雷帕鸣(西罗莫司片)1mg*10片

【药品名称】
商品名称：雷帕鸣 英文名：Rapamune
通用名称：西罗莫司片 英文通用名： Sirolimu

【主要成分】
本品主要成分为西罗莫司

【化学名称】
(3S, 6R, 7E, 9R, 10R, 12R, 14S, 15E, 17E, 19E, 21S, 23S, 26R, 27R, 34aS)-9, 10, 12, 13, 14, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 32, 33, 34, 34a-十六氢-9, 27-二羟基-3-[(1R)-2-[(1S, 3R, 4R)-4-羟基-3-甲氧环己基]-1-甲基乙基]-10, 21-二甲氧-6, 8, 12, 14, 20, 26-六甲基-23, 27-环氧-3H-吡啶并[2, 1-c][1, 4]氧杂氮杂三十一环烯-1, 5, 11, 28, 29 (4H, 6H, 31H)-戊酮 【分 子 式】C51H79NO13

【性状】
本品为三角形白色或类白色糖衣片剂

【适应症】
适用于接受肾移植的患者，预防器官排斥 建议与环孢素和皮质类固醇类联合使用

【作用机制】
西罗莫司抑制由抗原和细胞因子（白介素IL-2、IL-4和IL-15）激发的T淋巴细胞的活化和增殖，它亦抑制抗体的产生。在细胞中，西罗莫司与免疫嗜素，即FK结合蛋白-12（FKBP-12）结合，生成FKBP-12免疫抑制复合物。此复合物与哺乳动物的西罗莫司BA分子（mTOR，一种关键的调节激酶）结合并抑制其活性，从而抑制细胞周期中G1期向S期的发展。

【药代动力学】
服用西罗莫司口服溶液后迅速吸收，单剂量口服后的平均达峰时间约为1小时；在肾移植受者中，多剂量口服后的平均达峰时间约为2小时。高脂肪餐可增加西罗莫司的吸收，故建议口服西罗莫司片剂时应恒定地与或不与食物同服。西罗莫司分布容积（Vss/F）的平均值为12±8 L/kg。西罗莫司与人血浆蛋白广泛结合（约92％）。西罗莫司为细胞色素P450 III A（CYP3A）和P-糖蛋白（P-gp）的作用底物。西罗莫司可被肠壁和肝脏中的CYP3A4代谢，并且可被P-gp从小肠上皮细胞逆转运至肠腔。因此，作用于上述两种蛋白的药物可影响西罗莫司的吸收和清除。CYP3A和P-gp的抑制剂可增加西罗莫司的浓度（地尔硫卓、甲氧氯普胺、西柚汁、酮康唑、伏立康唑、伊曲康唑、红霉素、泰利霉素和克拉仙霉素）；CYP3A和P-gp的诱导剂可降低西罗莫司的浓度(卡马西平、苯巴比妥、苯妥英、利福布丁、利福平、利福喷丁、圣约翰草[St. Johns Wort]（贯叶连翘，金丝桃素）)。西罗莫司与以上两种蛋白的抑制剂或诱导剂合用时，注意监测药物浓度。西罗莫司主要经粪便排泄，仅少量（2.2％）经尿排泄。

【用法用量】
建议与环孢素和皮质类固醇类合并使用。口服，每日一次。在移植后，应尽可能早地开始服用。对新的移植受者，首次应服用的负荷量，即其维持量的3倍剂量。对肾移植患者的建议负荷量为6mg，维持量为2mg/天。虽然在临床试验中，所用的15mg的负荷量和5mg/天的维持量是安全有效的，但对于肾移植患者，尚不明确2mg以上的剂量疗效上的益处。每日服用雷帕鸣建议与环孢素和皮质类固醇类合并使用。每日服用雷帕鸣 (Rapamune) 2mg的患者，其总体的安全性优于每日服用雷帕鸣(Rapamune) 5mg的患者

【不良反应】
以下列出的不良反应频率包括同时服用雷帕鸣、环孢素和皮质类固醇患者报告的不良反应。总的来说，与服用雷帕鸣有关的不良事件是剂量/浓度依赖性的。
按CIOMS 不良反应发生率的分类，对不良反应列表如下：
很常见： ≥10％
常见： ≥1％而<10％
少见： ≥0.1％而<1％
罕见： ≥0.01％而<0.1％
非常罕见： <0.01％
肝毒性
有肝毒性的报道，包括西罗莫司谷浓度升高(即，超过治疗浓度水平)导致的致命性肝坏死。
愈合不良
有移植手术后愈合不良的报道，包括筋膜开裂、切口疝和吻合部位(如伤口、血管、气道、输尿管、胆道等)破裂。
其它临床经验
在接受雷帕鸣® 治疗的患者中还有发生精子缺乏的报道，大多数患者停用雷帕鸣®后会出现好转。
在接受西罗莫司治疗的患者中已有出现难辨梭菌小肠结肠炎的报道。

【注意事项】
警告
增加感染机会和可能引发淋巴瘤
免疫抑制有可能增加对感染的易感性，并有可能增加发生淋巴瘤和其他恶性肿瘤(尤其是皮肤癌)的机会。在试验1 和试验2 中，雷帕鸣®治疗组的患者，淋巴瘤和淋巴组织增生的发生率为0.7-3.2％，而硫唑嘌呤和安慰剂对照组的发生率为0.6-0.8％。免疫系统过度抑制也会增加感染的易感性，包括机会性感染，如肺结核、致命性感染和败血症。雷帕鸣®仅供对免疫抑制疗法和治疗实体器官移植患者有经验的医师使用。接受此药物的患者应在配备有相应的实验室和辅助医疗设施及人员的机构内进行治疗。负责维持治疗的医师应有患者随访所必备的完整资料。
与服用西罗莫司相关的超敏反应包括过敏性/过敏样反应、血管性水肿、剥脱性皮炎和过敏性血管炎(见[不良反应])。
雷帕鸣®作为免疫抑制剂用于肝移植或肺移植患者的安全性和有效性尚未明确，因此，不推荐在此类患者中使用。
肝移植-死亡率增加、移植物失功及肝动脉血栓(HAT)
在一项对新肝移植患者进行的试验中发现，西罗莫司与他克莫司联合使用与死亡率增加和移植物失功相关(22％％联合组对比9％单用他克莫司组)。这些患者中许多在死亡时或临近死亡时有感染的迹象。在该试验及另一项对新肝移植患者进行的试验中，西罗莫司与环孢素或他克莫司联合使用与HAT 发生率升高相关(7％％联合组对比2％单用他克莫司组)，大部份HAT 发生于移植后30 天内，并且大多导致了移植物失功或死亡。
肝移植-死亡率增加、移植物失功及肝动脉血栓(HAT)
在一项对新肝移植患者进行的试验中发现，西罗莫司与他克莫司联合使用与死亡率增加和移植物失功相关(22％％联合组对比9％单用他克莫司组)。这些患者中许多在死亡时或临近死亡时有感染的迹象。在该试验及另一项对新肝移植患者进行的试验中，西罗莫司与环孢素或他克莫司联合使用与HAT 发生率升高相关(7％％联合组对比2％单用他克莫司组)，大部份HAT 发生于移植后30 天内，并且大多导致了移植物失功或死亡。
在肝移植患者中进行了一个临床试验，将在移植后6-144 个月的患者随机分组为从钙调磷酸酶抑制剂转换为雷帕鸣®治疗组和继续使用钙调磷酸酶抑制剂治疗组，该试验证明，与继续使用钙调磷酸酶抑制剂组相比，虽然该差异无统计学意义，但转换为雷帕鸣®治疗组患者死亡率增加。
肺移植-气管吻合处开裂
新肺移植接受者接受包括西罗莫司在内的免疫抑制治疗，有病例报道发生气管吻合处开裂，大部分为致命性的。
不推荐雷帕鸣®与CYP3A4 和/或P-gp 的强效抑制剂(如：酮康唑、伏立康唑、伊曲康唑、红霉素、泰利霉素和克拉霉素)或CYP3A4 和/或P-gp 的强效诱导剂(如：利福平和利福布丁)联合使用(见[药代动力学] - 代谢和[药物相互作用])。西罗莫司在肠壁和肝脏中由CYP3A4 同功酶进行广泛代谢。CYP3A4 的抑制剂可减慢西罗莫司的代谢，使西罗莫司的血药浓度上升。CYP3A4 的诱导剂则加快西罗莫司的代谢，使西罗莫司的血药浓度下降(见[药物相互作用])。
一般注意事项
雷帕鸣®仅供口服给药。
血管性水肿
服用雷帕鸣®与血管性水肿的形成有关。雷帕鸣®与其他已知能引起血管性水肿的药物合用时，如血管紧张素转换酶抑制剂，可能会增加血管性水肿形成的风险。
伤口愈合和积液
伤口愈合和积液
在接受雷帕鸣® 治疗的患者中有伤口愈合不良或延迟的报道，包括淋巴囊肿和伤口开裂。体外研究显示， 哺乳动物的雷帕霉素靶分子(mTOR)抑制剂，如西罗莫司，可抑制某些生长因子的产生，从而影响血管生成、成纤维细胞增生和血管通透性。淋巴囊肿(一种已知的肾移植手术并发症)在接受雷帕鸣®治疗的患者中更为常见，并与剂量相关。应注意手术操作以最大限度减少这一并发症。医学研究资料表明，体重指数(BMI)大于30Kg/m2 的患者，发生伤口愈合不良的风险增高。
在接受雷帕鸣® 治疗的患者中还有积液的报道， 包括外周水肿、淋巴水肿、胸腔积液和心包积液(包括在儿童和成人中出现的对血流动力学有显著影响的积液)。
皮肤恶性肿瘤
免疫抑制有可能增加对感染的易感性，并有可能增加发生淋巴瘤和其他恶性肿瘤(尤其是皮肤癌)的机会。因此，服用雷帕鸣®的患者应通过穿着防护衣和使用高保护系数的防晒霜来限制暴露于阳光和紫外线。

【禁忌】
雷帕鸣®禁用于对西罗莫司、西罗莫司的衍生物或对本品中任何成份过敏的患者

【孕妇及哺乳期妇女用药】
妊娠
尚未在孕妇中进行雷帕鸣®的研究。在动物试验中，西罗莫司对胚胎/胎儿的毒性，表现为死胎和胎儿体重减轻(同时伴有骨骼骨化延迟)。
在妊娠期间，只有雷帕鸣®的潜在益处超过对胚胎/胎儿的潜在危险时才能使用本品。
有效避孕须知：见[注意事项] –一般注意事项，避孕妊娠分类C：在大鼠0.1mg/kg 及以上各剂量组(按体表面积校正约为临床剂量的0.2-0.5 倍)，西罗莫司对胚胎和胎儿有毒性，表现为死胎和胎儿体重减轻(同时伴有骨骼骨化延迟)。但无畸胎出现。雷帕鸣®与环孢素联合使用，鼠的胚胎/胎儿死亡率比单用雷帕鸣®高。给予雌兔毒性剂量的雷帕鸣®0.05 mg/kg(按体表面积校正约为临床剂量的0.3-0.8 倍)对胎兔的发育无影响。尚未在孕妇中进行充分且对照良好的临床试验。在雷帕鸣®治疗开始前、治疗期间和治疗停止后12 周内，应采取有效的避孕措施。在妊娠期间，只有在使用雷帕鸣®的潜在益处超过对胚胎/胎儿的潜在危险时，才可以使用。
哺乳期用药
西罗莫司在哺乳大鼠的乳汁中有痕量分泌。尚不清楚西罗莫司是否在人乳中有分泌。西罗莫司在婴儿中的药代动力学和安全性的情况亦不明确。考虑到许多药物在人乳中有分泌，以及西罗莫司对于哺乳期婴儿潜在的不良反应，应根据此药物对母亲的重要性来决定终止哺乳还是终止用药。

【儿童用药】
雷帕鸣®用于13 岁以下儿童患者的安全性和疗效尚未确定。如用于13 岁以下儿童患者，建议监测西罗莫司全血谷浓度。
已经在13 岁及以上低至中度免疫风险的儿童中进行了雷帕鸣®的安全性及有效性的研究。在这类13岁及以上儿童人群中使用雷帕鸣®已经得到充分的、对照良好的成人服用雷帕鸣®口服溶液的临床试验支持。这些试验中特别对儿童移植患者的药代动力学数据进行了分析(见[药代动力学])。

【老年用药】
在雷帕鸣®的临床试验中，未包括足够数量的65 岁及以上的患者，以判定这一人群的用药安全性和疗效是否与年轻患者有差异。西罗莫司全血谷浓度数据提示，对于老年肾移植患者，不需根据年龄来调整剂量。年轻患者和老年患者之间的响应差别没有进行鉴定。总体来说，对于老年患者的剂量选择应谨慎，考虑到老年人肝功能和心功能的减弱或者其他合并症或合用其他药物的发生频率较高，通常从剂量范围的低端开始治疗。

【药物相互作用】
已知西罗莫司是细胞色素CYP3A4和P-糖蛋白的作用底物，西罗莫司与部分药物同时服用时其药代动力学相互作用如下。
在雷帕鸣®的临床试验中，未包括足够数量的65 岁及以上的患者，以判定这一人群的用药安全性和疗效是否与年轻患者有差异。西罗莫司全血谷浓度数据提示，对于老年肾移植患者，不需根据年龄来调整剂量。年轻患者和老年患者之间的响应差别没有进行鉴定。总体来说，对于老年患者的剂量选择应谨慎，考虑到老年人肝功能和心功能的减弱或者其他合并症或合用其他药物的发生频率较高，通常从剂量范围的低端开始治疗。已知西罗莫司是细胞色素P-450(CYP3A4)和P-糖蛋白(P-gp)的作用底物。CYP3A4 和P-gp 的诱导剂可降低西罗莫司的血药浓度，而CYP3A4 和P-gp 的抑制剂可增加西罗莫司血药浓度。
环孢素：
环孢素是CYP3A4 和P-gp 的作用底物和抑制剂。已证明其在和西罗莫司合用时，能增加西罗莫司的血药浓度。联合服用西罗莫司和环孢素时，应监测横纹肌溶解症的发生情况。基于环孢素胶囊(改进型)的影响，建议应在服用环孢素口服溶液(改进型)和/或环孢素胶囊(改进型)[环孢素微乳剂(改进型)]4 小时后服用西罗莫司(见[用法用量])。
在一项单剂量药物-药物相互作用试验中，24 例健康志愿者同时或在服用新山地明软胶囊(环孢素胶囊[改进型])300 mg 四小时后服用西罗莫司(雷帕鸣®片剂)10 mg。与新山地明软胶囊联合服用时，西罗莫司的平均Cmax 和AUC 分别比单独服用西罗莫司上升了512％和148％。但在服用新山地明软胶囊(环孢素胶囊[改进型])4 小时后服用，西罗莫司的Cmax和AUC 比单独服用西罗莫司均上升了33％。
在一项多剂量试验(150 例牛皮癣患者)中，西罗莫司按0.5，1.5 和3.0 mg/m2/日服用，同时服用山地明口服溶液(环孢素口服溶液)1.25 mg/kg/日，与单独服用西罗莫司相比，西罗莫司的平均谷浓度增加了67-86％。西罗莫司谷浓度的个体间差异(变异系数CV％)为39.7-68.7％。多剂量西罗莫司对服用山地明口服溶液(环孢素口服溶液)后的环孢素谷浓度无明显影响，但CV％(85.9-165％)高于以往试验所测数值。
细胞色素CYP3A4 和P-糖蛋白(P-gp)的抑制剂和诱导剂
不推荐西罗莫司与CYP3A4 和/或P-gp 的强效抑制剂(如：酮康唑、伏立康唑、伊曲康唑、红霉素、泰利霉素和克拉霉素)或CYP3A4 和/或P-gp 的强效诱导剂(如：利福平和利福布丁)联合使用(见[注意事项] - 警告)。西罗莫司在肠壁和肝脏中被CYP3A4 同功酶广泛代谢，并且可被P-gp 药物流出泵从小肠上皮细胞逆转运至肠腔。西罗莫司在小肠细胞和肠腔间的潜在循环使之可被CYP3A4不断代谢。因此，西罗莫司的全身吸收和吸收后的消除可被作用于上述两种蛋白的药物所影响。
CYP3A4 和P-gp 抑制剂可减慢西罗莫司的代谢，使西罗莫司的血药浓度上升;而CYP3A4 和P-gp 诱导剂则加快西罗莫司的代谢，使西罗莫司的血药浓度下降。对于需要使用CYP3A4 的强效抑制剂或强效诱导剂的患者，建议考虑改用对CYP3A4 抑制或诱导作用较弱的药物。
当雷帕鸣®与CYP3A4 底物或者抑制剂和/或诱导剂合用时，需谨慎。可抑制CYP3A4 而升高西罗莫司血药浓度的物质还包括(但不限于)：
钙通道阻滞剂：地尔硫卓、尼卡地平、维拉帕米。
抗真菌药：克霉唑、氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、伏立康唑。
抗生素：克拉霉素、红霉素、泰利霉素、醋竹桃霉素。
胃肠道动力调节药：西沙必利、甲氧氯普胺。
其它药物：溴隐亭、西咪替丁、环孢素、达那唑(炔睾醇)、HIV-蛋白酶抑制剂(如利托那韦、茚地那韦)。
西柚汁
可诱导CYP3A4 而降低西罗莫司的血药浓度的物质还包括(但不限于)：
抗惊厥药：卡马西平、苯巴比妥、苯妥英。
抗生素：利福布丁、利福平、利福喷丁。
草药制剂：圣约翰草[St. John’s Wort](贯叶连翘，金丝桃素)。
西罗莫司与以下部分药物同时服用时的药代动力学相互作用讨论如下。与以下药物的相互作用进行了研究：
地尔硫卓：地尔硫卓是CYP3A4 和P-gp 的底物和抑制剂;如果与地尔硫卓合用，应监测西罗莫司的浓度并在需要时调整剂量。18 例健康志愿者同时口服西罗莫司口服溶液10 mg 和地尔硫卓120 mg，西罗莫司的生物利用度明显受影响。西罗莫司的Cmax，tmax和AUC 分别增加1.4、1.3 和1.6 倍。西罗莫司不影响地尔硫卓或其衍生物(去乙酰地尔硫卓和去甲基地尔硫卓)的药代动力学。
红霉素：红霉素是CYP3A4 和P-gp 的底物和抑制剂，应监测西罗莫司的浓度并考虑对这两种药物适当减少剂量;不推荐西罗莫司片剂与红霉素同时服用(见[注意事项] - 警告)。24 例健康志愿者同时口服西罗莫司口服溶液2 mg，每日1 次和红霉素片剂(达稳态浓度)800 mg，每8 小时1 次，西罗莫司和红霉素的生物利用度明显受影响。西罗莫司的Cmax和AUC 分别增加4.4 和4.2 倍，而tmax增加0.4 小时。红霉素的Cmax和AUC 分别增加1.6 和1.7 倍，而tmax增加0.3 小时。
酮康唑：酮康唑是CYP3A4 和P-gp 的强效抑制剂;不推荐雷帕鸣®与酮康唑同时服用(见[注意事项]- 警告)。服用雷帕鸣®口服溶液后，多剂量服用酮康唑显著影响西罗莫司的吸收速率和程度，反映在西罗莫司的Cmax、tmax 和AUC 分别增长了4.3 倍、38％和10.9 倍。然而西罗莫司的终末半衰期无变化。单剂量西罗莫司不影响酮康唑12 小时的稳态血浆浓度。
利福平：利福平是CYP3A4 和P-gp 的强效诱导剂;不推荐雷帕鸣®与利福平同时服用(见[注意事项]- 警告)。给予14 例健康志愿者多剂量服用利福平600 mg/日，连续14 日，接着单剂量服用西罗莫司口服溶液20mg，西罗莫司的口服剂量清除率大幅上升了5.5 倍(范围为2.8-10)，表明AUC 和Cmax分别平均下降约82％和71％。对于需要服用利福平的患者，应考虑改用酶诱导作用较小的治疗药物。
维拉帕米：维拉帕米是CYP3A4 和P-gp 的底物和抑制剂;应监测西罗莫司的浓度并考虑对这两种药物适当减少剂量。26 例健康志愿者同时服用西罗莫司口服溶液2 mg，每日1 次，和维拉帕米180mg，每12 小时1 次(达稳态浓度)，西罗莫司和维拉帕米的生物利用度明显受影响。西罗莫司的Cmax和AUC 分别增加2.3 和2.2 倍，而tmax无明显变化。维拉帕米的药理活性S-对映体的Cmax和AUC 均增加1.5 倍，而tmax减少1.2 小时。
不需调整剂量即可同时服用的药物
下列药物在研究中未发现有临床意义的药物间药代动力学的相互作用。西罗莫司可与这些药物同时服用，且无需调整剂量。
阿昔洛韦
阿托伐他汀
地高辛
格列本脲
硝苯地平
炔诺孕酮/炔雌醇(Lo/Ovral)
泼尼松龙
磺胺甲基异噁唑/甲氧苄氨嘧啶(复方新诺明)
其它药物-食物的相互作用
服用雷帕鸣®片剂后，西罗莫司的生物利用度可因进食而受到影响。为尽可能地减少血药浓度差异，雷帕鸣®应恒定地与或不与食物同服。
西柚汁可减缓由CYP3A4 介导的雷帕鸣®的代谢和潜在加强由P-gp 介导的雷帕鸣®从小肠上皮细胞向肠腔的逆转运。这种果汁不可用于送服雷帕鸣®片剂。

【贮藏】
遮光，密闭 ，在25°C以下保存

【规格】
片剂：1mg/片

【包装】
铝塑包装，10片/板，1板/盒

【有效期】
24个月

【执行标准】
进口药品注册标准：JX20080137

【批准文号】
注册证号H20130698

【生产企业】
Pfizer Ireland Pharmaceuticals