缺货 类克(注射用英夫利西单抗)100mg/瓶

【药品名称】
通用名：注射用英夫利西单抗
商品名：类克
英文名称：Infliximab for Injection
汉语拼音：Zhusheyong Yingfulixi Dankang

【成份】
主要成份：英夫利西单抗 辅料 ：蔗糖、吐温80、磷酸二氢钠（或磷酸二氢钠－水合物）、磷酸氢二钠（或磷酸氢二钠－水合物）。

【性状】
本品为白色固体，溶解后为无色至淡黄色液体，泛乳白色光，无异物。

【适应症】
类风湿关节炎 ：本品是疾病控制性抗风湿药物。对于中重度活动性类风湿关节炎患者，本品与甲氨蝶呤合用可用于 ：减轻症状和体征 ；改善身体机能，预防患者残疾。
克罗恩病 ：对于接受传统治疗效果不佳的中重度活动性克罗恩病患者，本品可用于 ：减轻症状和体征 ；达到并维持临床疗效 ；促进粘膜愈合 ；改善生活质量 ；使患者减少皮质激素用量或停止使用皮质激素。
痿管性克罗恩病 ：对于痿管性克罗恩病患者，本品可用于 ：减少肠-皮肤痿管和直肠-阴道痿管的数量，促进并维持痿管愈合 ；减轻症状和体征 ；改善生活质量。
强直性脊柱炎 ：对于活动性强直性脊柱炎患者，本品可用于 ：减轻症状和体征，包括增加活动幅度 ；改善身体机能 ；改善生活质量。

【规格】
100mg/瓶

【用法用量】
用法 ：静脉注射。
用量 ：
类风湿关节炎 ：首次给予本品3 mg/kg，然后在首次给药后的第2周和第6周及以后每隔8周各给予一次相同剂量。本品应与甲氨蝶呤合用。对于疗效不佳的患者，可考虑将剂量调整至10 mg/kg，和/或将用药间隔调整为4周。
中重度活动性克罗恩病、痿管性克罗恩病 ：首次给予本品5 mg/kg，然后在首次给药后的第2周和第6周及以后每隔8周各给予一次相同剂量。对于疗效不佳的患者，可考虑将剂量调整至10 mg/kg。
强直性脊柱炎 ：首次给予本品5 mg/kg，然后在首次给药后的第2周和第6周及以后每隔6周各给予一次相同剂量。
使用指导 ：应进行无菌操作。
1.计算剂量，确定本品的使用瓶数 ：本品每瓶含英夫利西单抗100 mg，计算所需配制的本品溶液总量。
2.使用配有21号（0.8 mm）或更小针头的注射器，将每瓶药品用10 mL无菌注射用水溶解 ：除去药品的翻盖，用医用酒精棉签擦拭药瓶顶部，将注射器针头插入药瓶胶盖，注入无菌注射用水。如药瓶内的真空状态已被破坏，则该瓶药品不能使用。轻轻旋转药瓶，使药粉溶解。避免长时间或用力摇晃，严禁振荡。溶药过程中可能出现泡沫，放置5分钟后，溶液应为无色或淡黄色，泛乳白色光。由于英夫利西单抗是一种蛋白质，溶液中可能会有一些半透明微粒。如果溶液中出现不透明颗粒、变色或其它物质，则不能继续使用。
3.用0.9％氯化钠注射液将本品的无菌注射用水溶液稀释至250 mL ：从250 mL 0.9％氯化钠注射液瓶或袋中抽出与本品的无菌注射用水溶液相同的液体量，将本品的无菌注射用水溶液全部注入该输液瓶或袋中，轻轻混合。
4.输液时间不得少于2小时 ：输液装置上应配有一个内置的、无菌、无热源、低蛋白结合率的滤膜（孔径≤1.2 m）。未用完的输液不应再贮存使用。
5.未进行本品与其它药物合用的物理生化兼容性研究，本品不应与其它药物同时进行输液。
经胃肠道外给药的产品在给药前应目检是否存在微粒物质或变色现象。如果发现存在不透明颗粒、变色或其它异物，则该药品不可使用。

【不良反应】
根据国外文献，现有安全性资料来源于2801名接受本品治疗的患者，其中类风湿关节炎1304名，克罗恩病1106名，强直性脊柱炎272名，银屑病关节炎102名，其它疾病17名。输液反应（如呼吸困难、面色潮红、头痛和皮疹）是患者停药的主要原因。
不良事件汇总表
皮肤及附属物 ：皮疹、瘙痒、荨麻疹、出汗增加、皮肤干燥、真菌性皮炎、甲真菌病、湿疹、脂溢性皮炎、脱发。
中枢及外周神经系统 ：头痛、眩晕。
胃肠道系统 ：恶心、腹泻、腹痛、消化不良、肠梗阻、呕吐、便秘。
呼吸系统 ：上呼吸道感染、下呼吸道感染（包括肺炎）、呼吸困难、鼻窦炎、胸膜炎、肺水肿。
全身性 ：乏力、胸痛、水肿、潮热、疼痛、寒战。
机体防御 ：病毒性感染、发热、脓肿、蜂窝组织炎、念珠菌病。
肌肉骨骼系统 ：肌肉痛、关节痛。
外周血管 ：面部潮红、血栓性静脉炎、淤斑、血肿。
心血管 ：高血压、低血压。
精神 ：失眠、嗜睡。
肝胆系统 ：肝功能异常。
泌尿系统 ：泌尿道感染。
眼部及视力 ：结膜炎。
心率及心律 ：心悸、心动过缓。
给药部位 ：输注部位反应。
白细胞及网状内皮系统 ：淋巴结病、嗜中性粒细胞减少症。
胶原 ：自身抗体。
红细胞 ：贫血。
输液反应 ：在临床试验中，输液中和输液结束后的2小时内，安慰剂组患者中有10％发生与输液相关的反应，本品组患者中有20％发生该反应。其中约有3％出现发热或寒战等非特异性症状，低于1％出现瘙痒或荨麻疹，1％出现心肺反应（主要表现为胸痛、低血压、高血压或呼吸困难）或瘙痒、荨麻疹和心肺反应的合并症状。约有低于1％的患者出现了包括过敏、惊厥、红斑和低血压在内的严重输液反应。约3％的患者因与输液相关的反应而中断治疗。所有发生上述反应的患者无论接受治疗与否，均全部恢复。
本品上市后监察显示有过敏样反应的报告，包括喉头水肿、咽水肿和严重支气管痉挛，未见与这些反应相关的死亡病例。罕见与本品相关的癫痫发作的报告。
再次给药后的迟发性过敏/迟发性反应 ：根据国外文献，在1项临床研究中，41名克罗恩病患者中有37名在停用本品2-4年后，再次接受本品的治疗，有10名患者在输液后3-12天内发生不良事件，其中6名较严重。症状和体征包括 ：肌肉痛和/或关节痛伴有发热和/或皮疹，一些患者还出现瘙痒 ；面部、手部和唇部浮肿 ；吞咽困难 ；荨麻疹 ；咽喉痛 ；头痛。发生这些不良事件的患者在首次接受本品治疗时未发生过与输液有关的不良事件。在这37名患者中，以前使用过英夫利西单抗液体制剂的23名患者中有9名（39％）发生了不良事件 ；在以前使用过英夫利西单抗冻干粉剂的14名患者中仅1名（7％）发生了不良事件。尚无足够的临床证据表明这些反应的发生是由于剂型不同而引起。患者的症状和体征经过治疗均得到改善和消除。由于停药1-2年的患者资料不足，无法确定此类不良事件的发生率。在临床试验和上市后监察中，用药间隔少于1年的患者罕有发生此类不良事件。
免疫原性 ：对本品产生抗体的患者发生与输液相关反应的可能性较大（约为2-3倍），合用免疫抑制剂可降低产生本品抗体以及与输液相关反应的发生率。给药3次后继续接受维持治疗的患者中，约有10％产生了本品的抗体。在停药期大于16周后使用本品的克罗恩病患者本品抗体的产生率较高。
感染 ：在多项临床研究中，本品组患者的感染率为36％，安慰剂组患者的感染率为28％。在克罗恩病临床研究中，与安慰剂比较，未观察到本品可增加严重感染的风险。在类风湿关节炎临床试验中，在包括肺炎在内的严重感染发生率上，本品＋甲氨蝶呤合用组高于甲氨蝶呤单用组，此现象尤其出现在剂量在6 mg/kg或以上时。
根据药品上市后经验，曾观察到一些病原体（包括病毒、细菌、真菌及原虫）引起的感染病例，感染病灶涉及多个器官系统。这些感染患者或单独使用了本品，或合并使用了免疫抑制剂。
肝胆系统 ：在本品上市后经验中有非常罕见的黄疸和肝炎（其中一些具有自身免疫性肝炎的特征）的病例报告。
在临床试验中，观察到了使用本品的患者出现中重度谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）升高，但未导致严重肝损伤。本品组（单用或与其它免疫抑制剂合用）患者转氨酶升高比例高于对照组，大多数转氨酶异常是一过性的，但少数患者转氨酶升高的时间较长。一般情况下，ALT和AST升高的患者均未出现症状，在继续使用本品、停用本品或调整合并用药后，该异常现象可减轻或消除。使用本品的患者中有1％出现ALT升高至正常范围上限的5倍或以上。
肿瘤或淋巴增生性疾病 ：在临床试验中，2629名接受本品治疗的患者中有33名、561名接受安慰剂治疗的患者中有5名出现新生或复发的肿瘤，此汇总的数据来源于用药超过5387患者年的临床研究及其后长达3年的安全性观察，所观察到的发生率与人群流行病学研究的预期值相近。本品对此现象的影响尚不明确。
抗核抗体（ANA）/抗双链脱氧核糖核酸（dsDNA）抗体 ：临床试验中，基线时ANA阴性的本品组患者约有一半在治疗中ANA呈阳性，此现象在安慰剂组患者中的发生率约为20％。在本品组患者中抗dsDNA抗体的转阳率约为17％，而在安慰剂组患者中为0％。少见狼疮及狼疮样综合征的报告。
充血性心力衰竭 ：在1项评价本品对中重度心力衰竭（纽约心脏学会III/IV级且左心室射血分数≤35％）的II期临床研究中，将150名患者随机分为3组 ：10 mg/kg本品组51名、5 mg/kg本品组50名、安慰剂组49名，每组接受3次输液治疗，可观察到10 mg/kg本品组因心力衰竭加重而死亡和住院的发生率较高。在第28周时，10 mg/kg本品组有3例患者死亡，5 mg/kg本品组有1例患者死亡，安慰剂组无死亡。在同一时间点时，因心力衰竭加重而住院的病例数，10 mg/kg本品组有11例，5 mg/kg本品组有3例，安慰剂组有5例。在随访的第1年死亡的病例数，10 mg/kg本品组有8例，5 mg/kg本品组和安慰剂组各有4例。尚未研究本品对轻度心力衰竭（纽约心脏学会I/II级）的影响。
上市后用药经验 ：本品在全球范围内上市后用药经验中报告的其它不良事件列于下表。由于这些事件均来源于自发性报告，总体用药人数不详，因此不能明确判断其发生率或确定与本品的相关性。
上市后报告
血液 ：粒细胞减少症、特发性血小板减少性紫癜、各类血细胞减少症、血栓性血小板减少性紫癜。
全身性 ：过敏反应、过敏性休克、输液反应、血清病。
心脏 ：心包积液。
免疫 ：脉管炎。
神经学 ：中枢神经系统脱髓鞘性疾病（如多发性硬化症和视神经炎）、格林-巴利综合征、神经性病变、癫痫发作、横贯性脊髓炎。
机体防御 ：条件性感染（如曲霉病、非典型分枝杆菌病、球孢子菌病、隐球菌病、念珠菌病、组织胞浆菌病、李斯特杆菌病、肺囊虫病）、沙门菌病、败血症、结核病和乙型肝炎再活化。
呼吸 ：间质性肺炎/纤维化。
肝胆系统 ：肝细胞损害、肝炎、黄疸、自身免疫性肝炎和肝衰竭。
皮肤 ：血管炎（多发于表皮）。


【禁忌】
已知对鼠源蛋白或本品其它成份过敏的患者禁用。
对于患有中重度心力衰竭（纽约心脏学会III/IV级）的患者，给予本品10 mg/mL可能增加因心力衰竭加重引起的住院率和死亡率。因此本品剂量高于5 mg/mL时禁用于中重度心力衰竭患者。

【注意事项】
感染 ：在接受本品治疗的患者中曾发生细菌性感染（包括败血症和肺炎）、分枝杆菌感染[包括结核病（临床上多表现为播散性的或肺部以外的结核病）]、侵袭性真菌感染和其它条件性感染，其中某些感染可能导致死亡。
应检查患者是否有潜在的结核病菌感染。在使用本品之前，应对有结核病菌感染的患者进行治疗。
本品不应用于严重感染活动期的患者。伴有慢性感染或有反复感染病史的患者应慎用本品。应告知患者并使其尽可能避免处于可能引起感染的潜在危险因素中。
充血性心力衰竭 ：对于患有中重度心力衰竭（纽约心脏学会III/IV级）的患者，未发现给予本品5 mg/kg会增加因心力衰竭加重引起的住院率和死亡率。但是在5 mg/kg或以下剂量或对轻度心力衰竭（纽约心脏学会I/II级）患者，尤其在长期治疗中，不能排除不良反应的发生。因此，对心力衰竭患者，应在考虑其它治疗方法后，才能慎重使用本品，且剂量不应超过5 mg/kg。上市后经验显示，使用本品的患者（无论有无明显诱发因素）有心力衰竭加重的报告，罕见新发心力衰竭（包括无心血管疾病的患者）的报告，其中一些患者的年龄在50岁以下。如果决定给心力衰竭患者使用本品，应在治疗过程中对其进行严密观察。一旦心力衰竭的症状加重或出现新的心力衰竭症状，则应停用本品。
输液反应/过敏反应 ：本品的过敏反应可在不同的时间内发生，多数出现在输液过程中或输液后2小时内，症状包括荨麻疹、呼吸困难和/或支气管痉挛（罕见）、喉头水肿、咽部水肿和低血压。使用本品1-14天后，个别克罗恩病患者出现血清病样反应，症状包括发热、皮疹、头痛、咽喉痛、肌肉痛、多关节痛、手及面部浮肿和/或吞咽困难。如发生过敏反应，应立即采取治疗措施。发生严重反应时，应停止使用本品。
ATTRACT试验资料显示，一些预防性措施（使用对乙酰氨基酚和/或抗组胺药物）可减少输液反应的发生。为减少输液反应的发生，尤其对以前出现过输液反应的患者，应将输液速度放慢。
自身免疫 ：使用本品治疗可能会促使自身抗体的形成，罕见狼疮样综合征。若患者在接受本品治疗时出现狼疮样综合征征兆，则应立即停药。
神经系统 ：罕见本品及其它TNFα抑制剂与包括多发性硬化症在内的中枢神经系统脱髓鞘疾病（经临床症状新发或加重和/或放射学检查证实）有关的病例。罕见视神经炎和癫痫发作的病例，可能与本品的使用有关。对于曾患有或新近患有中枢神经系统脱髓鞘疾病的患者，应在给予本品前权衡利弊。
肝胆系统 ：在本品上市后经验中观察到非常罕见的黄疸和非传染性肝炎（其中一些具有自身免疫性肝炎的特征）的病例，还出现个别导致肝移植或死亡的肝衰竭病例。应对有肝功能障碍体征和症状的患者评价其肝脏损伤的情况。如患者的黄疸指数和/或谷丙转氨酶升高至正常范围上限的5倍以上，应停止使用本品，并针对异常情况进行全面检查。与使用其它免疫抑制剂观察到的一样，使用本品的乙肝病毒慢性携带者（即表面抗原阳性者）有出现乙型肝炎再活化的情况。在开始使用本品前和使用本品治疗的过程中，应对乙肝病毒慢性携带者进行适当的评价和观察。
TNFα抑制剂与阿那白滞素合用 ：在阿那白滞素与TNFα抑制剂依那西普合用的临床研究中，曾观察到严重感染的病例，与单独使用依那西普相比，疗效并未加强。根据阿那白滞素与依那西普合用发现的不良事件的性质，可推测出阿那白滞素与其它TNFα抑制剂合用可能产生类似的不良反应。因此，不建议本品与阿那白滞素合并使用。
疫苗接种 ：无资料显示接受TNF抑制剂治疗的患者在接种活疫苗后出现接种反应或被感染，但不建议本品与活疫苗同时使用。在ASPIRE研究中，每个治疗组中多价肺炎球菌疫苗的药物浓度增加2倍的患者比例相当，显示出本品不干扰T细胞依赖的体液免疫应答。


【孕妇及哺乳期妇女用药】
孕妇 ：由于本品与除人类和黑猩猩以外种属的TNFα无交叉反应，因此未进行本品在动物体内的生殖研究。对小鼠使用选择性抑制小鼠TNFα功能活性的类似抗体进行了生育和一般生殖毒性试验，未发现该抗体有母体毒性、胚胎毒性和致畸性。对药效学动物模型使用剂量为10-15 mg/kg的类似抗TNF抗体，可产生最大的药理活性。在动物生殖毒性研究中，剂量达40 mg/kg时，未产生不良影响。尚不知本品是否会对胎儿造成危害或影响生育能力。对孕妇，只有在确实需要时，方可给予本品。
哺乳期 ：尚不知本品是否经母乳排出以及食入后是否全身吸收。由于许多药物和免疫球蛋白可经母乳排出，又因本品对婴幼儿的潜在不良反应，因此应考虑本品对母亲的重要性来决定是否停止哺乳或停止用药。


【儿童用药】
单剂量使用本品的药代动力学研究已经在21名克罗恩病患儿中进行了评估。对于幼年型类风湿关节炎，使用本品的安全性和有效性尚未确定。

【老年用药】
尚未进行对老年患者使用本品的特定研究。尚未观察到本品的体内分布容积和清除率与年龄的相关性，但由于通常老年人群的感染发病率较高，因此在治疗老年患者时应慎重使用。



【药物相互作用】
尚未进行特定的药物相互作用研究。
依那西普（TNFα抑制剂）与阿那白滞素（白介素-1拮抗剂）合用时可能增加严重感染、嗜中性粒细胞减少症的风险，且相对于单独用药，此类合并用药并无临床优势。阿那白滞素与其它TNFα抑制剂（包括本品）合用可能产生类似的不良反应。
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【药物过量】
单次给药剂量达到20 mg/kg时未出现直接毒性反应。如果用药过量，建议立即监察患者全部不良反应的症状和体征，并采取适当的对症治疗。

【药理毒理】
药理作用 ：本品为人-鼠嵌合性单克隆抗体，可与TNFα的可溶形式和透膜形式以高亲和力结合，抑制TNFα与受体结合，从而使TNF失去物活性。TNFβ（淋巴毒素α）是一种与TNFα利用相同受体的细胞因子，但本品并不抑制TNFβ的活性。TNFα的生物活性包括 ：诱导致炎细胞因子，如白介素-1和白介素-6(IL-1和IL-6) ；增加内皮层通透性和内皮细胞及白细胞表达粘附分子以增强白细胞迁移 ；活化嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞的功能活性 ；诱生急性期反应物和其它肝脏蛋白质以及诱导滑膜细胞和/或软骨细胞产生组织降解酶。在体外和体内试验中，表达透膜TNFα的细胞与本品结合后可被溶解。在利用人体纤维母细胞、内皮细胞、嗜中性粒细胞、B淋巴细胞、T淋巴细胞和上皮细胞进行的多项体外生物检测中，本品均可抑制TNFα的功能活性。抗TNFα的抗体可降低小绢猴结肠炎模型的疾病活动性。在用鼠类胶原诱导性关节炎模型进行的试验中，抗TNFα抗体还可减轻滑膜炎和关节侵蚀。对由人体TNFα表达所致的多关节炎的转基因小鼠，本品可预防该疾病的发生，且对已患病的小鼠，在给药后可使被炎症侵蚀的关节恢复。在体内试验中，本品可与人体TNFα迅速形成稳定复合物，从而使TNFα失去生物活性。
在类风湿关节炎、克罗恩病和强直性脊柱炎患者的相关组织和体液中可测出高浓度的TNFα。对于类风湿关节炎，本品可减少炎性细胞向关节炎症部位的浸润 ；减少介导细胞粘附的分子[内皮细胞选择素、细胞间粘附分子-1(ICAM-1)和血管细胞粘附分子-1(VCAM-1)]的表达 ；减少化学诱导作用[白介素8（IL-8）和单核细胞趋化蛋白（MCP-1）]及组织降解作用[基质金属白酶（MMP）1和3]。克罗恩病和类风湿性关节炎患者经本品治疗后，血清中白介素-6（IL-6）和C-反应蛋白（CRP）的水平降低。经本品治疗的患者，其外周血液淋巴细胞在数量上或对促有丝分裂作用的增生反应（体外试验）上，较未接受治疗的患者并无显著降低。
对使用本品4周后结肠的组织学研究显示了TNFα检出浓度较使用前有显著降低。克罗恩病患者使用本品治疗后，也可观察到炎症反应标记物C-反应蛋白血清浓度的显著降低。使用本品后，患者体内的淋巴细胞、单核细胞和嗜中性粒细胞数量趋向正常，对外周血白细胞总数的影响极小。相对未使用本品治疗的患者，使用本品治疗后，患者体内的外周血单核细胞（PBMC）因刺激而增生的反应并未减少，且应激后的PBMC在产生细胞因子方面无显著变化。对肠粘膜固有层的活体组织分析显示本品可减少能表达TNFα和γ-干扰素的单核细胞数量。其它组织学研究表明本品可减少炎性细胞向肠内病变部位的浸润以及这些部位炎症标记物的量。
【临床试验】：据国外文献报道。
类风湿关节炎 ：经ATTRACT(合并用药治疗类风湿关节炎的抗TNF试验的代码)和ASPIRE（使用本品治疗类风湿关节炎早期发作的活性对照试验的代码）2个多中心、随机、双盲临床试验，对本品的安全性和有效性进行了评价。在试验中可以合并使用稳定剂量的叶酸、皮质类固醇口服制剂（≤10 mg/日）和非甾体抗炎药。终点的主要指标为根据美国类风湿学会标准评定症状和体征的减轻、预防关节结构损害和改善身体机能。
在428名活动性类风湿患者（无论是否合用甲氨蝶呤）参加的安慰剂对照ATTRACT试验中，对第30、54和102周时的疗效进行了评价。入组患者的年龄中值为54岁，患病期中值为8.4年，肿痛关节数中值分别为20和31。约50％患者的身体机能为III级。患者被分为安慰剂组、3 mg/kg本品组和10 mg/kg本品组，分别于第0、2和6周给药，随后每隔4周或8周给药。全部患者在入组前均使用6个月稳定剂量的甲氨蝶呤（剂量中值为15 mg/周），并在试验过程中维持该稳定剂量。
ASPIRE试验评价了1004名未用甲氨蝶呤的早期（患病期≤3年）活动性类风湿关节炎患者在第54周的疗效。入组患者年龄中值为51岁，患病期中值为0.6年，肿痛关节数中值分别为19和31。全部患者在第0、2和6周以及以后每8周时接受安慰剂、3 mg/kg本品或6 mg/kg本品，同时合用甲氨蝶呤（在第8周前将剂量优化至20 mg/周）。
临床疗效 ：症状和体征的减轻定义为在关节肿痛方面和以下5个标准中的3个都有至少20％的改善，即ACR20。这5个标准是 ：医师综合评定、患者综合评定、功能/残疾评估、视觉模拟疼痛量表、红细胞沉降速率（ESR）或C-反应蛋白（CRP）。
在ATTRACT试验中，合用甲氨蝶呤的本品全部剂量及疗程组在54周中对症状和体征的改善均达到了美国类风湿学会标准的ACR20。对症状和体征具有统计学意义的改善（ACR20）可持续至第102周。
在ATTRACT试验中，本品组中达到ACR50和ACR70的患者多于安慰剂组（下表）。在获得显著疗效（定义为6个月维持ACR70的效果）的患者比例上，本品组约为10％，而安慰剂组为0％（p≤0.018）。
在ASPIRE试验中，治疗54周后，在改善患者症状体征达到ACR20、 ACR50和 ACR70的比例上，本品各剂量组均显著高于甲氨蝶呤单独用药组。在获得显著疗效的患者比例上，本品组为15％，而甲氨蝶呤单独用药组为8％(p=0.003)。
ASPIRE试验中ACR效果(患者比例) ：
甲氨蝶呤组 (n=274) ：第54周时，ACR 20占54％ ；ACR 50占32％ ；ACR 70占21％。
本品（3 mg/kg, 每8周） 甲氨蝶呤组 (n=351) ：第54周时，ACR 20占62％ ；ACR 50占46％ ；ACR 70占33％。
本品（6 mg/kg, 每8周） 甲氨蝶呤组 (n=355) ：第54周时，ACR 20占66％ ；ACR 50占50％ ；ACR 70占37％。
a p<0.05，b p≤0.001，c p=0.002。
放射学检查显示的疗效 ：在第54周，通过放射学检查对手部和足部的关节结构损害（侵蚀及关节腔狭窄）进行van der Heijde-modified Sharp评分，该评分是对手/腕部和足部关节侵蚀数量和程度以及关节腔狭窄程度等结构损害进行评价的一种合成分数。
在ATTRACT试验中，约80％患者有放射学对照资料，结果列于下表。在第54周获得的具有统计学意义的防止关节损害发展的疗效可持续至第102周。
在ASPIRE试验中，90％以上患者有至少2个可评价的放射学影像资料。在第30和54周，可观察到本品 甲氨蝶呤合用组和甲氨蝶呤单用组对关节损害发展的抑制效果分别为97％和86％。在维持关节免于侵蚀的效果上，本品 甲氨蝶呤合用组（79％）明显优于甲氨蝶呤单用组(57％)。在关节新生侵蚀的患者比例上，本品 甲氨蝶呤合用组（47％）明显少于甲氨蝶呤单用组（59％）。
ASPIRE试验中基线及第54周无关节侵蚀的患者情况 ：
甲氨蝶呤组n=282 ：基线时侵蚀分数为0的患者数a为40 ；第54周时侵蚀分数为0的患者数为23(57％)。
本品（3 mg/kg，每8周） 甲氨蝶呤组n=359 ：基线时侵蚀分数为0的患者数a为50 ；第54周时侵蚀分数为0的患者数为39(78％)，P值=0.037。
本品（6 mg/kg，每8周） 甲氨蝶呤组n=363 ：基线时侵蚀分数为0的患者数a为48 ；第54周时侵蚀分数为0的患者数为38(79％)，P值=0.028。
本品（3 mg/kg和6 mg/kg，每8周） 甲氨蝶呤组n=722 ：基线时侵蚀分数为0的患者数a为98 ；第54周时侵蚀分数为0的患者数为77(79％)，P值=0.012。
ASPIRE试验中基线及第54周关节新生侵蚀的情况 ：
甲氨蝶呤组n=282 ：先前关节侵蚀分数≥1的患者数为227 ；无新生关节侵蚀的患者数为93(41％)。
本品（3 mg/kg，每8周）组n=359 ：先前关节侵蚀分数≥1的患者数为306 ；无新生关节侵蚀的患者数为155(51％)，P值=0.027。
本品（6 mg/kg，每8周）组n=363 ：先前关节侵蚀分数≥1的患者数为306 ；无新生关节侵蚀的患者数为168(55％)，P值=0.001。
本品（3 mg/kg和6 mg/kg，每8周）组n=722 ：先前关节侵蚀分数≥1的患者数为612 ；无新生关节侵蚀的患者数为323(53％)，P值=0.002。
身体机能的改善 ：在ATTRACT试验的102周中，在改善身体机能方面，本品 甲氨蝶呤的各剂量/疗程组的效果明显优于安慰剂 甲氨蝶呤组。经SF-36问卷对与健康相关的生活质量进行了评价。SF-36的8个次级评定并入2个总评分（身体总评分和精神总评分）。在102周中，本品 甲氨蝶呤的各剂量/疗程组与安慰剂 甲氨蝶呤组相比，显示了对身体总评分的明显改善，同时未对精神总评分产生不良影响（下表）。
在ASPIRE试验的54周中，对于根据健康评定问卷评价的身体机能改善方面（表10），本品全部治疗组（0.7）的疗效显著优于甲氨蝶呤组（0.6），此差异具有统计学意义（P≤0.001），同时未对SF-36精神总评分产生不良影响。
活动性克罗恩病
国际临床研究参考内容 ：通过对中重度活动性克罗恩病[克罗恩病活动指数（CDAI）≥220，≤400]成年患者进行的2个随机、双盲、安慰剂对照的临床试验对本品单剂量和多剂量给药的安全性和有效性进行了评价。试验中允许患者同时使用氨基水杨酸盐类药物、皮质激素药物和/或免疫调节剂。
在对108名患者进行的单剂量试验中，在第4周达到临床有效（CDAI降低≥70）的患者比例，安慰剂组为16％（4/25）），而5 mg/kg本品组为81％（22/27） ；达到临床缓解（CDAI<150）的患者比例，安慰剂为4％（?5），而5 mg/kg本品组为48％（13/27）。
在多剂量试验（ACCENT I）中，573名患者在第0周接受了5 mg/kg 本品。在第2周时，经研究者评定为临床有效（CDAI降低≥25％，且≥70）的患者被随机分为3组（安慰剂组、5 mg/kg本品组和10 mg/kg本品组），在第2、6和随后每8周分别维持治疗。试验终点为第30周临床缓解（CDAI<150）患者比例和54周内疗效消失的时间。在试验的第6周后，允许患者逐渐减少皮质激素的用量。
在第2周时，58％（335/573）的患者经研究者评定为临床有效。在第30周时，5 mg/kg本品维持治疗组和10 mg/kg 本品维持治疗组临床缓解的患者比例明显高于安慰剂维持治疗组。本品维持治疗组的疗效持续时间（中值为46周）明显长于安慰剂维持治疗组（中值为19周，P<0.001）。在每8周给予5 mg/kg 本品的维持治疗组疗效消失的患者中，有89％（50/56）在给予10 mg/kg本品后恢复疗效。
对与健康相关的生活质量的改善经SF-36和炎性肠道疾病问卷（IBDQ）进行了评定。在第30周时的IBDQ评分方面，5 mg/kg 本品维持治疗组（P=0.015）和10 mg/kg本品维持治疗组（P=0.001）的改善中值均明显高于安慰剂组。
对于在基线时使用皮质激素和在第30周未使用皮质激素的患者，本品维持治疗组临床缓解的比例分别为31％(5 mg/kg)和37％(10 mg/kg)，而安慰剂组为11％（p=0.001）。在基线时，使用皮质激素患者的用药剂量中值为20 mg/日，到第30周时，安慰剂组患者这一剂量中值降低为10 mg/日，而本品维持治疗组患者这一剂量中值降低为0 mg/日，表明有至少50％的本品组的患者可以停止使用激素类药物。
在335名被随机分组的有效患者中，有49名在基线时有粘膜溃疡形成的患者参加了内窥镜检查的研究。在5 mg/kg本品给药3次后分别使用本品和安慰剂进行维持治疗的第10周时，本品组[31％(10/32)]经内窥镜检查证实的粘膜愈合比例明显高于安慰剂组[0％(0/17)](p=0.01)。在第54周时，可获得与之相似的结果。
瘘管性克罗恩病
通过对瘘管形成至少3个月的瘘管性克罗恩病成年患者进行的2项随机、双盲、安慰剂对照试验，对本品的安全性和有效性进行了评价。在研究中，允许患者同时使用皮质激素、5-氨基水杨酸、抗生素、甲氨蝶呤、6-巯嘌呤和/或乙酰唑胺。
在第1项试验中，有94名患者在第0、2和6周接受安慰剂或本品治疗。此项试验临床有效的指征为在未增加药物或手术治疗的情况下，在连续至少2次回访中，克罗恩病患者轻压引流的肠外痿数量没有增加。试验中观察到5 mg/kg本品组（p=0.002）和10 mg/kg本品组（p=0.021）临床有效的患者比例分别为68％(21/31)和56％(18/32)，而安慰剂组为26％(8/31)。本品组患者的显效时间中值和疗效持续时间中值分别为2周和12周。本品组瘘管全部愈合的患者比例为52％，而安慰剂组的比例为13％(p<0.001)。
在第2项试验（ACCENT II）中，共306名伴有引流性肠外痿（肛周或腹部）的患者在第0、2和6周接受了5 mg/kg本品的治疗。患者还可能同时伴有直肠阴道痿。第10周和14周都有疗效的患者在第14周被随机分组，在第14周以及随后每8周（直至第46周）接受安慰剂或5 mg/kg本品的维持治疗，试验的终点为从随机分组直至疗效消失的时间。在试验中，允许患者从第6周后逐渐减少皮质激素的用量。
在第14周时，有282名患者参加了随机分组试验，其中87％有肛周痿，14％有腹痿，9％有直肠阴道痿。这些患者中有98％和94％曾分别使用过免疫抑制剂和抗生素。
在第14周时，69％（195/282）的患者有效，本品维持治疗组的疗效持续时间（中值大于40周）明显长于安慰剂维持治疗组（中值为14周，p<0.001)。在第30周时，本品组无引流性瘘管的患者比例为48％（46/96），安慰剂组为27％（26/98，p=0.002)。此显著性差异持续至第54周，此时，本品组无引流性瘘管的患者比例为36％（33/91），安慰剂组为19％（19/98，p=0.009)。
对于在基线时存在瘘管的患者，有92％（482/524）的肛痿、84％(66/79)的腹痿和58％(18/31)的直肠阴道痿在试验的任何阶段愈合。在维持治疗试验中，本品组（40周）患者三种瘘管愈合后的持续时间中值约为安慰剂组（23周）的2倍。本品组患者直肠阴道痿愈合后的持续时间中值为46周，安慰剂组为33周。
在第30周时，本品组对CDAI(P=0.004)和IBDQ(P=0.002)评分的改善优于安慰剂组，此改善可持续至第54周。
在所有时间点，本品组患者皮质激素平均日剂量的减少量均大于安慰剂组。
本品组（0.11次/人）患者住院次数平均值较安慰剂（0.31次/人）组低65％，本品组（0.65次/人）患者进行手术/处理的次数平均值较安慰剂（1.26次/人）组低48％。
儿童活动性克罗恩病 ：初步的有效性资料来自于一项由21名基线时CDAI中值为322的儿童活动性克罗恩病患者（年龄11-17岁）参加的多中心、剂量盲法、单剂量、随机的药代动力学研究，结果显示在剂量为1 mg/kg、5 mg/kg和10 mg/kg时，本品可降低疾病的活动性。单剂量给药的临床效果出现于1周内，CDAI平均降低112分，临床改善可持续8周，且耐受性良好。
强直性脊柱炎
通过2项对活动性强直性脊柱炎（Bath强直性脊柱炎活动性指数BASDAI≥4且脊柱痛≥4）患者进行的多中心、双盲、安慰剂对照研究，对本品的安全性和有效性进行了评价。疾病活动性经ASAS（强直性脊柱炎评估）20疗效标准和/或BASDAI进行评价，身体功能经Bath强直性脊柱炎功能性指数（BASFI）进行评价，轴向运动范围经BASMI和/或扩胸进行临床评价，与健康相关的生活质量经SF-36进行评价。
第1项研究评价了本品对70名经传统治疗无效或不耐受的活动性强直性脊柱炎患者的疗效。在3个月的双盲期，患者在第0、2和6周分别接受5 mg/kg本品或安慰剂给药，每组35名患者。从第12周开始，安慰剂组患者转为接受5 mg/kg本品给药。随后，全部患者每6周接受1次5 mg/kg本品给药，直至第54周。此项研究的结果与其它8项研究者发起的对169名活动性强直性脊柱炎患者进行的研究结果相似。
使用本品治疗对症状和体征的改善可由BASDAI评分进行评价。与基线时相比，本品组BASDAI评分降低50％的患者比例为57％，而安慰剂组为9％（p<0.01）。此改善在第2周即可观察到，并可持续至第54周。在第12周时，本品组患者在BASFI和SF-36身体总评分方面的改善明显，且可持续至第54周。
在第2项研究（ASSENT）中，279名强直性脊柱炎患者被随机分为2组，以第0、2、6周及以后每6周分别接受安慰剂和5 mg/kg 本品给药。与基线比较，如果患者可达到 ：1）以下项目中至少3项评分改善20％且改善绝对值≥10 ：a）患者全身测评，b）脊柱痛（BASDAI），c）功能（BASFI），d）炎症（关于晨僵的最后2个BASDAI问题的平均值） ；2）其它项目无加重情况发生，患者可被评定为达到ASAS20。
在第24周，对症状和体征的改善可通过达到ASAS20疗效的患者比例进行评价，本品组为61％，而安慰剂组为19％（P<0.001）。此改善可在第2周被观察到，并持续到第24周，本品组达到显著疗效（定义为4个ASAS20疗效参数均小于20）的患者比例为22％，而安慰剂组为1％（P<0.001）。
与基线相比的轴向运动范围改善中值由BASMI进行评价，在第24周时，本品组为1.0，而安慰剂组为0.0(P=0.019)。在第24周时，与基线相比的本品组扩胸改善百分比中值为17％，而安慰剂组为0％（P=0.037）。
从基线至第24周的身体功能改善中值由BASFI进行评价，本品组为1.7，而安慰剂组为0.0（P<0.001）。
与基线相比，第24周时本品组SF-36 PCS评分的改善中值为10.2，而安慰剂组为0.8（P<0.001）。本品组MCS未加重。
毒理研究
遗传毒性 ：在小鼠体内微核试验或沙门菌-大肠埃希菌突变（艾姆斯）试验中，未发现本品有致突变性。在利用人体淋巴细胞进行的试验中，也未观察到染色体畸变。尚不知这些发现对人体的意义。
生殖毒性 ：cV1q是一种与本品类似的抗体，可以抑制小鼠体内TNFα的活性。采用cV1q进行的生殖毒性研究中，未观察到其对动物生殖能力的影响。
致癌性 ：利用接受cV1q抗小鼠TNF抗体的小鼠进行的一项重复剂量毒理学研究对该抗体的致癌性进行了评价。试验中，将小鼠分为3组，每周分别接受对照品、cV1q 10 mg/kg或cV1q 40 mg/kg，持续6个月。每周10 mg/kg和 40 mg/kg的小鼠剂量分别为克罗恩病患者用药剂量（5 mg/kg）的2倍和8倍。结果显示cV1q对小鼠未产生致癌性。
药代动力学
单次静脉输注本品3 mg/kg至20 mg/kg，最大血清药物浓度与剂量呈线性关系。稳态时的分布容积与剂量无关，说明本品主要分布于血管腔隙内。类风湿关节炎治疗剂量为3 -10 mg/kg和克罗恩病治疗剂量为5 mg/kg时的药动学结果中值显示，本品半衰期为8.0-9.5天。
每次治疗中，在本品首剂给药后的第2和6周重复输注，可以得到预期的药-时曲线。继续重复给药，未出现全身性蓄积。未发现清除率和分布容积在年龄或体重分组中有明显差异，尚不知在不同性别或有明显肝脏或肾脏功能损害的患者中是否存在差异。

【贮藏】
2-8°C避光保存，不可冷冻。

【有效期】
36个月

【执行标准】
JS20030010

【包装规格】
1瓶/盒

【批准文号】
注册证号 S20120012

【生产企业】
企业名称：Cilag AG
生产地址：Hochstrasse 201, CH-8205 Schaffhausen, 瑞士
售后服务电话：800-840-9688