mmHg ( 95％CI : -8.0，-2.1 )，具有显著统计学意义。
在中国队列中，与对照组相比，达格列净10mg/天组患者接受治疗24周后， HbA1c、空腹血糖、血糖控制达标率、体重和收缩压均发生显著改善。
亚洲患者及中国队列研究的有效性和安全性结果与在全球开展的达格列净单药治疗研究、达格列净联合二甲双胍治疗研究和达格列净联合胰岛素治疗研究结果相似，且与达格列净研发项目中所有临床研究中得出的达格列净的总体产品特性一致。各治疗组之间出现不良事件的受试者比例相似。在中国队列中达格列净是安全的且耐受性良好。
中度肾功能不全的2型糖尿病患者用药
在中度肾功能不全的2型糖尿病患者中实施的两项安慰剂对照研究中评估了达格列净。
患有2型糖尿病且eGFR在45至小于60 mL/min/1.73 m2之间对当前糖尿病治疗反应不佳的患者参与了为期24周、双盲、安慰剂对照的临床研究（NCT02413398）。患者随机分入达格列净 10 mg或安慰剂组，每日口服一次。 在第24周时，与安慰剂相比，达格列净在统计学上显著降低了HbA1c（表12）。

【药理毒理】
药理作用
钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)表达于近端肾小管中，是负责肾小管滤过的葡萄糖重吸收的主要转运体。达格列净是一种SGLT2抑制剂，通过抑制SGLT2，减少滤过葡萄糖的重吸收，降低葡萄糖的肾阈值，从而增加尿糖排泄。
毒理研究
遗传毒性
达格列净Ames试验结果为阴性；达格列净在有S9活化且浓度≥100μg/mL的体外染色体畸变试验中结果为阳性；在大鼠体内微核或DNA修复的试验中，达格列净在高于临床剂量2100倍的暴露量下，结果为阴性。
生殖毒性
达格列净分别在雄性和雌性≤1708倍和998倍人体最大推荐剂量的暴露量下，对大鼠的交配行为、生育力或早期胚胎发育未见影响。
在大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，达格列净在高达75mg/kg/天剂量下(临床最大剂量10mg的1441倍)，未见胚胎致死或致畸作用。在≥150mg/kg剂量下(临床最大剂量10mg的2344倍)，胎仔可见血管、肋骨、椎骨、胸骨柄畸形和骨骼改变。在兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，达格列净在所有给药剂量下均未见胚胎-胎仔发育毒性。
在大鼠围产期毒性试验中，母鼠于妊娠期第6天至哺乳期第21天给予达格列净1、15或75mg/kg/天。在75mg/kg/天剂量下(母鼠和子代中达格列净暴露量分别是人临床剂量的1415和137倍)，成年子代可见肾盂扩张发生率或严重程度增加。在≥1mg/kg/天(约为人临床剂量的19倍)剂量下，幼仔可见剂量相关的体重降低。在1mg/kg/天(约为人临床剂量的19倍)剂量下，未见对发育终点的不良反应。
达格列净可通过大鼠乳汁致癌性分泌，浓度可达母鼠血浆水平的0.49倍。
致癌性
在小鼠和大鼠2年致癌性试验中，雄性和雌性小鼠经口给药剂量分别为5、15、40mg/kg/天和2、10、20mg/kg/天，雄性和雌性大鼠经口给药剂量为0.5、2和10mg/kg/天达格列净各给药剂量下均未诱发肿瘤。按AUC计算，小鼠最高给药剂量约为人临床剂量10mg/天的72倍(雄性)和105倍(雌性)，大鼠约为131倍(雄性)和186倍(雌性)。
【贮藏】
密闭，不超过30℃保存。
【包装】
口服固体药用高密度乙烯瓶，30片/瓶
【有效期】
36个月。
【执行标准】
YBH18502023

【批准文号】
国药准字H20234636
【上市许可持有人】
南京方生和医药科技有限公司
【生产企业】
以岭万洲国际制药有限公司