在售 美嘉素(替米沙坦氢氯噻嗪片)80mg:12.5mg*7片

【药品名称】
通用名称: 替米沙坦氢氯噻嗪片
英文名称: Telmisartan and Hydrochlorothiazide Tablets
【成分】
本品为复方制剂，其组份为：每片含替米沙坦80mg和氢氯噻嗪12.5mg。
辅科:氢氧化钠，聚维酮、葡甲胺，山梨醇，硬脂酸镁、乳糖，微晶纤维素、红氧化铁，羧甲淀粉钠，玉米淀粉。

【性状】
本品为白色和红色双层片。
【适应症】
用于治疗原发性高血压。
本品固定剂量复方制剂(替米沙坦80mg/氢氯噻嗪12.5mg)用于治疗那些单用替米沙坦不能充分控制血压的患者。
【规格】
每片含替米沙坦80mg和氢氯噻嗪12.5mg
【用法用量】
成人
对于单用替米沙坦不能充分控制血压的成人患者，应给予本品，1次/日，饮水送服，餐前或餐后服用。建议在改用复方制剂之前，应对复方制剂中两种成份分别进行剂量滴定。在病情适合的情况下，也可以考虑将替米沙坦单药治疗直接转换为复方制剂。
对于使用替米沙坦80mg治疗不能充分控制血压的患者，可给予本品80/12.5mg治疗。
肾功能受损用药：建议定期监测肾功能(见注意事项)。
肝功能受损用药：对于伴有轻至中度肝功能受损的患者，给药剂量不应超过本品40/12.5mg，1次/日。对于伴有重度肝功能受损的患者，不应使用本品治疗。对于伴有肝功能受损的患者，应谨慎使用噻嗪类利尿剂(见注意事项)。
老年用药：无需进行剂量调整。
儿童及青少年用药：本品在儿童以及年龄最高至18岁的青少年中的安全性及有效性尚未确定。不建议儿童及青少年使用本品。
【不良反应】
安全性特征的总结
最常见的副作用为头晕。严重的血管性水肿可能很罕见（≥1/10000, <1/1000)。在随机对照试验中.所报告的不良事件总体发生率在本品治疗组以及替米沙坦单药治疗组之间是相似的，随机对照试验共纳入1471例患者.其中835例接受替米沙坦 氢氯噻嗪治疗，636例接受替米沙坦单药治疗。未能确定不良事件的剂量相关关系，不良事件与患者的性别、年龄或种族之间无相关关系。
不良反应的列表总结
所有临床试验中报告的发生率在替米沙坦 氢氯噻嗪治疗组明显高于安慰剂治疗组（P≤0.05)的不良反应依据系统器官分类在下表中列出。已知在单独给予本品成分之一即替米沙坦或氢氯噻嗪时会发生、但在临床试验中未观察到的不良反应可能会在本品治疗期间发生。
依据系统器官分类（SOC)列出并使用以下惯用发生频率定义进行分类： 使用以下惯用发生频率对不良反应进行分类：十分常见(≥1/10)；常见(≥1/100，<1/10)；偶见(≥1/1,000，<1/100)；罕见(≥1/10,000，<1/1,000)；十分罕见(<1/10,000)，未知（基于现有数据无法评估）。
在每个频率分组中，不良反应按严重性递减的顺序列出。

有关单个组份的附加信息
此前报告的使用本品的两种组分之一时所观察到的不良反应也可能是使用本品治疗时的潜在的不良反应，即使在本品临床研究中未观察到。
替米沙坦：
使用替米沙坦治疗的患者的不良反应发生率与安慰剂相似。
安慰剂对照临床试验中所报告的不良事件总体发生率在替米沙坦治疗组为41.1％，在安慰剂治疗组为43.9％，二者通常是相似的。下表列出了在因高血压使用替米沙坦治疗的患者或年龄在50岁及以上有较高的心血管事件风险的患者中进行的所有临床试验的累积药物不良反应：

氢氯噻嗪：
氢氯噻嗪可能引起或加重低血容量症.这可能导致电解质失衡（参见注意事项）。 单用氢氯噻嗪报告的未知频率的不良反应包括：

对已标记的不良反应的描述
肝功能异常/肝脏疾病
大部分肝功能异常/肝脏疾病的事件源于替米沙坦在日本上市后的应用经验， 日本患者可能更容易发生该类事件
败血症
在PRoFESS研究中替米沙坦与安慰剂相比败血症的发生率有所增加。这可能是偶然的结果，也可能与目前不明确的机制有关（见药理毒理）。
间质性肺病
依据上市后应用经验报道的间质性肺病的事件与替米沙坦的摄入有时间上的关联。但是，并不能确定因果关系。
【禁忌】
•对本品活性成份或任何辅料过敏者；
•对其他磺胺衍生物(因为氢氯噻嗪是一种磺酰胺衍生物)过敏；
•妊娠期第二个3个月、第三个3个月以及哺乳期(见孕妇及哺乳期妇女用药)；
•胆汁郁积性疾病以及胆道梗阻性疾病；
•重度肝功能受损；
•重度肾功能受损(肌酐清除率<30ml/min)；
•难治性低钾血症、高钙血症
•在罕见的遗传条件下，会与本品的辅料不相容(见注意事項）.应禁用本品。
•不可在糖尿病或肾功能不全（肾小球滤过率（GRF) <60ml/分钟/1.73m2）患者中同时使用本品和阿利吉仑。
【注意事项】
运动员慎用。
妊娠：
在妊娠期间不应使用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂。
除非必须继续使用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂治疗，计划怀孕的患者应换用妊娠期间使用安全性已明确的替代药物进行降压治疗。
当确诊妊娠后，应立即停止血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂治疗，并在适当的情况下开始替代治疗。
肝功能受损：对于伴有胆汁郁积性疾病、胆道梗阻性疾病以及严重肝功能不全的患者不应使用本品(见禁忌)，这是因为替米沙坦大部分经胆汁排泄。预期上述患者的替米沙坦肝脏清除率将降低。
此外，伴有肝功能受损以及进展性肝脏疾病的患者应谨慎使用本品，这是因为液体和电解质平衡的轻度改变即可能诱发肝昏迷。尚无本品用于肝功能受损患者的临床经验。
肾血管性高血压：对于患有双侧肾动脉狭窄或者单个功能性肾脏的肾动脉狭窄的患者，使用可影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药物时发生严重低血压以及肾功能受损的危险性将增加。
肾功能受损和肾移植：伴有重度肾功能受损的患者(肌酐清除率<30ml/min)不应使用本品进行治疗(见禁忌)。尚无严重肾功能受损或近期进行肾移植的患者使用本品的相关经验。在轻至中度肾功能受损患者中使用本品的经验也很少，因此，建议使用本品期间定期监测血钾、血肌酐及血尿酸浓度。伴有肾功能受损的患者使用本品时可能发生噻嗪类利尿剂相关性氮质血症。
血容量不足：对于因接受强效利尿剂治疗、低盐饮食以及腹泻或呕吐而致容量不足和/或低血钠患者，使用本品时有发生症状性低血压的危险，尤其在首次使用后更易发生。因此在给予本品前应首先纠正上述情况。
肾素-血管紧张素-醛固酮系统的双重阻断:据报道，抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统会导致易感人群肾功能的变化（包括急性肾功能衰竭）.特别是在当联合使用影响该系统的药物时。因此肾素-血管紧张素-醛固酮系统的双重阻断（例如血管紧张素转化酶（ACE)抑制剂或直接肾素抑制剂阿利吉仑加用血管紧张素Ⅱ受体括抗剂）应仅限于特定病例.并要密切监测肾功能（见禁忌）。联合使用替米沙坦和雷米普利会升高雷米普利和雷米普利拉的暴露水平。不建议联合使用替米沙坦和雷米普利。
刺激肾素-血管紧张素-醛固酮系统的其他情况：对于血管紧张度以及肾功能主要依赖于肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性的患者(如严重充血性心力衰竭患者或伴有包括肾动脉狭窄在内的潜在肾脏疾病的患者)，使用可影响该系统的药物时可引起急性低血压、高氮血症、少尿或罕见急性肾功能衰竭。
原发性醛固酮增多症：原发性醛固酮增多症患者通常对通过抑制肾素-血管紧张素系统发挥作用的抗高血压药物治疗无反应，因此不推荐使用本品治疗。
主动脉瓣及二尖瓣狭窄、肥厚型梗阻性心肌病：与其他血管扩张剂相同，主动脉瓣及二尖瓣狭窄、肥厚型梗阻性心肌病患者使用本品时应特别注意。
代谢与内分泌效应：噻嗪类利尿剂治疗可损伤葡萄糖耐量。因此，糖尿病患者使用本品时需调整胰岛素或口服降糖药用量。隐性糖尿病患者在噻嗪类利尿剂治疗期间可发生显性糖尿病。
噻嗪类利尿剂治疗期间可能会发生血胆固醇及甘油三酯水平升高。接受噻嗪类利尿剂治疗的部分患者可发生高尿酸血症或痛风。
电解质平衡紊乱：与任何接受利尿剂治疗的患者一样，接受本品治疗的患者应以适当的间隔定期检测血清电解质。
包括氢氯噻嗪在内的噻嗪类利尿剂均可引起液体或电解质失衡(包括低钾血症、低钠血症以及低氯性碱中毒)。液体或电解质失衡的警示性征象，包括：口干、口渴、无力、昏睡、困倦、坐立不安、肌肉疼痛或痛性痉挛、肌肉疲劳、低血压、少尿、心动过速以及胃肠道紊乱(如恶心或呕吐)(见不良反应)。
-低钾血症
使用噻嗪类利尿剂治疗可发生低钾血症，但伴随使用替米沙坦治疗时可减轻利尿剂引起的低钾血症。伴有肝硬化的患者、使用强效利尿的患者、经口摄入电解质不足的患者以及接受皮质激素或促肾上腺皮质激素伴随治疗的患者发生低钾血症的危险性最高(见药物相互作用)。
-高钾血症
相反，由于本品中替米沙坦成份具有血管紧张素Ⅱ受体(AT1)拮抗作用，因此使用本品治疗时可发生高钾血症。在本品治疗期间未发现具有临床意义的高钾血症，发生高钾血症的危险因素包括肾功能损伤和/或心力衰竭以及糖尿病。保钾利尿剂、钾补充剂或含钾盐替代品与本品合用时应十分小心(见药物相互作用)。
-低钠血症和低氯性碱中毒
无任何证据显示本品可减轻或预防利尿剂引起的低钠血症。氯缺乏一般为轻度，通常无需治疗。
-高钙血症
不存在已知的钙代谢疾病的情况下，噻嗪类利尿剂可导致尿钙排泄量的降低从而引起间断性的血清钙水平的轻度升高。显著的高钙血症可能是患有甲状旁腺机能亢进的证据。在进行甲状旁腺机能测试之前，应停止使用噻嗪类利尿剂。
-低镁血症
研究显示，噻嗪类利尿剂可增加尿镁排泄量，从而导致低镁血症(见药物相互作用)。
山梨醇：所推荐的每日最大剂量本品(80/12.5mg)中含有338mg山梨醇。因此，罕见的遗传性果糖耐受不良的患者不宜服用本品。
糖尿病:有额外的心血管危险的糖尿病患者，即同时患有糖尿病和冠状动脉疾病（CAD）的患者，在使用降压药如血管紧张素受体拮抗剂或血管紧张素转换酶抑制剂进行治疗时.其发生致死性心肌梗死和意外心血管死亡的危险会增加。糖尿病患者的冠心病可以是无症状的，因此会未被诊断。应该对糖尿病患者进行适当的诊断评价，例如运动负荷试验，从而能在开始使用本品治疗前检测和治疗冠心病。
乳糖：推荐的每日最大剂量的本品中含有112mg -水乳糖。因此，在遗传性半乳糖不耐受症如半乳糖血症的患者，不宜服用本品。
种族差异：与所有其他血管紧张素拮抗剂一样，替米沙坦在黑人患者中的降压效果低于非黑人种，这可能与黑人高血压人群中的低肾素状态发生率较高有关。
其他：和其他抗高血压药物一样，对于患有缺血性心脏病或缺血性心血管疾病的患者，过度降压可以引起心肌梗塞或中风。
全身反应：伴有或不伴有过敏史或支气管哮喘史的患者均可发生对氢氯噻嗪的超敏反应，但伴有过敏史或支气管哮喘病史的患者更易于发生。有报告显示，使用噻嗪类利尿剂治疗时可导致系统性红斑狼疮恶化或活动。
急性近视和继发性闭角型青光眼：氢氯噻嗪是一种磺酰胺衍生物，可引起特异质反应.导致急性暂时性近视和急性闭角型青光眼。症状包括视力下降或眼睛疼痛的急性发作.通常发生于用药后几个小时至数周内。未经治疗的急性闭角型青光眼可导致永久性视力丧失。主要治疗是尽可能迅速地立即停用氢氯噻嗪。如仍不能控制眼压，应考虑进行医疗处理或手术治疗。急性闭角型青光眼的危险因素可能包括磺胺类或青霉素过敏史。
对驾驶车辆及使用机械能力的影响:尚未对驾驶车辆及使用机械能力的影响进行研究。然而，在服用降压药进行治疗期间，当在驾驶车辆或操作机械时. 应考虑可能会出现头晕和嗜睡。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
妊娠(见禁忌)
在妊娠的中间三个月及最后三个月时应用直接作用于肾素-血管紧张素系统的药物会降低胚胎肾脏功能.増加胚胎和新生儿的患病和死亡。当发现妊娠时，应尽快停用本品。
替米沙坦：尚无有关在妊娠妇女中使用本品的充足资料。在妊娠期的第一个3个月期间不建议使用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，且在妊娠期间不应开始使 用，一旦确诊妊娠，应立即停止使用用血管紧张素II受体拮抗剂治疗.并采取适当的替代疗法。在妊娠期第二个和第三个3个月禁止使用血管紧张素II 受体拮抗剂。临床前研究未显示本品具有致畸效应.但显示胎儿毒性。
已知.在妊娠期第二个3个月和第三个3个月暴露于血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂可导致人胎儿毒性（肾功能减低.羊水过少.颅骨骨化迟缓）和新生儿毒性（肾功能衰竭.低血压.高钾血症）。
除非必须继续使用使用血管紧张素II受体拮抗剂.计划妊娠患者应改用己证实在妊娠期使用时具有安全性的替代降压疗法。
当在妊娠期的第二个3个月期间暴露于血管紧张素II受体拮抗剂时.建议进行肾功能和头骨超声检査。对母亲怀孕时已服用血管紧张素II受体拮抗剂的， 应密切观察婴儿的低血压。
氢氯噻嗪：关于妊娠期特别是妊娠期第一个3个月应用氢氯噻嗪的经验非常有限。氢氯噻嗪可透过胎盘屏障。根据氢氯噻嗪作用的药理机制，在妊娠期的第二个3个月和第三个3个月时使用可危及胎儿-胎盘血供对胎儿和新生儿产生影响.如黄疸，电解质平衡紊乱和血小板减少。
由于会降低血容量和胎盘灌注且对病程无有利影响.氢氯噻嗪不应用于妊娠水肿.妊娠高血压或子痫前期。除极少数无其他治疗方案的情况下.氢氯噻嗪不应用于妊娠期妇女原发性高血压。
哺乳（见禁忌）
在哺乳期间禁用本品。目前尚不清楚替米沙坦是否经乳汁排泄。非临床研究 表明在乳汁中有替米沙坦排泄。噻嗪类利尿剂出现在人乳中并可抑制泌乳。
生育能力：
未对人生育能力进行研究。
在非临床研究中，未对替米沙坦和氢氯噻嗪对男性和女性生育能力的影响进行观察。
【儿童用药】
儿童及青少年用药：本品在儿童以及年龄最高至18岁的青少年中的安全性及有效性尚未确定。
【老年用药】
替米沙坦的药代动力学特性在老年患者与年龄低于65岁的患者之间无差别。无需进行剂量调整。
【药物相互作用】
与替米沙坦的药物相互作用
锂:有报告显示，锂与血管紧张素转换酶抑制剂合用期间可发生血清锂离子浓度的可逆性升高以及毒性反应。在与包括替米沙坦在内的血管紧张素I受体拮抗剂合用时，也有病例报告观察到了上述情况。此外，噻嗪类利尿剂可导致锂的肾脏清除率降低，其结果是，当锂与本品合用时发生锂毒性反应的危险性亦相应升高。不推荐锂与本品同时给药，如果必须同时给药，建议在合用期间密切监测血清锂离子水平。
非甾体抗炎药:使用非甾体抗炎药(NSAIDs)进行治疗（包括抗炎剂量方案 的阿司匹林，C0X-2抑制剂和非选择性NSAIDs )可能会导致脱水患者发生 急性肾功能衰竭。作用于肾素-血管紧张素系统的化合物如替米沙坦可能会 与之产生协同作用。接受NSAIDs和美嘉素治疗的患者.在开始联合用药 治疗时应保持充足的液体供应并监测肾功能。在一些患者中，与NSAIDs联合用药可降低噻嗪类利尿剂的利尿、利钠及抗高血压效果。

抗高血压药物:替米沙坦可能会增强其他降压药物的降压疗效。替米沙坦与氢氯噻嗪和氨氯地平联合用药时，不会产生有临床意义的相互作用。在一项健康受试者研究中，联合应用替米沙坦和雷米普利，使雷米普利和雷米普利拉的Cmax和AUC最高增加2.5倍。
其他:替米沙坦与下列药物联合应用时不会产生有临床意义的相互作用:地高辛、华法林、格列本脲、布洛芬、对乙酰氨基酚和辛伐他汀。由于研究发现地高辛的平均血浆浓度会增加20％(有1例增加39％)，应考虑对血浆中地高辛水平进行监测。连续使用替米沙坦10天导致联合应用的华法林的平均血药浓度轻度降低，这种降低并不导致INR的改变。

与氢氯噻嗪的药物相互作用
水杨酸盐类药物和其他非甾体类抗炎药(例如，吲哚美辛):这类药物可能会降低氢氣噻嗪的降压和利尿作用。在接受高剂量水杨酸盐类药物治疗的患者中，可能增强水杨酸盐类药物对中枢神经系统的毒性作用。在氢氯噻嗪治疗期间出现低血容量症的患者中，联合给予非甾体类抗炎药可能会引发急性肾衰竭。
金刚烷胺:噻嗪类利尿剂可增加金刚烷胺不良反应的发生危险。
B-受体阻断剂及二氮嗪:噻嗪类利尿剂可增强B-受体阻断剂以及二氨嗪的升高血糖作用。
降糖药(口服降糖药及胰岛素):与氢氣噻嗪联合用药可能会减弱胰岛素或口服降糖药的作用。可能需调整降糖药用量(见注意事项)。
升压胺类药物(如去甲肾上腺素):本品可降低升压胺类药物的作用。
强心苷:氢氯噻嗪与强心苷联合用药时，在氢氣噻嗪治疗期间出现的任何低钾血症和/或低镁血症均会增加心肌的强心苷敏感性，从而增强强心苷的效应和不良作用。
与钾流失以及低钾血症相关的药物(如其他排钾利尿剂、缓泻药、糖皮质激素、促肾上腺皮质激素、两性霉素B、甘珀酸、青霉素G钠、水杨酸及其衍生物、抗心律失常药物):如果将这些药物与氢氣噻嗪/替米沙坦固定复方制剂一起处方给患者，则建议监测其血钾水平。氣噻嗪的排钾作用会被替米沙坦的保钾作用减弱。这些药物可增强氢氯噻嗪对血清钾离子浓度的影响，导致钾离子流失增加(见注意事项)
碘造影剂:在利尿剂引起的脱水事件中，急性肾功能衰竭的风险增加，尤其是当使用高剂量碘造影剂产品时。需要在使用碘造影剂产品前进行补液。
可升高血钾水平或诱发高钾血症的药物(如:血管紧张素转换酶抑制剂、保钾利尿剂、钾补充剂、含钾盐替代品、环孢霉素或其他药物如肝素钠):如果将这些药物与氢氣嗪-替米沙坦复方制剂一起处方给患者，则建议监测其血钾水平。基于使用其他抑制肾素血管紧张素系统的药物的经验，合用上述药物可导致血清钾离子浓度的升高(见注意事项)
受血钾紊乱影响的药物：当本品与受血钾紊乱影响的药物(如洋地黄糖苷、抗心律失常药)以及下列可诱发尖端扭转型室性心动过速的药物(包括部分抗心律失常药)合用时，建议定期监测血钾水平及心电图，低钾血症是尖端扭转型室性心动过速的易感因素。
-Ⅰa类抗心律失常药(如：奎尼丁、二氢奎尼丁、丙吡胺)。
-Ⅲ类抗心律失常药(如：乙胺碘呋酮、索他洛尔、多非利特、伊布利特)。
-部分抗精神病药(如：甲硫达嗪、氯丙嗪、甲氧异丁嗪、三氟比拉嗪、氰甲丙嗪、硫苯酰胺、舒托必利、氨磺必利、泰必利、匹莫齐特、氟派啶醇、达呱啶醇)。
其他：(如：苄普地尔、西沙比利、二苯马尼、红霉素Ⅳ、氯氟菲醇、咪唑斯汀、喷他眯、司帕沙星、特非那定、长春胺Ⅳ)。
抗抑郁药、抗精神病药或抗癫痫药:尿钠排泄药与此类药物合并使用可能导致钠流失增加。
细胞毒药物(如环磷酰胺、氟尿嘧啶、甲氨喋呤):噻嗪类利尿剂可减少细胞毒药物的肾脏排泄，并增强其骨髓毒性(尤其是粒细胞减少症)。
抗胆碱能药物(如阿托品、比哌立登):可通过减少胃肠蠕动和胃排空率而增加噻嗪类利尿剂的生物利用度。
胃肠动力药物(如西沙必利等):这类药物可能降低嗪类利尿药的生物利用度。
锂:利尿药能够增加血浆锂水平。由于氢氣噻嗪与锂制剂联合使用会导致锂排泄减少，从而增强锂制剂的心脏和神经毒性作用，因此必须对同时接受氢氯噻嗪和锂制剂治疗的患者监测锂水平。在锂制剂诱发多尿症的患者中，利尿药可能具有矛盾性抗利尿作用。
韭去极化骨骼肌松弛药(如筒箭毒碱):氢氣噻嗪可能增强非去极化肌松剂的作用。如果在使用此类药物之前未能中止氢氯噻嗪治疗，必须告知麻醉师氢氯噻嗪用药情况。
考来烯胺和考来替泊树脂:联合使用消胆胺和考来替泊时可减少氣氣噻嗪的吸收。通过氣氣噻嗪和树脂盐酸错开给药可使该相互作用降至最低，因此，应在树脂盐酸给药前至少4小时或给药后4-6小时服用氢氣噻嗪。
维生素D:氢氯噻嗪与维生素D合并使用可能降低尿钙排泄，并增加血清钙浓度。
钙盐:氢氯噻嗪与钙盐联合用药时，可能增加肾小管钙再摄取，从而发生高钙血症。
环孢素:氢氯噻嗪与环孢素合并使用可能增加高尿酸血症和痛风并发症的风险。
其他:其他利尿剂、降压药、胍乙啶、甲基多巴、钙拮抗剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素I受体拮抗剂(ARB)、直接肾素抑制剂(DRI)、B受体阻滞剂、硝酸盐类、巴比妥类药物、吩噻嗪类药物、三环类抗抑郁药、血管扩张剂或饮酒可增强氢氣噻嗪的抗高血压作用。氢氣噻嗪与甲基多巴联合用药可引起溶血性贫血。
巴氯芬、氨磷汀:可能会增强抗高血压药物的降压效果。
二甲双胍:应谨慎使用二甲双胍，此时存在因发生与氢氣噻嗪有关的功能性肾功能衰竭而诱发乳酸性酸中毒的危险。
洋地黄糖苷:噻嗪类利尿剂诱发的低钾血症或低镁血症可促进洋地黄诱导的心律失常的发生(见注意事项)


【药物过量】
关于人过量应用本品的信息非常有限。
替米沙坦过量时最突出的临床表现为低血压和心动过速，也会发生心动过缓。 氢氯噻嗪过量则会出现过度利尿所致的电解质损耗（低钾血症/低氯血症）和 脱水。本品过量的最常见体征和症状为恶心和嗜睡。低钾血症可导致肌肉痉挛和/或加重与伴随使用洋地黄糖苷或某些抗心律失常药物相关的心律失常。 尚无过量使用本品时的特定信息。应对患者进行密切监测.并根据服用本品的时间以及症状的严重程度采取对症处理和支持治疗。应经常监测血清电解质及肌酐水平。如发生低血压，应使患者呈仰卧位，并迅速给予盐和血浆代用品。 血液透析并不能清除替米沙坦。尚不确定血液透析清除氢氯噻嗪的程度。
【临床药理】
作用机制
替米沙坦氢氯噻嗪片是氢氣噻嗪和替米沙坦组成的复方制剂。氢氣噻嗪为嗪类利尿剂，替米沙坦为血管紧
张素I受体阻断剂。
替米沙坦:血管紧张素I(AI)经血管紧张素转化酶(ACE，激肽酶I)催化生成血管紧张素I(AII)。AII是
肾素-血管紧张素系统(RAS)的主要升压物质，有收缩血管、促进醛固酮合成和释放、心脏兴奋及肾脏对钠的
重吸收等作用。替米沙坦选择性阻断AII与大多数组织上(如血管平滑肌和肾上腺)AT1受体的结合，从而抑制
AII的血管收缩及醛固酮分泌作用。因此，其作用与AI的合成途径无关。大多数组织中还存在AT2受体，AT2对
心血管的作用还不清楚，替米沙坦与AT1的结合力远高于AT2(大于3000倍)。替米沙坦既不抑制ACE(激肽酶
I)，也不结合或阻断已知对心血管调节很重要的其他激素受体或离子通道。阻断AI受体抑制了AII对肾素分泌
的负调节反馈，但是引起的血浆肾素活性和AI循环水平的增加并未超过替米沙坦对血压的影响。
氢氯噻嗪:氢氯噻嗪为噻嗪类利尿剂。氢氣噻嗉影响肾小管对电解质的重吸收机制，直接导致钠和氣的排泄
增加(大致等量)。因此，氢可降低血容量，增加血浆肾素活性，增加醛固酮的分泌，从而增加尿液中
钾的排泄，降低血清中钾的水平。肾素-醛固酮通过AI联系，与AI受体拮抗剂联合使用，可逆转利尿相关的钾
流失。噻嗪类利尿剂的降压作用机制尚未完全清楚。
药效学
替米沙坦
替米沙坦首次给药后，3小时内逐渐显示出降压活性。通常在开始治疗后4-8周达到最大降压效应，并在长期
治疗中维持该最大效应。
动态血压监测显示，降压作用可稳定维持至给药后24小时，这包括下次给药前4小时。通过安慰剂对照临床研
究中给予40和80mg替米沙坦后可见谷值与峰值比值持续高于80％，可确认该结论。
氢氯噻嗪
口服氢氯噻嗪后，2小时内开始发挥利尿作用，约4小时内达到峰值，持续约6至12小时
【药代动力学】
在健康受试者中合用氢氯噻嗪及替米沙坦时未对两种药物的药代动力学产生影响。
吸收：
替米沙坦：口服给药时替米沙坦的最高血药浓度出现在给药后0.5～1.5小时。替米沙坦40mg以及160mg的绝对生物利用度分别为42％和58％。食物可轻度降低替米沙坦的生物利用度，40mg以及160mg替米沙坦的血浆浓度时间曲线下面积(AUC)分别降低了约6％和19％。空腹或与食物同服替米沙坦时，给药后3小时的血浆药物浓度是相似的。预期血药浓度时间曲线下面积的轻度下降不会引起治疗效果的降低。在20～160mg剂量范围内，口服给予替米沙坦的药代动力学呈非线性，随给药剂量增加，血浆浓度(Cmax和AUC)呈高于比例关系的增加。重复给药时血浆替米沙坦未发生显著累积。
氢氯噻嗪：口服给予本品时，在给药后约1.0～3.0小时达到氢氯噻嗪的最高血药浓度。根据氢氯噻嗪的累计肾脏排泄量计算所得的绝对生物利用度约为60％。
分布：
替米沙坦与血浆蛋白高度结合(结合率>99.5％)，主要与白蛋白以及α-1酸性糖蛋白结合。替米沙坦的表观分布容积约为500升，提示存在其他的组织结合。
氢氯噻嗪在血浆中的蛋白结合率为68％，其表观分布容积为0.83～1.14l/kg。
生物转化与排除：
替米沙坦：静脉注射或口服给予14C标记的替米沙坦时，给药剂量中的绝大多数(>97％)经胆汁的分泌由粪便排除。仅极少部分在尿液中出现。替米沙坦经结合作用代谢并产生具有药理学活性的酰基葡糖苷酸。母体化合物的葡糖苷酸是人体内确认的惟一的代谢产物。给予单次剂量的14C标记的替米沙坦后，其葡糖苷酸含量约占血浆中检测到的放射性的11％。细胞色素P450同功酶并未参与替米沙坦的代谢过程。口服给药后的血浆替米沙坦总体清除率>1500ml/min。终末消除半衰期>20小时。
氢氯噻嗪：氢氯噻嗪在人体内不进行代谢，几乎全部以原型从尿中清除。服药后48小时内约有60％的口服剂量以原型从尿中排出。肾脏清除率约为250～300ml/min。氢氯噻嗪的终末消除半衰期为10～15小时。
特殊人群
老年患者：替米沙坦的药代动力学特性在老年患者与年龄低于65岁的患者之间无差别。
性别：女性患者的替米沙坦血浆浓度通常较男性患者高2～3倍。然而在临床试验中，未发现女性患者的血压效应以及直立性低血压发生率的显著增加。无需进行剂量调整。女性受试者的氢氯噻嗪血浆浓度有高于男性受试者的趋势。研究者认为其不具临床意义。
肾功能受损患者：肾脏排泄并不参与替米沙坦的清除。基于伴有轻至中度肾功能受损(肌酐清除率在30～60ml/min之间，平均为50ml/min)患者的有限经验，在肾功能减退患者中无需调整替米沙坦给药剂量。血液透析不能清除血液中的替米沙坦。肾功能受损患者氢氯噻嗪清除率降低。在平均肌酐清除率为90ml/min的患者中进行的1项典型研究发现，氢氯噻嗪的消除半衰期延长了。对于肾脏功能完全丧失的患者，其消除半衰期约为34小时。
肝脏受损患者：在肝脏受损患者中所进行的药代动力学研究显示，绝对生物利用度升高至接近100％。伴有肝脏受损患者的消除半衰期并未发生改变。
(药理毒理】
药理作用
替米沙坦氢氯噻嗪片是氢氯噻嗪和替米沙坦组成的复方制剂。氢氯噻嗪为噻嗪类利尿剂，替米沙坦为血管紧
张素I受体阻断剂。
替米沙坦:血管紧张素I(AI)经血管紧张素转化酶(ACE，激肽酶II)催化生成血管紧张素I(AII)。AII是
肾素-血管紧张素系统(RAS)的主要升压物质，有收缩血管、促进醛固酮合成和释放、心脏兴奋及肾脏对钠的
重吸收等作用。替米沙坦选择性阻断AII与大多数组织上(如血管平滑肌和肾上腺)AT1受体的结合，从而抑制
AI的血管收缩及醛固酮分泌作用。因此，其作用与AI的合成途径无关。大多数组织中还存在AT2受体，AT2对
心血管的作用还不清楚，替米沙坦与AT1的结合力远高于AT2(大于3000倍)。替米沙坦既不抑制ACE(激肽酶
I)，也不结合或阻断已知对心血管调节很重要的其他激素受体或离子通道。阻断AI受体抑制了AII对肾素分泌
的负调节反馈，但是引起的血浆肾素活性和AI循环水平的增加并未超过替米沙坦对血压的影响。
氢氯噻嗪:氢氯噻嗪为噻嗪类利尿剂。氢氯噻嗪影响肾小管对电解质的重吸收机制，直接导致钠和氯的排泄
增加(大致等量)。因此，氢氣嗪可降低血容量，增加血浆肾素活性，增加醛固酮的分泌，从而增加尿液中
钾的排泄，降低血清中钾的水平。肾素-醛固酮通过AI联系，与AI受体拮抗剂联合使用，可逆转利尿相关的钾
流失。噻嗪类利尿剂的降压作用机制尚未完全清楚。
毒理研究
遗传毒性
替米沙坦Ames试验、中国仓鼠V79细胞基因突变试验、人淋巴细胞染色体畸变试验和小鼠微核试
替米沙坦:
验均为阴性。
氢氯噻嗪:氢氣噻嗪Ames试验、中国仓鼠卵巢(CHO)细胞染色体畸变试验、小鼠生殖细胞染色体试验、中
国仓鼠骨髓染色体试验以及果蝇伴性隐性致死试验均为阴性。氢氯噻嗪体外CHO细胞姐妹染色体互换(致染色
体断裂)试验、小鼠淋巴细胞(致突变)试验和构巢曲霉非分离试验为阳性。
生殖毒性
替米沙坦:大鼠经口给药剂量达100mgkg/天，按mg/m计算和平均系统暴露量(妊娠第6天时)计算，分别相
当于人最大推荐量80 mg/天的13倍和50倍，雌、雄大鼠生殖能力未见药物相关影响。妊娠大鼠和妊娠免经口给
予替米沙坦达50 mg/kg/天和45 mgkg/天，未见致畸作用。在兔中，给药剂量为45 mgkg/天(按mg/m‘计算为人
最大推荐剂量80mg的12倍)，可见与母体毒性(体重增长和摄食量降低)相关的胚胎致死。大鼠在妊娠后期和
哺乳期给予替米沙坦15 mg/kg/天(按mg/m计算为人最大推荐剂量的1.9倍)，可见母体毒性(体重增长和摄食
量降低)，新生胎仔可见存活力降低、出生体重降低、成熟延迟和体重增长降低等不良反应。大鼠和兔的发育
毒性的无可见作用剂量分别为5和15mgkg/天，按mg/m?计算分别为人最大推荐剂量80 mg/天的0.64倍和3.7倍。哺
乳期大鼠给予替米沙坦，4-8小时后，替米沙坦在乳汁中的浓度为血浆中浓度的1.5-2倍。
氢氯噻嗪:小鼠和大鼠交配前以及妊娠期通过掺食法分别给予氢氣噻嗪100mgkg和4mgkg，未见对生育力的
不良影响。妊娠小鼠和妊娠大鼠在各自主要器官形成期分别给予氢氣噻嗪达3000mg/kg/天和1000 mgkg/天，分
别相当于人最大推荐量的600倍或400倍，未见胎仔毒性。
替米沙坦/氢氯噻嗪:大鼠经口给予替米沙坦/氢氣噻嗪3.2/1.0、15/4.7、50/15.6、0/15.6 mg/kg/天，与单药相
比，联合给药可见母体毒性增加(体重增长明显降低)，但对发育中胎的毒性未见增加。
致癌性
替米沙坦氢氯噻嗪复方未进行致癌性研究。
替米沙坦:小鼠和大鼠分别通过掺食法经口给予替米沙坦达2年，小鼠最大给药剂量为1000mgkg/天，大鼠最
大给药剂量为100mg/kg/天，按mg/m?计算分别为人最大推荐剂量的59倍和13倍，未见致癌作用。已证明上述最
大剂量下的平均系统暴露量分别比人最大推荐剂量80mg/天的系统暴露量高100倍和25倍。
氢氯噻嗪:小鼠和大鼠分别连续2年经口给予氢氣噻嗪剂量达600和100mgkg/天，雌性和雄性大鼠以及雌性小
鼠未见致癌性，雄性小鼠可见可疑的致肝癌作用。
【贮藏】
遮光，密封室温保存。
【包装】
铝箔包装 7片 14片 28片 56片/盒
【有效期】
36个月
【执行标准】
JX20190093
【批准文号】
国药准字HJ20171206国药准字HJ20171208
【上市许可持有人】
Boehringer Ingelheim International GmbH
【生产企业】
Boehringer Ingelheim Ηellas Single Member S.A.