肿瘤专家教你处理肺癌靶向治疗的不良反应
提升患者对药物的了解
提高患者的自我用药管理能力
尽量减少患者用药不良体验
健康讲堂第十七期
蔡修宇教授
副主任医师 副教授
中山大学肿瘤防治中心
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广州越秀店
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理性对待不良反应
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EGFR-TKIs
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EGFR-TKIs常见不良反应及处理
本期主讲内容
理性对待不良反应
不良反应
指正确服用药物的前提下，仍然出现了与治疗目的无关的不适、痛苦反应。
有时候看说明书是不是会被长长的不良反应吓到？特别是西药类。
图：阿司匹林肠溶片说明书
事实上，说明书上记录的是这个药品观察到的所有不良反应。
例如上图是临床应用十分广泛的阿司匹林肠溶片，不良反应包括了胃肠道、过敏、耳鸣等，但并不是说这些不良反应一定都会出现，在正确使用的前提下，有的人没有明显不良反应，而有的人仅出现轻微不良反应。
对于服用EGFR-TKI的病人来说，怎么判断属不属于药品不良反应？可以根据简单的几个问题来判断：
1、EGFR-TKI是否正确服用？剂量、服用间隔是否无误？
2、是否用药后出现？
3、是否排除其他非药物相关的因素，如接触了不干净的东西引起甲沟炎等。
出现不良反应怎么办？
积极预防，及时处理。
EGFR-TKI及其常见不良反应
EGFR-TKI
表皮生长因子受体抑制剂。EGFR受体突变在非小细胞肺癌中发生率较高，有
研究显示约51.4%未经选择的亚裔晚期肺腺癌患者伴有EGFR 突变。
临床上的EGFR-TKI：
第一代：吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼
第二代：阿法替尼、达克替尼
第三代：奥希替尼、阿美替尼
由于EGFR在正常组织和肿瘤均表达，EGFR-TKI在作用于肿瘤细胞的同时也会作用于正常细胞，引起不良反应。
EGFR抑制剂作用于皮肤上皮细胞时，可能会引起痤疮样皮疹、搔痒症、干燥病、甲沟炎、脱发、多毛症等；EGFR抑制剂作用于消化道的上皮细胞时，可能会引起腹泻、恶心、呕吐、口腔炎、黏膜炎、脱水等。
因此，基于相似的作用机制，EGFR-TKI在肺癌治疗中常见的不良反应包括了皮疹、甲沟炎、口腔黏膜炎、腹泻、肝损伤和间质性肺疾病。
针对不同不良反应的处理：
常见不良反应
腹泻
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表现 |
级别 |
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◆大便次数明显增多 ◆稀便、水样便、粘脓便或脓血便
◆口渴、皮肤粘膜弹性变差等
◆少数伴明显中毒症状（如烦躁、精神萎靡、嗜睡等） |
1级：与基线相比，大便次数增加<4次/天，造瘘口排出物轻度增加 2级：与基线相比，大便次数增加4-6次/天，造瘘口排出物中度增加 3级：与基线相比，大便次数增加≥7次/天，造瘘口排出物重度增加，需住院治疗 4级：危及生命， 需紧急治疗 5级：死亡 |
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预防 |
处理 |
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√保持足够的饮水，每天喝8-10大杯水（2升）以避免脱水 √低脂低纤维饮食 √忌食用咖啡因、酒精、奶制品、脂肪、纤维、橘子汁、葡萄汁以及辛辣食物 √少食多餐 √不得服用泻药，除非有医嘱 |
1-2级： 使用相同剂量EGFR-TKI继续治疗 使用抗腹泻药物 2级持续腹泻时间较长，暂停使用EGFR-TKI，继续抗腹泻药物治疗，缓解至1级以下后以低剂量重启治疗 3级以上： 暂停使用EGFR-TKI，缓解至1级以下后以低剂量重启治疗 使用抗腹泻及疼痛缓解药物继续治疗；若嗜中性粒细胞增加，考虑预防性抗生素治疗 |
皮疹
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表现 |
级别 |
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◆无黑头粉刺
◆常自觉瘙痒
◆常发生于面、胸、上背，也可累及任何部位
◆多在靶向药物治疗后1周~2周发生 |
1级：丘疹/脓疱覆盖<10% BSA，伴或不伴瘙痒和触痛 2级：丘疹/脓疱覆盖10-30% BSA，伴或不伴瘙痒和触痛；伴心理影响；丘疹/脓疱覆盖>30% BSA，伴或不伴轻度症状 3级：丘疹/脓疱覆盖>30% BSA，伴中或重度症状；伴局部超感染，需局部抗生素治疗 4级：威胁生命；丘疹/脓疱累及任意体表范围，伴或不伴瘙痒或触痛，与广泛超感染有关，需静脉抗生素治疗 5级：死亡 |
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预防 |
处理 |
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√使用SPF≥30的广谱防晒用品
√保持皮肤清洁与湿润 |
1级： 外用激素及抗生素；评估2周，病情无改善按下一级处理 如伴瘙痒，可酌情使用一/二代抗过敏药 2级： 在1级治疗措施基础上，加用其他药膏，口服抗菌药物 评估2周，病情无改善按下一级处理 3级： 依说明书调整剂量；必要时行微生物培养；2级治疗加激素； 评估2周，病情无改善停用靶向药物；后续治疗可咨询皮肤科医生 恢复至≤2级，可减量使用EGFR-TKI，治疗措施同2级 4级以上： 同3级 停用靶向药物 |
甲沟炎
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表现 |
级别 |
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◆可发生于任何指甲或脚趾甲 ◆初起于指/趾甲根部边缘 ◆红肿、疼痛，继而两侧甲沟逐渐发炎、溃疡 ◆多出现在EGFR-TKI初始治疗后4-8周 |
1级：甲沟肿胀或红斑；甲周皮肤受损 2级：需局部治疗、口服给药；甲沟肿胀或红斑伴痛；甲板分离或脱落 3级：需手术治疗；需静脉抗生素治疗 |
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预防 |
处理 |
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√保持手部和足部皮肤干燥 √不要将手和脚浸泡在肥皂水中 √经常使用保湿产品 √避免指甲手上 √穿鞋前确保脚部干燥 √修剪指甲时小心 √戴棉手套 √穿宽松、舒适的鞋子保护趾甲 √避免皮肤受刺激 |
1级： 外用抗生素及白醋浸泡 评估2周，病情无改善按下一级处理，必要时外用激素和抗生素/抗菌药物 2级： 除1级治疗外，需每日加用1次碘酊，评估2周，病情无改善按下一级处理 3级： 依说明书调整剂量；必要时行微生物培养；口服抗生素，必要时拔甲；评估2周，病情无改善需停用靶向药物，后续治疗可咨询皮肤科医生；恢复至≤2级可减量使用EGFR-TKI，治疗措施同2级；持续外用激素和抗生素/抗菌药物 |
口腔黏膜炎
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表现 |
级别 |
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◆红斑、水肿、糜烂，进一步形成点状、片状溃疡，可波及上下唇、双颊、舌、口底粘膜 ◆粘膜溃疡表覆伪膜、渗血，引起疼痛、吞咽困难、味觉异常等 ◆常在用药开始第13~19天出现
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1级：无症状或轻微症状，无需治疗 2级：中度疼痛或溃疡，不影响经口进食，需调整饮食 3级：严重疼痛，影响经口进食 4级：危及生命，需紧急治疗 5级：死亡 |
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预防 |
处理 |
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√每天自行完成口腔检查
√进食/饮料后及时口腔清洁，如刷牙、使用漱口水、冲牙器等
√禁烟酒，禁用含酒精含漱剂
√保证每日均衡营养及水的摄入 |
1级： 如疼痛影响进食，进食前使用利多卡因溶液等处理；进食少渣、滑润食物，避免酸、热、辛辣食物；餐后清洁口腔；使用药膏促进愈合 2级： 1级治疗基础上：保证每日饮水量，防止口腔干燥；观察口腔是否发生多重感染；使用激光照射溃疡，加速愈合 3级： 与医师沟通是否药物减量；制定个性化膳食；如严重疼痛，可给予止痛和抗焦虑药；口腔感染可根据病原体类型用药；若恢复至≤2级，与医师沟通，重新用药 4级： 与医师沟通停用药物；被动口腔清洁；视情况给予止痛和抗焦虑药；控制口腔多重感染；警惕口腔粘膜、牙龈等出血；必要时行肠外营养治疗 |
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需要重视的不良反应
间质性肺炎
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表现 |
级别 |
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◆咳嗽(以干咳为主)
◆呼吸困难，活动后加重
◆以低热更为常见
◆可伴随食欲减退、消瘦、乏力等 |
1级： 无症状，仅临床检查发现 2级： 有症状 3级： 症状严重 4级： 危机生命的呼吸功能衰竭 5级： 死亡 |
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预防 |
处理 |
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√注意保暖，预防感冒/上呼吸道感染 √避免与胸部放疗同步进行，可采用序贯治疗 √避免与免疫检查点抑制剂同时使用 √加强病情监测和随访，出现新发呼吸道症状或发热时，及时行胸部影像学检查 |
疑似出现间质性肺炎 应立即就医！ |
肝损伤
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表现 |
级别 |
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◆通常无特异性，部分患者乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹不适等
◆淤胆明显者可全身皮肤黄染、大便颜色变浅和瘙痒等
◆少数患者可有发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多甚至关节酸痛等过敏表现，可能伴其他肝外器官损伤
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轻度肝损伤： 血清ALT/ALP呈可恢复性升高，多数患者可适应，可有或无乏力、虚弱、恶心、厌食、右上腹痛、黄疸、瘙痒、皮疹或体质量减轻等症状 中度肝损伤： 血清ALT/ALP升高，或虽无TBIL升高但INR≥1.5上述症状可有加重 重度肝损伤： 血清ALT/ALP升高，患者症状进一步加重，需要住院治疗，或住院时间延长 ALF： 血清ALT/ALP水平升高，可同时出现腹水或肝性脑病；或与DILI相关的其他器官功能衰竭 致命： 因DILI死亡，或需接受肝移植才能存活 |
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预防 |
处理 |
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√避免医嘱外用药 √定期进行肝脏生化学检测 |
就医 由主治医生判断 是否调整剂量/停药 |
医生答疑
Q
蔡医生，吃药之后嘴里长泡，一定要去找医生处理吗？
蔡教授：嘴里长泡很可能是上面提到的口腔黏膜炎，如果长的范围比较大，溃疡面多，疼痛严重，影响到正常饮食摄入的话，建议及时到医院处理。因为保证充足的营养摄入在肺癌的治疗里很重要，好比没有力气怎么战斗，对吧？所以影响到正常吃饭了，就赶紧到医院来处理。
平时可以怎么预防呢？主要是注意口腔卫生，吃东西或喝饮料之后一定要及时刷牙，或者用漱口水漱口，条件允许的话还可以用冲牙器清洁牙齿缝隙。
Q
如果不良反应很严重，不能再吃这个药了，可以换什么药？
蔡教授：不能再吃这个药，换什么药是需要主治医生根据病人的具体情况评估之后才能决定的，不能现在就说你可以换哪个哪个药，更换治疗方案这些都是很严谨的。
比如现在在吃第一代表皮生长因子受体抑制剂，出现不良反应或耐受，能不能直接换第二代呢？这都需要评估的，不要自己停药或换药。
Q
不良反应可以避免吗？有什么方法预防？
蔡教授：一开始我们就提到，理性对待不良反应。今天说的这些不良反应，在场正在用药的病人并不是都出现，对不对？所以不要看到说这个药写了好多不良反应，我害怕不想吃，或者是回到家自己吃少一点，原本一次吃2粒改成吃1粒。这样不会降低不良反应，反而会影响到治疗效果。正确用药是预防不良反应的首要方法。
然后，出现不良反应可以及时和主治医生反馈，及时处理可以避免情况加重。
讲堂小结
1、正确用药是预防不良反应的首要方法。
2、出现不良反应及时与主治医生反馈。
3、不自行停/换药。
2021/04/22
讲堂图片
参考
钟炳娣,蔡永广. EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌一线治疗研究进展[J]. 中国现代医生,2020,32:187-192.
胡洁等. "EGFR-TKI不良反应管理专家共识." 中国肺癌杂志 v.22.02(2019):7-31.