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大扶康(氟康唑胶囊)

在售
通 用 名:
氟康唑胶囊
生产厂家:
辉瑞制药有限公司
批准文号:
国药准字H10960164
规格:
50mg*7粒 0.15g*1粒
数量:
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【药品名称】
通用名称:氟康唑胶囊
商品名称:大扶康(Diflucan)
英文名称:Fluconazole Capsules
汉语拼音:Fukangzuo Jiaonang

【成份】
本品主要成份为氟康唑,其化学名称为:α-(2,4-二氟苯基)-α-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基乙醇。
化学结构式为:

分子式:C13H12F2N6O
分子量:306.28

【性状】
本品为胶囊剂,内容物为白色或类白色粉末。

【适应症】
本品适用于以下真菌病:
1.全身性念珠菌病:包括念珠菌血症、播散性念珠菌病及其他形式的侵入性念珠菌感染,如腹膜、心内膜、肺及泌尿道感染。也可用于恶性肿瘤、重症监护患者、接受放疗、化疗或免疫抑制剂治疗或受到其它易致念珠菌感染的因素作用的患者。
2.隐球菌病:包括隐球菌脑膜炎及其他部位(如肺、皮肤)的隐球菌感染。可用于免疫功能正常患者、艾滋病患者及器官移植或其他原因引起免疫功能抑制的患者。艾滋病患者可服用本品用来维持治疗,以预防隐球菌病的复发。
3.粘膜念珠菌病:包括口咽部、食道、非侵入性支气管等粘膜念珠菌病、肺部念珠菌感染,念珠菌尿症、皮肤粘膜和慢性萎缩性口腔念珠菌病。可用于免疫功能正常或免疫功能受损患者。
4.急性或复发性阴道念珠菌病。
5.对接受化疗或放疗而容易发生真菌感染的白血病患者及其他恶性肿瘤患者,可用本品进行预防治疗。
6.皮肤真菌病:包括体癣、手癣、足癣、花斑癣、头癣、指趾甲癣等皮肤真菌感染。
7.皮肤着色真菌病。

【规格】
(1)50mg;
(2)0.15g。

【用法用量】
本品的血浆消除半衰期长,因而治疗阴道念珠菌病时仅需单剂量一次给药;治疗其他真菌感染时,每日亦只需给药一次,而给药时间应持续至临床症状和体征消失或实验室检查提示真菌感染已消失。用药时间不足可能导致感染的复发。艾滋病、隐球菌脑膜炎或复发性口咽部念珠菌病患者通常需要维持治疗以预防复发。
成人用药:
1.念珠菌血症、播散性念珠菌病及其他侵入性念珠菌感染:常用剂量为第1日400mg,以后每日200mg。根据临床反应,可将日剂量增至400mg。疗程亦视临床反应而定。
2.隐球菌脑膜炎及其他部位隐球菌感染,常用剂量为第1日400mg,以后每日200至400mg。疗程视服药后临床及真菌学反应而定,但对隐球菌脑膜炎而言,治疗期一般为脑脊液菌检转阴后,再持续6~8周。
为预防艾滋病患者的隐球菌脑膜炎复发,在患者完成一个疗程的基本治疗后,可继续给予本品作维持治疗,日剂量为200mg,持续10~12周。
3.口咽部念珠菌病:常用剂量为每日50mg一次,连续7~14天。免疫功能严重受损者,可根据需要延长疗程。对与牙托有关的萎缩性口腔念珠菌病,常用剂量为每日50mg一次,连续14天,同时在牙托部位给予局部抗感染治疗。其他粘膜念珠菌感染:如食道炎、非侵入性支气管感染、肺部感染、念珠菌尿症、慢性粘膜皮肤念珠菌病等,常用剂量为每日50mg一次,连续14~30天。
对上述粘膜念珠菌感染中异常难治的病例,剂量可增至每日100mg一次。
4.阴道念珠菌病:150mg一次单剂量口服。
5.为预防恶性肿瘤患者发生真菌感染,在患者接受化疗或放疗时,可每日一次口服本品50mg。
6.皮肤真菌病:对手癣、足癣、体癣、股癣、头癣和皮肤念珠菌感染,推荐剂量为每周150mg一次或每日50mg一次,疗程一般为2~4周;但足癣的疗程可延长至6周;对花斑癣,推荐剂量为每日50mg一次,疗程为2~4周,头癣疗程为6~8周。
7.指趾甲癣:每周150mg一次,疗程2~4个月,视病情可适当延长疗程。
8.着色真菌病:每日400至600mg,疗程4-6个月,视病情可适当延长疗程。有研究资料报告,每日最高剂量可增至800mg。
老年人:
无肾功能损伤者,可采用成人的正常剂量。肾功能损伤者(肌酐清除率<50ml/min),应根据受损程度相应调整给药方案,详细方法见下。
肾功能受损患者用药:
本品大部分以原形由尿排出,因此,只需给药一次的治疗不需调节剂量;若需多次给药时,应给予常规剂量,此后则按肌酐清除率来调整给药时间间隔或每日剂量,详细方法如下:
肌酐清除率(ml/min) 给药时间间隔/每日剂量
>50 24小时(常规剂量)
≤50(未透析) 48小时或常规剂量的一半
定期透析患者 每次透析后应用100%的推荐剂量
定期透析患者每次透析后应用100%的推荐剂量;在非透析日。应根据患者肌酐清除率相应减少应用剂量。

儿科用药:
国外最近研究资料报导,通过对70名肿瘤化疗、骨髓移植、免疫缺陷患儿及12名早产儿、低体重新生儿的药代动力学研究表明,本品在16岁以下少年儿童体内的血浆半衰期与成人不同,分别是:1日龄为73.7h;周龄为53.2h;2周龄为46.6h;3月龄至2岁为21.7h;2岁至12岁为20.9h;12岁至16岁为23.5h。其他药代动力学参数(如生物利用度、表观分布容积等)与成人相似,故对不同年龄儿童推荐剂量如下:
>4周的患儿:粘膜真菌感染: 3mg/kg体重/日,每日给药一次,
深部系统真菌感染: 6mg/kg体重/日,每日给药一次;
严重威胁生命的感染: 12mg/kg体重/日,每日给药一次。
2-4周的患儿:kg体重剂量同上,每2天给药一次。
<2周的患儿:kg体重剂量同上,每3天给药一次。

【不良反应】
报告了在临床试验期间及产品上市后的报告中所收集到的所有不良事件。这些事件中,许多是由给药之外的因素引起的,比如潜在疾病。因为在很多情况下,给所有事件确定特定的因果关系是不可能的,所以即使尚未确定事件是由氟康唑引起的,而且其中很多也不是不良反应,仍然报告了所有的事件。
氟康唑通常耐受良好。
在临床试验过程中观察到的、并与氟康唑相关的最常见的不良反应为:
神经系统异常:头痛。
皮肤和皮下组织异常:皮疹。
胃肠道异常:腹痛、腹泻、胃肠胀气、恶心。
肝胆系统异常:肝毒性,包括罕见的致死性肝毒性病例,碱性磷酸酶升高,胆红素升高和SGOT及SGPT升高。
某些患者,尤其是那些有严重基础病的患者,如艾滋病和癌症患者,在接受氟康唑和其它对照药治疗时观察到肾功能和血液学检查结果的改变及肝功能异常(参见[注意事项]),但尚不明确该结果的临床意义及与治疗药物的关系。
接受单剂量治疗念珠菌性阴道炎的患者:
在美国进行的对照性临床研究中,448 名念珠菌性阴道炎患者接受氟康唑(150mg 单剂量)治疗。可能与氟康唑相关的不良反应总体发生率为26%。在接受活性对照药物治疗的442 名患者中为16%。接受氟康唑150mg 单剂量治疗阴道炎的患者中最常见的治疗相关不良事件为头痛(13%)、恶心(7%)及腹痛(6%)。其他发生率为1%或更高的不良反应包括腹泻(3%)、消化不良(1%)、头晕(1%)以及味觉倒错(1%)。报告的不良反应大多数为轻到中度。
接受多剂量治疗其他感染的患者:
为期7 天或以上的临床试验中有超过4000 名患者接受氟康唑治疗,其中16%出现不良事件。其中1.5%患者由于临床不良事件停止治疗,而1.3%患者因实验室检查异常停止治疗。
临床不良事件在HIV 感染患者(21%)中比非HIV 感染患者(13%)中常见;然而HIV感染与非HIV 感染患者中不良事件的类型相似。两组患者中因临床不良事件停药的患者比例接近(1.5%)。
下列治疗相关临床不良事件在4048 名接受7 天或以上氟康唑治疗患者中的发生率不少于1%:恶心3.7%、头痛1.9%、皮疹1.8%、呕吐1.7%、腹痛1.7%、腹泻1.5%。
肝胆不良反应:临床试验及上市后临床报告中罕见氟康唑治疗期间的严重肝不良反应。包括轻度一过性转氨酶升高、临床肝炎、胆汁淤积以及爆发性肝功能衰竭,含致死病例。致死性肝不良反应病例主要发生在伴严重基础疾病的患者(主要是艾滋病和恶性肿瘤)中,且往往发生于接受多药联合治疗的患者。包括肝炎和黄疸在内的一过性肝不良反应见于无其他风险因素的患者。停用氟康唑后以上病例的肝功能均恢复至基线水平。
两项评价氟康唑抑制隐球菌性脑膜炎复发疗效的比较性研究中观察到 AST 中位值有统计学意义的升高:一项研究中 AST 从基线的 30IU/L 升至 41IU/L,另一项研究由 34IU/L 升至66IU/L。临床试验中氟康唑治疗患者血清转氨酶升高超过正常上限8 倍的总比率约为1%。上述升高发生于患严重基础性疾病(主要是艾滋病和恶性肿瘤)的患者,此类患者大多数同时接受多种药物治疗,其中包括许多肝毒性药物。同时接受一种或多种以下药物与氟康唑联合治疗的患者,血清转氨酶异常升高的发生率较高:利福平、苯妥英、异烟肼、丙戊酸或口服磺酰脲类降糖药。另外,本品上市后发生了下列不良事件:
神经系统异常:头晕、痫性发作、感觉异常、味觉倒错、震颤。
精神异常:失眠、嗜睡。
耳蜗异常:眩晕。
心脏异常:QT 间期延长,尖端扭转型室性心动过速(见 [注意事项])。
皮肤和皮下组织异常:脱发、剥脱性皮肤病,包括 Stevens-Johnson 综合征及中毒性表皮溶解性坏死、瘙痒、荨麻疹、出汗增加、药疹、急性泛发性发疹性脓疱病、面部水肿。
胃肠道异常:消化不良、呕吐、胃肠胀气、口干。
造血和淋巴系统异常:白细胞减少,包括中性粒细胞减少和粒细胞缺乏症;血小板减少症。
免疫系统异常:过敏反应(包括血管性水肿、面部水肿、瘙痒、风疹)。
肝胆系统异常:肝功能衰竭、肝炎、肝细胞坏死、黄疸、胆汁淤积、胆红素升高、肝炎与肝细胞损害。
代谢/营养异常:高胆固醇血症、高甘油三酯血症、低钾血症。
骨骼肌、结缔组织与骨骼系统异常:肌痛。
全身疾病及给药部位异常:疲劳、不适、乏力、发热。
儿童不良反应:
儿科患者临床试验记录的不良事件与实验室检查异常的类型及发生率与成年患者大致相同。
在美国和欧洲进行的 II/III 期临床试验中共有577 名年龄在1 天~17 岁的儿科患者接受氟康唑(最高剂量达 15mg/kg/天,用药时间最长达 1616 天)治疗。13%患者出现治疗相关的不良事件。最常见不良事件为呕吐(5%)、腹痛(3%)、恶心(2%)以及腹泻(2%)。其中 2.3%患者因临床不良事件停止治疗,1.4%患者因实验室检查异常停止治疗。大多数治疗相关的实验室异常为转氨酶或碱性磷酸酶升高。
儿童患者II/III 期临床试验中不良反应的发生率(%)
氟康唑 对照药物
(N=577) (N=451)
不良反应 13.0 9.3
呕吐 5.4 5.1
腹痛 2.8 1.6
恶心 2.3 1.6
腹泻 2.1 2.2

【禁忌】
对氟康唑及其无活性成份,或其它唑类药物过敏的患者禁用。尚无氟康唑与其他唑类抗真菌药物交叉过敏反应相关信息。对其他唑类过敏的患者应谨慎使用氟康唑。根据多剂量药物相互作用研究结果,多剂量接受氟康唑每日 400mg 或更高剂量治疗的患者禁止同时服用特非那定(参见[药物相互作用])。接受氟康唑治疗的患者禁止同时服用延长QT 间期和经过 CYP3A4 酶代谢的药物,如西沙必利、阿斯咪唑、匹莫齐特、红霉素、奎尼丁(参见[注意事项]及[药物相互作用])。

【注意事项】
肝功能不全患者应慎用氟康唑。
偶有患者在使用氟康唑后出现严重肝毒性,包括致死性肝毒性,主要发生在有严重基础疾病或情况者。尚未观察到患者使用氟康唑后出现的肝毒性与其每日用药量、疗程、性别和年龄有关。停用氟康唑后,其肝毒性通常是可逆的。氟康唑使用过程中肝功能异常的患者,应密切监查患者有无更严重肝损害发生。如患者的临床症状和体征提示出现了与使用氟康唑可能有关的肝损害,应停用氟康唑。
氟康唑治疗过程中,偶有患者出现剥脱性皮肤反应,如Stevens-Johnson综合征及中毒性表皮坏死溶解等。患有严重基础疾病的患者曾报告过死亡病例。艾滋病患者更易对多种药物发生严重的皮肤反应。如在浅部真菌感染患者服用氟康唑后出现皮疹,应停药。如侵入性/系统性真菌感染患者出现了皮疹,应对其严密监查,一旦出现大泡性损害或多形性红斑,应立即停用氟康唑。
服用氟康唑(每日剂量<400mg)的患者同时应用特非那定时应予以严密监查(参见[药物相互作用])。
与其它唑类抗真菌药相仿,偶有患者服用氟康唑后发生过敏的报道。
尚未在妊娠妇女中进行过对照充分且良好的研究。现有人体数据显示母体接受150mg单剂量后,先天性异常的风险没有增加。
某些唑类抗真菌药包括氟康唑,与心电图中QT间期延长有关。对使用氟康唑的患者进行上市后安全性检测发现,及少数病例报道有QT间期延长和尖端扭转型室速。这些报道包括伴有多种复杂的危险因素(如:器质性心脏病、电解质紊乱及可能导致上述情况的合并用药)的危重病例。
已有潜在引起心律失常病情的患者,应慎用氟康唑。
氟康唑与红霉素同时应用可能增加心脏毒性(QT 间期延长,尖端扭转型室性心动过速)以及因此发生的心源性猝死的风险。应避免两者联合用药。
肾功能不全患者应慎用氟康唑。
氟康唑为 CYP2C9 和 CYP2C19 的强效抑制剂和 CYP3A4 的中效抑制剂。使用氟康唑治疗的患者,如同时使用经CYP2C9、CYP2C19 及CYP3A4 代谢且治疗窗较窄的药物时需密切监测(参见[药物相互作用])。
氟康唑胶囊含有乳糖,因此不能对有半乳糖不耐症、乳糖酶缺乏症、葡葡糖-半乳糖吸收不良的罕见遗传性问题的病人给药。驾车或操作机器时需注意可能会出现偶发性头晕或痫性发作。
单剂量用药
应权衡氟康唑片剂单剂口服治疗阴道酵母菌感染的方便性和疗效与药物相关不良事件较高发生率(在美国进行的比较性临床研究中,氟康唑为26%,阴道内用药为16%)之间的关系。
肾功能受损患者
氟康唑主要以药物原形由尿排出。单剂量给药治疗时不需调整剂量。对接受多剂量氟康唑治疗的肾功能受损患者(包括儿童),首剂可给予饱和剂量50~400mg。此后,应按照下表给予每日剂量(根据适应症):
肌酐清除率(ml/min) 推荐剂量的百分比
>50 100%
≤50(非透析患者) 50%
定期透析患者 每次透析后应用100%的推荐剂量
定期透析患者每次透析后应用 100%的推荐剂量;在非透析日,应根据患者肌酐清除率相应减少应用剂量。

【孕妇及哺乳期妇女用药】
孕妇用药
针对数百名孕妇的资料显示,妊娠前三个月应用氟康唑单剂或重复给药,剂量低于每天200毫克时,未对胎儿造成不良影响。
有报道患球孢子菌病的母亲接受了大剂量氟康唑(每日 400 至 800mg)3 个月或超过 3个月的治疗后,婴儿出现了多处先天性异常。这些异常是否与使用氟康唑有关尚不清楚。对动物胎仔的不良反应只有在大剂量用药并产生母体毒性时才能发生。氟康唑剂量为 5mg 或10mg/kg 体重时对动物胎仔无影响;在剂量为 25 和 50mg/kg 体重或更高剂量时,可观察到胎仔解剖学异常(多肋,肾盂扩张)及骨化延迟。在剂量为80mg/kg 体重(约为人体推荐剂量的20-60 倍)至 320mg/kg 体重范围时,可引起大鼠胚胎致死数增加并引起胎仔异常,其中包括波状肋、腭裂和颅面骨骨化异常等。这些作用与大鼠雌激素合成受到抑制有关,而且可能是已知的雌激素水平降低对怀孕、器官形成和分娩过程的影响所致。
一些已发表的病例报告报道母亲在妊娠前三个月的大部分时间或全部时间接受了大剂量氟康唑(每日 400 至800 毫克)治疗后,婴儿出现罕见的先天性异常。这些异常包括:短头畸形,面部异常,颅骨发育异常,腭裂,股骨弓形突出,细肋骨和长骨,关节弯曲和先天性心脏病。
除非患者患有严重的、甚至威胁生命的真菌感染,并且预期的治疗益处超过对胎儿潜在的危害时,可考虑使用氟康唑,否则妊娠妇女应避免使用本品。
哺乳期用药
氟康唑在乳汁中的浓度与其血浆浓度相似,因此不推荐哺乳期妇女使用本品。

【儿童用药】
16岁以下儿童的使用本品的资料有限,因此,除必须使用抗真菌感染治疗而又无其他合适药物可采用,不推荐将本品用于儿童。

【老年用药】
如患者无肾功能受损的表现,应采用常规推荐剂量。对肾功能受损的患者(肌酐清除率<50ml/min),应调整给药方案(参见[用法用量]中肾功能受损患者)。
肾功能受损患者
氟康唑主要以药物原形由尿排出。单剂量给药治疗时不需调整剂量。对接受多剂量氟康唑治疗的肾功能受损患者(包括儿童),首剂可给予饱和剂量50-400mg。

【药物相互作用】
禁止与以下药物联合使用:
西沙必利:有报道同时使用氟康唑和西沙必利的患者可出现心脏不良反应,包括尖端扭转型室性心动过速。一项对照研究结果显示:联合应用氟康唑(每日1次,每次200mg)与西沙必利(每日4次,每次20mg)后,西沙必利血浓度显著增加,QTc间期显著延长。接受氟康唑治疗的患者禁止使用西沙必利(参见[禁忌])。
特非那定:由于合用特非那定和唑类抗真菌药的患者发生了严重心率失常(继发于QTc间期延长),因此进行了药物相互作用的研究。一项研究表明,氟康唑200mg,每日一次并未引起QTc间期的延长。另一项关于氟康唑400mg和800mg,每日一次与特非那定合用的研究结果表明,氟康唑按每日400mg或更高剂量使用时,可明显升高特非那定的血浆浓度。禁止400mg或更高剂量的氟康唑与特非那定合用(参见[禁忌])。当氟康唑每日剂量低于400mg并与特非那定合用时,应严密监查特非那定的血药浓度。
阿司咪唑:阿司咪唑与氟康唑联合用药可能会减缓阿司咪唑的清除,后者血药浓度升高可导致QT 间期延长和罕见的尖端扭转型室性心动过速。因此阿司咪唑与氟康唑禁止联合用药(参见[禁忌])。
匹莫齐特:尽管缺少体外和体内研究,但这两种药物联合应用可能会抑制匹莫齐特代谢,而后者血药浓度升高可导致QT 间期延长和罕见的尖端扭转型室性心动过速。匹莫齐特与氟康唑禁止联合用药(参见[禁忌])。
奎尼丁:尽管缺少体外或体内研究,但这两种药物联合应用可能会抑制奎尼丁代谢。使用奎尼丁会导致QT 间期延长和罕见的尖端扭转型室性心动过速。奎尼丁和氟康唑禁止联合用药(参见[禁忌])。
红霉素:氟康唑与红霉素联合用药可能会增加心脏毒性(QT 间期延长、尖端扭转型室性心动过速)的风险,因此可能增加心脏猝死的风险。红霉素和氟康唑禁止联合用药(参见[禁忌])。
与下列药物联合使用时应慎重并调整剂量:
其它药物对氟康唑的影响:
氢氯噻嗪:在一项药物相互作用动力学研究中,使用氟康唑的健康志愿者同时使用多剂量氢氯噻嗪后,可使氟康唑的血浆浓度升高 40%。医生对此应有所注意,但尚毋需调整氟康唑给药方案。
利福平:氟康唑与利福平合用时,可导致氟康唑的药时曲线下面积减少25%,并使其半衰期缩短20%。对合用氟康唑和利福平的患者,应考虑增加氟康唑的剂量。
氟康唑对其他药物的影响:
氟康唑是细胞色素 P450(CYP)同工酶 2C9 和 2C19 的强效抑制剂和 3A4 的中效抑制剂。除下述观察到或记载的相互作用外,氟康唑与其它经 CYP2C9、CYP2C19 和 CYP3A4代谢的药物联合使用时可能会增加这些药物的血药浓度。因此这些药物联合使用应谨慎并密切监测。氟康唑半衰期较长,因此停药后氟康唑的酶抑制作用可持续4-5 天(参见[禁忌])。
阿芬太尼:一项研究发现氟康唑与阿芬太尼联合用药后,阿芬太尼清除速度与分布容 积减少且半衰期延长。这一效应的作用机制可能是氟康唑抑制了CYP3A4。这种情况下可能需要调整阿芬太尼的用药剂量。
阿米替林、去甲替林:氟康唑可增加阿米替林和去甲替林的疗效。联合用药初期及 1周后可能需要检测5-去甲替林和/或S-阿米替林的血药浓度。如有必要可调整阿米替林/去甲替林的用药剂量。
两性霉素 B:感染真菌的正常小鼠与免疫抑制小鼠模型联合应用氟康唑与两性霉素 B后出现以下结果:对于白色念珠菌全身感染,抗真菌疗效略有增加;对于新型隐球菌颅内感染,疗效无变化;对于烟曲霉菌全身感染,两种药物相互拮抗。上述研究结果的临床意义尚不清楚。
抗凝血药:在一项药物相互作用的研究中,氟康唑可使服用华法林的健康男性志愿者的凝血酶原时间延长(12%)。上市后的临床报道称,同其他唑类抗真菌药相仿,接受氟康唑治疗并同服华法令治疗的患者随着凝血酶原时间延长可发生出血性不良事件(皮下瘀血、鼻衄、胃肠道出血、血尿和黑便)。应严密监查同时接受香豆素类抗凝血药治疗患者的凝血酶原时间。
阿奇霉素:一项开放、随机、3 交叉的药代动力学研究在 18 例健康受试者中进行,评价阿奇霉素(口服单剂 1200mg)与氟康唑(口服单剂 800mg)的相互作用。结果显示阿奇霉素与氟康唑未存在明显的药代动力学相互作用。
苯二氮卓类药物(短效):口服咪达唑仑后给予氟康唑可引起后者血药浓度明显升高,并出现精神运动性反应。咪达唑仑的这种作用在口服氟康唑患者中较静脉给药氟康唑患者表现得更为明显。如患者需要同时接受氟康唑和苯二氮卓类药物治疗,应考虑减少苯二氮卓类药物的剂量,并对患者进行适当的监查。
三唑仑:氟康唑可使三唑仑(单剂给药)的药时曲线下面积增加约50%,血药峰浓度增加20~32%,半衰期增加25~50%,其机制为氟康唑抑制了三唑仑的代谢;联合用药时可能需要调整三唑仑的用药剂量。
卡马西平:氟康唑可抑制卡马西平的代谢,使卡马西平的血药浓度增加30%,因此具有导致卡马西平毒性增加的风险。可根据药物浓度监测结果或临床疗效决定是否需要调整卡马西平用药剂量。
钙通道阻滞剂:部分二氢吡啶钙通道阻滞剂(硝苯地平、伊拉地平、氨氯地平、维拉帕米、非洛地平)经 CYP3A4 代谢。氟康唑可能具有增加上述钙通道阻滞剂全身暴露的潜在效应,因此建议密切监测不良事件。
塞来昔布:氟康唑(每日一次,每次200 毫克)与塞来昔布(200 毫克)联合治疗时,塞来昔布的血药峰浓度与药时曲线下面积分别增加了68%和 134%。因此联合用药时可将塞来昔布的剂量调整为正常推荐剂量的一半。
环孢素:一项对肾移植患者进行的药代动力学研究发现,氟康唑 200mg,每日一次可使环孢素的血药浓度缓慢升高。但是,另一项对骨髓移植患者进行的多剂量研究结果显示,氟康唑100mg,每日一次,不影响环孢素的血药浓度。建议对合用环孢素和氟康唑的患者,应监查环孢素的血浆浓度。
环磷酰胺:环磷酰胺与氟康唑联合用药可导致血胆红素和血肌酐浓度升高。因此联合用药时需考虑血胆红素和血肌酐浓度升高可能导致的风险。
芬太尼:已有 1 例死亡病例报道可能与芬太尼-氟康唑的药物相互作用有关。报道者认为该患者死于芬太尼中毒。此外一项纳入12 名健康受试者的随机交叉研究发现氟康唑可显著延迟芬太尼的清除。芬太尼血药浓度升高可能导致呼吸抑制。
氯氟菲醇:氟康唑可抑制CYP3A4,因此可增加氯氟菲醇的血药浓度。
HMG-CoA 还原酶抑制剂:有些HMG-CoA 还原酶抑制剂经 CYP3A4 代谢(如阿托伐他汀、辛伐他汀),有些经 CYP2C9 代谢(如氟伐他汀);这些药物与氟康唑联合使用时,可使肌病与横纹肌溶解的风险增加。如必须联合用药,需观察患者肌病与横纹肌溶解相关症状,并密切监测肌酐激酶水平。如果检测到肌酐激酶水平显著增加,或者确诊/拟诊为肌病/横纹肌溶解症,则HMG-CoA 还原酶抑制剂必须停药。
氯沙坦:氟康唑可抑制氯沙坦代谢为活性代谢物(E-31 74),而后者在拮抗血管紧张素II 受体过程中起主要作用。因此联合应用这两种药物的患者需连续监测血压水平。
美沙酮:氟康唑可增加美沙酮的血药浓度,联合用药时可能需要调整美沙酮的用药剂量。
非甾体抗炎药:氟比洛芬与氟康唑联合用药时血药峰浓度和药时曲线下面积分别比氟比洛芬单药治疗时增加了23%和81%。同样消旋布洛芬(400 毫克)与氟康唑联合用药时药理学活性异构体S-( )-布洛芬的血药峰浓度和药时曲线下面积分别比消旋布洛芬单药治疗时增加了15%和82%。
虽然没有经过特定的研究,但是氟康唑具有增加其它经 CYP2C9 代谢的非甾体抗炎药(如萘普生、氯诺昔康、美洛昔康、双氯芬酸)全身暴露的潜在作用。建议密切监测非甾体抗炎药相关的不良事件与毒性。联合用药时可能需要调整非甾体抗炎药的用药剂量。
口服避孕药:对同时服用口服避孕药和多剂量氟康唑进行了三项药代动力学研究。氟康唑 50mg,每日一次对激素水平未见有意义的影响;氟康唑 200mg,每日一次可使乙炔雌二醇和左旋甲炔诺酮的药时曲线下面积分别增加40%和24%;氟康唑 300 mg,每周一次, 可使乙炔雌二醇和炔诺酮的药时曲线下面积分别增加 24%和 13%。因此,在按照上述剂量应用多剂量氟康唑时,不会影响同时服用口服避孕药的效果。
苯妥英:氟康唑与苯妥英合用时,可使苯妥英的血药浓度升高并具有临床意义。如需两药同时使用时,应监查苯妥英的血药浓度,并调整苯妥英剂量使其血药浓度维持在治疗水平。
泼尼松:有 1 例病例报道1 名接受泼尼松治疗的肝脏移植患者在为期3 个月的氟康唑治疗中止后出现了急性肾上腺皮质功能不全。这可能与氟康唑停药引起CYP3A4 活性增强,进而导致泼尼松代谢速度加快有关。长期接受氟康唑与泼尼松联合用药的患者,氟康唑停药后应密切监测肾上腺皮质功能不全的出现。
利福布汀:有报道氟康唑与利福布汀合用存在药物相互作用,导致利福布汀血清浓度升高至80%。有报道氟康唑与利福布汀合用可引起葡萄膜炎。应严密监查合用氟康唑和利福布汀的患者。
沙奎那韦:氟康唑可抑制沙奎那韦在肝脏经 CYP3A4 及 P 糖蛋白代谢,因此可使沙奎那韦的药时曲线下面积增加约 50%,血药峰浓度增加约 55%,清除速度降低约 50%。联合用药时可能需要调整沙奎那韦的用药剂量。
西罗莫司:氟康唑可增加西罗莫司的血药浓度,其机制可能是抑制西罗莫司通过CYP3A4 及P 糖蛋白代谢所致。联合用药时可根据临床疗效或血药浓度监测结果调整西罗莫司的用药剂量。
磺酰脲类药物:对同时口服磺酰脲类药物(氯磺丙脲、格列本脲、格列吡嗪和甲苯磺丁脲)的健康志愿者,氟康唑可延长这些药物的血清半衰期。联合用药时建议密切监测血糖水平并适度降低磺脲类药物用量。
他克莫司:氟康唑可抑制他克莫司在肠道通过 CYP3A4 代谢,因此与口服他克莫司联合用药时可使后者血药浓度增高达5 倍。而他克莫司静脉给药时未观察到显著的药代动力学变化。他克莫司血药浓度升高与肾毒性相关。因此氟康唑与口服他克莫司联合用药时,需根据他克莫司血药浓度适当降低用药剂量。
茶碱:一项与安慰剂对照的药物相互作用研究显示,氟康唑 200mg,连用 14 日可导致茶碱平均血浆消除率降低 18%。接受高剂量茶碱治疗或具有其它茶碱中毒危险的患者,在合用氟康唑时应注意观察其茶碱中毒症状;如患者出现中毒症状,应相应调整治疗方案。
托法替布(Tofacitinib):当托法替布与对CYP3A4 有中度抑制作用和对CYP2C19 有强效抑制作用的药物(例如氟康唑)合用时,托法替布暴露增加。可能有必要调整托法替布剂量。
长春花碱类药物:虽然尚无研究,但氟康唑可能会增加长春花碱类药物(如长春新碱、长春碱)的血药浓度并导致肾毒性,这可能与抑制CYP3A4 有关。
维生素A:病理报告中,1 名接受全反式维甲酸(维生素A 的一种酸式)和氟康唑联合用药的患者出现了中枢神经系统相关不良反应(表现为大脑假斑疹伤寒),而氟康唑停药后消失。此类药物可联合使用,但应牢记其中枢神经系统相关不良反应的出现。
齐多夫定:氟康唑与口服齐多夫定联合用药时可使后者清除速度降低约45%,因此可使齐多夫定的血药峰浓度与药时曲线下面积分别增加 84%与 74%。同时,齐多夫定的半衰期延长了约128%。因此联合用药时需密切监测齐多夫定相关不良反应的出现。必要时可考虑降低齐多夫定的用药剂量。
伏立康唑(CYP2C9, CYP2C19 和 CYP3A4 酶抑制剂):给 6 名男性健康受试者口服伏立康唑(第一天每12 小时口服400 毫克,然后每12 小时口服200 毫克用药 2.5 天)和口服氟康唑(第一天口服 400 毫克,然后每 24 小时口服 200 毫克用药 4 天)联合用药,结果伏立康唑的最大血药浓度(Cmax)和药时曲线下面积(AUC)平均增长分别为 57%(90% Cl:20%,107%)和79%(90% Cl:40%,128%)。在后续的临床研究中,对8 名男性健康受试者降低伏立康唑和氟康唑的给药剂量和/或给药频率不消除或降低这种效应。不推荐伏立康唑和氟康唑任何剂量的联合用药。
药物相互作用的研究结果显示,当氟康唑与食物,西咪替丁或抗酸药同时口服,或患者因骨髓移植而接受全身放疗后服用氟康唑时,并未发现有明显氟康唑的吸收障碍。
医生应注意其它尚未研究但可能发生的药物相互作用。

【药物过量】
曾有氟康唑用药过量的报道。有报道,一位42岁艾滋病感染患者服用氟康唑8200mg后,出现了幻觉和兴奋性偏执行为。这位患者被收住院后48小时内病情恢复正常。
对用药过量的患者,应采取对症治疗(支持疗法及必要时洗胃)。
氟康唑大部分由尿排出;强迫利尿可能增加其清除率。3小时的血液透析治疗可使氟康唑的血浆浓度降低约50%。

【药理作用】
药理作用
治疗药物分类:三唑类衍生物,ATC号J02AC.
氟康唑属三唑类广谱抗真菌药,通过高度选择性地抑制真菌细胞色素P-450甾醇C-14-α-脱甲基作用,使真菌内的14-α-甲基甾醇堆积,从而抑制真菌的繁殖和生长。
体外试验表明:本品对新型隐球菌和念珠菌属有抑菌活性。动物经口和静脉注射氟康唑,对以下动物真菌感染模型有效:念珠菌属感染(包括免疫缺陷动物的全身性念珠菌病);新型隐球菌感染(包括颅内感染);小孢子菌属和毛癣菌属感染等。氟康唑还对皮炎芽生菌感染和粗球孢子菌感染(包括颅内感染)有效;对荚膜组织胞浆菌引起的正常动物和免疫抑制动物的感染也有效。
毒理研究
遗传毒性结果表明:Ames试验、小鼠淋巴瘤L5178Y细胞系试验、动物骨髓微核试验、人体淋巴细胞染色体试验结果均为阴性。
生殖毒性试验结果表明:大鼠经口给予氟康唑20mg/kg,可轻度延迟分娩过程,但不影响其生育力。大鼠围产期结果可见,雌鼠接受20mg/kg和40mg/kg时,某些动物出现难产和延迟分娩。主要表现为死胎数量轻度增加和存活新生鼠数量减少。大剂量氟康唑对大鼠分娩的影响可能与其可特异性地降低该种属动物的雌激素水平有关。在接受氟康唑治疗的妇女中尚未观察到这种激素水平的变化。
致癌试验进行了小鼠和大鼠的研究,小鼠和大鼠分别按2.5、5或10mg/kg体重/日剂量(约为人体推荐剂量的2-7倍)口服氟康唑24个月,提示氟康唑无致癌作用。但雄性大鼠接受本品剂量为5mg/kg和10mg/kg,连续给药24个月,可见动物肝细胞腺瘤发生率增高。

【药代动力学】
氟康唑口服与静脉注射的药代动力学特性相似。氟康唑口服吸收良好,且血浆浓度(和系统生物利用度)可达同剂量药物静脉给药后浓度的90%以上。口服吸收不受进食影响。禁食条件下,服用氟康唑后0.5-1.5小时血浆浓度达峰值,血浆消除半衰期接近30小时。血浆浓度与给药剂量成正比。氟康唑每日一次给药4-5天后,可达到其稳态浓度的90%。
给予氟康唑饱和剂量(第一天),即相当于每日常规剂量的2倍后,其血浆浓度可在第二天接近稳态浓度的90%。表观分布容积接近体内水分总量。血浆蛋白结合率低(11-12%)。
研究显示,氟康唑能够很好地渗透到各种体液中。氟康唑在唾液和痰液中的浓度与血浆浓度相近。在真菌性脑膜炎患者的脑脊液中,氟康唑浓度约为同时间血浆浓度的80%。
氟康唑在皮肤角质层、表皮真皮层和分泌的汗液中可达到高浓度,甚至超过其血清浓度。氟康唑可在角质层中蓄积。氟康唑50mg,每日一次,连服12天后,其浓度为73μg/g,停药7天后,其浓度仍为5.8μg/g。氟康唑150mg,每周一次,用药第7天,药物在角质层中的浓度为23.4μg/g,第二次服药7天后,药物浓度仍达7.1μg/g。
氟康唑150mg,每周一次,连用4个月后,在正常人和患者指甲的浓度分别为4.05μg/g和1.8μg/g;并且在治疗结束6个月后仍能在指甲中检测到氟康唑。
氟康唑的主要排泄途径为肾脏,接近80%剂量的药物在尿中以原形排出。氟康唑的清除率与肌酐清除率成正比。未发现血液循环中有氟康唑的代谢产物。
氟康唑的血浆消除半衰期长,因此可用单剂量治疗阴道念珠菌病,每日一次和每周用药治疗其它适应症。
一项研究比较了氟康唑两种制剂单剂量服用100mg后的唾液及血药浓度,即口服胶囊及混悬液含漱并在口腔内保留2分钟吞服。在氟康唑混悬液摄入后后5分钟可观察到药物在唾液中达到峰浓度,此浓度超过氟康唑胶囊口服后4小时药物在唾液中所达到峰浓度的182倍。约4小时后,服用两种制剂者唾液中氟康唑的浓度相近。氟康唑混悬液在唾液中的平均药时曲线下面积(AUC0-96)明显超过胶囊剂。从唾液和血浆的药代动力学参数来看,两种剂型的药物消除率无明显不同。
儿童药代动力学
已报道的儿童药代动力学参数如下所示:

*所示为服药最后一天测定的结果
对收住在重症监护病房的早产儿(孕期为28周左右)的研究显示,静脉应用氟康唑6mg/kg体重,每3天给药一次共5剂后,氟康唑的平均消除半衰期(小时)第1天为74(44-185),随着日龄的增长消除半衰期逐渐缩短,第7天平均为53(30-131),第13天为47(27-68)。
氟康唑的平均药时曲线下面积(μg×h/ml)第一天为271(173-385),第7天为490(292-734),第13天为360(167-566)。
氟康唑的平均分布容积(ml/kg)第一天为1183(1070-1470),随着日龄的增长而逐渐增加,第7天为1184(510-2130),第13天为1328(1040-1680)。
老年人药代动力学
22 名65 岁及65 岁以上老年受试者单剂口服氟康唑50mg,其中10人同时服用利尿剂。药代动力学结果显示:给药后1.3 小时到达血药峰浓度,为1.54 mcg/ml,平均药时曲线下面积为76.4 ± 20.3 mcg.h/ml,平均消除半衰期为46.2 小时。此药代动力学参数较文献报道的健康年轻男性志愿者的药代动力学参数为高。同时服用利尿剂对药时曲线下面积和血药峰浓度没有显著影响。此外,老年人的肌酐清除率为74 ml/min,尿中24 小时内以原形药物排出22%,肾清除率为0.124 ml/min/kg,这些数据均较年轻志愿者为低。因此,老年人中氟康唑药代动力学参数与年轻人的差异可能与老年人肾功能减退有关。22 名受试者中21 名的消除半衰期对肌酐清除率的回归曲线,落在肾功能正常与肾功能不同程度减退者的预测曲线(消除半衰期对肌酐清除率)的95%可信限范围内。上述结果,与老年人由于可预计的肾功能减退使其药代动力学参数高于年轻男性健康受试者的假设相一致。

【贮藏】
密闭,在干燥处保存。

【包装】
铝塑包装,1粒/盒,7粒/盒。

【有效期】
60个月。

【执行标准】
《中国药典》2015 年版二部

【批准文号】
0.15g 国药准字H10960164;
50mg 国药准字H10960165。

【生产企业】
企业名称:辉瑞制药有限公司
生产地址:大连市经济技术开发区大庆路22号
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