在售 典必殊(妥布霉素地塞米松滴眼液)5ml:妥布霉素15mg和地塞米松5mg

【药品名称】
通用名称: 妥布霉素地塞米松滴眼液
英文名称: Tobramycin and Dexamethasone Eye Drops
商品名称: 典必殊/TobraDex
【成分】
本品为复方制剂，其组份为：本品5ml含妥布霉素15毫克和地塞米松5毫克。
抑菌剂：0.01％苯扎氯铵。
【性状】
本品为白色至类白色的混悬液。
【适应症】
1.对肾上腺糖皮质激素有反应的眼科炎性病变及眼部表面的细菌感染或有感染危险的情况；
2.眼用激素用于眼睑、球结膜、角膜、眼球前段组织及一些可接受激素潜在危险性的感染性结膜炎等炎性疾病，可以减轻水肿和炎症反应。它们也适用于慢性前葡萄膜炎、化学性、放射性、灼伤性及异物穿透性角膜损伤；
3.有抗感染成分的复方制剂可以应用于发生眼表感染危险大的部位和预计有大量细菌存在于眼部的潜在危险时；
本品中特有的抗感染药物对一些常见的眼部细菌和病原菌有效：葡萄球菌：金黄色葡萄球菌及表皮葡萄球菌(凝血酶阳性及阴性)，包括耐青霉素株。链球菌：A组β溶血性链球菌、一些非溶血性链球菌和一些肺炎链球菌。铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、产气肠杆菌、奇异变形杆菌、摩氏摩根菌、多数普通变形杆菌株、流感嗜血杆菌、腔隙莫拉菌、埃氏嗜血菌、醋酸钙不动杆菌以及一些奈瑟菌属。
【规格】
5ml：妥布霉素15mg和地塞米松5mg
【用法用量】
1.每4至6小时一次，每次1至2滴滴入结膜囊内。在最初1-2天剂量可增加至每2小时1次。根据临床征象的改善逐渐减少用药的频度，注意不要过早停止治疗。用前摇匀。
2.第一次开处方不能超过20毫升滴眼液。
【不良反应】
本品在临床试验期间报告了以下不良反应，按照以下惯例分类：非常常见(≥1/10)，常见(≥1/100至＜1/10)，不常见(≥1/1,000至＜1/100)，罕见(≥1/10,000至＜1/1,000)，和非常罕见(＜1/10,000)。在每个发生率分组中，按严重性降序列出不良反应。
全身使用妥布霉素时，可能引起肾脏、前庭和听觉神经毒性，尤其是高剂量或者长期用药。推荐的眼部用药剂量远远低于全身用药的剂量，因此本品发生上述全身不良反应的可能性不大。
本品的单独成分的其它不良反应，分别列于地塞米松滴眼液/眼膏或者妥布霉素滴眼液/眼膏的产品信息中。
通过上市后监测发现的其他不良反应如下。根据已有数据无法估算发生率。
其他可能发生的不良反应：
激素和抗菌药联合药物的不良反应既可来自激素成分，也可来自抗菌药成分。
局部眼用地塞米松可能会引起如下的不良反应：
感染
罕见：眼部感染(加重或者二重感染)。
内分泌失调
非常罕见：肾上腺抑制。
眼疾
罕见：视敏度降低、青光眼、视野损坏、后囊下白内障形成。
全身不适和使用部位不适
罕见：伤口愈合延迟。
眼部检查发现
不常见：眼内压升高。
药物损害、中毒及并发症
罕见：视神经损伤。
非常罕见：角膜穿孔。
局部眼用妥布霉素可能会引起如下的不良反应：
感染
非常罕见：眼部感染(二重感染)。
免疫系统失调
不常见：过敏反应(局部)。
眼疾
不常见：眼刺激(刺激引起的灼热痛和刺痛)，眼睛充血，视力模糊。
罕见：眼睑水肿，刺痒，眼痛(眼周)。
皮肤及皮下组织异常
不常见：皮肤红肿(眼周)。
【禁忌】
1.单纯疱疹病毒性角膜炎(树枝状角膜炎)、牛痘、水痘及一些因病毒感染引起的角膜和结膜疾患，眼部分枝杆菌感染，眼部真菌感染或未经治疗的寄生性感染；
2.对本品中任何成份过敏者；
3.角膜异物未完全去除者。
【注意事项】
1.首次或停药后重新使用本品前需经裂隙灯检查后应用，如有必要，需要进行荧光素角膜染色检查。
2.过量和/或长期使用眼部激素可以增加眼部并发症并引起系统副作用。如治疗期间经过一定的时间观察后感染情况仍无改善，则应采取其他的治疗措施降低上述风险。
3.局部使用糖皮质激素可能会伴随尿液和血浆中氢化可的松浓度的降低。糖皮质激素治疗，尤其是大剂量或者长期使用，可引起丘脑-垂体-肾上腺皮质轴(HPA轴)抑制，库欣综合征(Cushing‘s syndrome)以及儿童增长速率减慢。
4.长期使用眼部激素可能会导致眼压升高和/或青光眼，伴随视神经受损、视力下降、视野缺损、后囊下白内障形成。有青光眼病史或家庭史的患者由于糖皮质激素引起眼内压升高的风险更大，易感人群(如：糖尿病患者)中的糖皮质激素诱导性眼内压升高和/或白内障形成的风险升高。如果使用上述产品10天或更长时间，使用过程中应该常规的监测眼压，包括眼压测量困难的儿童和不合作的患者。尤其需要注意儿童患者，因为儿童中的糖皮质激素诱导性眼内压升高的风险可能更高，而且发生时间可能早于成人。青光眼患者需要每周监测。
5.糖皮质激素可能降低机体对细菌、真菌或病毒感染的免疫性，同时还可能掩盖感染的临床体征并加重已经存在的感染。对于出现持续性角膜溃疡的患者，应考虑真菌感染的可能性。如果患者出现真菌感染，应停用糖皮质激素。本品仅可用于需要激素/抗感染联合治疗的眼部急性化脓性病变。长期使用抗生素可能会导致非药物敏感性病原体(包括真菌)的过度生长，抑制宿主的免疫反应，增加眼部二重感染。如果出现二重感染，应进行适当的治疗。长期使用激素后应该注意角膜真菌感染的风险。
6.局部眼用糖皮质激素可能延缓角膜伤口愈合。此外，局部应用非甾体抗炎药(NSAID)可延缓或延迟愈合。合并使用局部非甾体抗炎药和局部用其他激素可能增加伤口愈合问题的风险。
7.在一些导致角膜、巩膜变薄的病变中使用激素可能导致穿孔的发生。
8.应在病情控制后停药。突然停止使用抗生素或大剂量的糖皮质激素，会引发感染/炎症的复发。长期和其它抗生素一起使用，可能导致非敏感微生物的过度生长。
9.部分患者在局部使用氨基糖苷类抗生素可能发生过敏。超敏反应的严重程度可能为局部副作用或全身性反应，例如红斑、发痒、荨麻疹、皮疹、速发过敏反应、类速发过敏反应或大疱性反应。如果用药过程中发生超敏反应，应停止治疗。
10.本品与其它氨基糖苷类抗生素可能发生交叉过敏，对局部眼用妥布霉素过敏的患者还可能对其他局部和/或全身性氨基糖苷类药物过敏。
11.在接受全身性氨基糖苷类药物治疗的患者中，已有神经毒性、耳毒性和肾毒性的严重不良反应的报告，因此，与本品合用时应慎重。
12.治疗眼部感染或炎症期间不建议配戴隐形眼镜(软性或硬性)。配戴隐形眼镜时勿使用本品；使用本品后15分钟内勿配戴隐形眼镜。此外，其中的抑菌剂苯扎氯铵可能会引起眼睛刺激或隐形眼镜脱色。
13.同其它的眼科制剂一样，暂时的视力模糊或者其它干扰可能会影响驾驶或操作机器。如果使用后出现视力模糊，患者需等待至视力清楚才能驾驶或操作机器。
14.为了防止在运动员尿液样本中地塞米松的检测浓度超出相关规定，请运动员慎用本品。
15.请勿将瓶口接触任何物体的表面，以防止污染瓶内液体。
16.药物应放置在儿童接触不到的地方。
17.首次开封4周后丢弃。
18.建议在滴用后轻闭眼睑和闭塞鼻泪管。这可减少局部途径给药药品的全身吸收，从而减少全身副作用。
19.如果在易感人群[包括儿童和接受CYP3A4抑制剂(包括利托那韦和科比司他)治疗的患者]中大量或长期持续使用该药物，眼用地塞米松的全身吸收可引起库欣氏综合征和/或肾上腺抑制。这些情况下不应突然停止治疗，而是逐渐减少药物用量。
20.如果与其他眼部药品合用，用药之间应间隔5分钟。眼膏应最后使用。
21.已知或疑似神经肌肉疾病(如重症肌无力或帕金森病)患者使用典必殊滴眼液/眼膏时应谨慎。因为氨基糖苷类药物可对神经肌肉功能产生影响，故可能会加重肌无力。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
孕妇：
尚无妥布霉素和地塞米松在孕妇人群中局部眼用的数据，或数据极少。在孕妇中经静脉给药后，妥布霉素可穿过胎盘进入胎儿。妥布霉素在子宫暴露的情况下预计不会引起耳毒性。妊娠期间长期或反复使用糖皮质激素已知可升高子宫内生长迟缓的风险。如果母亲在妊娠期间曾使用大剂量糖皮质激素，则应仔细观察其婴儿是否具肾上腺功能减退体征。
动物研究发现妥布霉素和地塞米松全身给药后可表现出生殖毒性。但是，可观察到产生这些效应时的暴露量已大大超过人类母体最大眼部用药剂量时产生的暴露量。尚未在大鼠或兔子中发现妥布霉素具有致畸性。对兔子进行眼部给药0.1％地塞米松，结果导致胎儿畸形。
不推荐在孕期使用本品。
哺乳期妇女：
妥布霉素全身用药后会通过乳汁排泄。无数据证明地塞米松是否可分泌至人乳汁中。尚不清楚妥布霉素和地塞米松局部眼用后是否可分泌至人乳汁中。本品局部用药后，妥布霉素和地塞米松的数量似乎不可能在人乳汁中达到可检测水平，或者对婴儿产生临床影响。
但不能排除母乳喂养婴儿的风险。在考虑母乳喂养对婴儿的益处以及治疗对哺乳期妇女的益处后，必须决定是停止母乳喂养还是停止/放弃药物治疗。
【儿童用药】
本品可用于2岁及以上儿童，与成人相同剂量。2岁以下儿童患者使用本品的安全性和有效性尚未建立，无数据可用。
【老年用药】
未进行该项实验且无可靠参考文献。
【药物相互作用】
未进行该项实验且无可靠参考文献。
合并使用局部用类固醇和局部用NSAID可能增加角膜愈合延缓的风险。有单个成分的全身使用相互作用的报告。然而，眼用妥布霉素和地塞米松的全身吸收很少，发生相互作用的几率较小。
CYP3A4抑制剂(包括利托那韦和科比司他)治疗可增加全身暴露，导致肾上腺抑制/库欣氏综合征的风险(注意事项)。应避免联用，除非获益超过增加的全身性皮质类固醇副作用风险，在这些病例中需监测患者的全身性皮质类固醇效应。
【药物过量】
很少出现局部用药过量以及相关的毒性。鉴于制剂特征，本品眼部使用过量或者万一意外食入1瓶或1管药物时，预计不会产生毒性作用。若过量使用本品，可用温水冲掉过多的药物。
偶见的口服摄入很少出现毒性反应，必要时可对症和支持治疗。
【药理毒理】
药理作用
妥布霉素地塞米松滴眼液为妥布霉素和地塞米松组成的复方制剂。
妥布霉素：为氨基糖苷类抗生素，作用机制是与细菌核糖体30S亚单位结合，抑制细菌蛋白质的合成。妥布霉素对大肠埃希菌、产气杆菌、克雷伯杆菌、奇异变形杆菌、某些吲哚阳性变形杆菌、铜绿假单胞菌、某些奈瑟菌、某些无色素沙雷杆菌和志贺菌等革兰阴性菌有抗菌作用。
地塞米松：为肾上腺皮质激素类药，具有抗炎、抗过敏作用，能抑制结缔组织的增生，降低毛细血管壁和细胞膜的通透性，减少炎性渗出量，抑制组胺及其他毒性物质的形成和释放。
毒理研究
妥布霉素
大鼠每日皮下给药妥布霉素50mg/kg和100mg/kg(相当于人8mg/kg和16mg/kg/天，至少大于2倍人眼局部用药剂量)，未见大鼠生育力损害。
地塞米松
小鼠妊娠第10-13天眼给予0.15％的地塞米松(0.375mg/kg/d)可见胚胎-胎仔死亡，腭裂发生率增加。按mg/m2计算，该剂量约为人用本品剂量(0.7mg地塞米松)的3倍。
妊娠兔器官形成期眼给予0.1％的地塞米松，妊娠第6天给予0.13mg/kg/d，第7-18天给予0.20mg/kg/d，可见肠道异常、肠发育不良、腹裂、肾发育不良。按mg/m2计算，0.13mg/kg/d相当于人用本品剂量(0.7mg地塞米松)的4倍。
【药代动力学】
未进行该项实验且无可靠参考文献。
【贮藏】
常温(10～30℃)，直立保存。用后拧紧瓶盖，开盖4周后请丢弃。
【包装】
装于5毫升DROPTAINER®塑料滴瓶中，5ml/支/盒。
【有效期】
24个月。
【执行标准】
进口药品注册标准：JX20110199
【批准文号】
国药准字HJ20150119
【药品上市许可持有人】
名 称：Novartis pharma NV
注册地址：Medialaan 40, B-1800 Vilvoorde-Belgium，比利时
【生产企业】
企业名称：s.a. ALCON-COUVREUR n.v.
生产地址：Rijksweg 14, 2870 Puurs, 比利时
【境内联系机构】
名 称：北京诺华制药有限公司
地址：北京市昌平区永安路31号
邮政编码：102200
联系方式：400 621 3132
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传 真：010 6505 7099
网 址：www.novartis.com.cn