度易达(度拉糖肽注射液)0.75mg：0.5ml（预填充注射笔）*2支

【警告】
甲状腺C细胞肿瘤风险
完整的黑框警示信息请参见说明书
度拉糖肽导致大鼠甲状腺C细胞肿瘤。目前尚不清楚度拉糖肽是否会引起人类甲状腺C细胞的肿瘤，包括甲状腺脑样癌(MTC) ，因为关于度拉糖肽诱发智齿类动物的甲状腺C细胞肿瘤的人类相关性尚未确定(详情请参考“注意事项”部分)。
度拉糖肽禁用于有MTO个人既往病史或家族病史的患着以及患有2型多发性内分泌腺瘤综合征(MEN2)的患者，告知患者关于MTC的潜在风险和甲状腺肿瘤的症状(详情请参考“禁忌”、“注意事项”部分) 。
【药品名称】
通用名称：度拉糖肽注射液
商品名称：度易达
英文名称：Dulaglytide Injection
汉语拼音：Dulatangtai Zhusheye
辅料：柠檬酸三钠二水合物、无水柠檬酸、甘露醇、聚山梨酯80，注射用水。
【成份】
本品活性成份为：度拉糖肽（通过DNA重组技术，利用CHO细胞生产）。
分子量：59,671Da(非糖基化)
62.561Da（糖基化主要形式）
【性状】
本品为无色澄明溶液。
【适应症】
本品适用于成人2型糖尿病患者的血糖控制
单药治疗
仅靠饮食控制和运动血糖控制不佳的患者。
联合治疗
在饮食控制和运动基础上。接受二甲双胍，或磺脲类药物.或二甲双胍联合磺脲类药物治疗血糖仍控制不佳的成人2型糖尿病患者。
【规格】
0.75mg: 05ml (预填充注射笔)
1.5mg: 0.5ml (预填充注射笔)


【用法用量】
用量
本品的推荐起始量为0.75mg每周一次。为进一步改善血糖控制，剂量可增加至1.5mg每周一次。最大推荐剂量为1.5mg每周一次。
当在二甲双胍基础上加用度拉糖肽时，可继续二甲双胍的当前剂量。当在磺脲类药物治疗的基础上加用度拉糖肽时，应当考虑减少磺脲类药物的剂量，以降低低血糖的风险(参见(“不良反应“”和“注意事项” )。
使用度拉糖肽时，不需要进行血糖自我监测。可能需要进行血糖自我监测来调整磺脲类药物的剂量。
肾功能损害患者
轻度、中度或重度肾功能损害患者无需进行剂量调整{eGFR 在15 ~90 mL/min/1.73m2之间)。在终末期肾病患者(<15 ml/min/1.73m2)中的治疗经验非常有限。因此不推荐度拉糖肽用于此类人群(参见“临床试验”和“药代动力学” )。
肝功能损害恋者
肝功能损害患者无得进行剂量调整。
老年患者
无需根据患者年龄进行剂量调整(参见“药代动力学” ) ,然而，在年龄大于等于75岁患者中的治疗经验非常有限。
儿科人群
目的尚无度拉糖肽在18岁以下儿童中的安全性和有效性数据。
给药方法
度拉糖肽经皮下注射給药，部位可选择腹部、大腿或上臂。不能静脉或肌肉注射。可在一天中任意时间注射，和进餐与否无关。
若遗漏給药，如果距下一次预定给药至少为3天(72小时)，应尽快给药。如果距下一次规定給药少于3天(72小时)，应放弃这次给药，且定期进行下次计划给药。在每种情况中，患者均可再恢其常规每周一次的给药方案。
如需要，只要距上一次给药超过3天（72小时），可改变每周给药的日期。

【不良反应】
安全性摄要
在已完成和进行中的II期，IIVIIIb期和V期临床研究中，共有12854名患者暴露于度拉糖肽。临床试验中最常见的不良反应为胃肠道不良反应，包括恶心、呕吐和腹泻。这些不良反应通常为轻度或中度，称一过性。
不良反应列表
根据对II期和III期临床研究以及上市后报告的评估确认以下不良反应，并列于表1,量示为接MedDRAN统统器官分类首选术语且按发生率降序排列(什分常见: 大于等于1/10;常见: 大于等于1/100, <1/10; 偶见: 大于等于1/1000, <1/100; 罕见: 大于等于1/10000, <1/1000;十分罕见: <10000和未知：无法从现有数据中估算)。在每个发生本组中,不良反应技发生本降序排列。
逸定不良反应的描述
低血糖
当度拉糖肽0.75mg和1.5mg单药治疗或与二甲双胍或与二甲双胍和吡格列酮联用时，有记录的症状低血糖发生本为5.9％至10.9％,比率为0.14至0.82事件/患者/年，未报告重度低血糖事件。
当度拉糖肽0 75mg和1. 5mg分别与磺脲类和二甲双胍联用时，有记录的症状性低血糖发生率分别为39.0％和40.3％，比率为1.87和1.87事件/患者/年。重度低血糖事件的发生率分别为0％和0.7％,比率为0. 00和0.01事件/患者/年。
当度拉糖肽1.5mg与磺脲类药物联用时，有记录的症状性低血糖发生率为11.3％，比率为0.90事件/患者/年，无重度低血糖发作。
当度拉糖肽1.5mg与甘精胰高素联用时，有记录的症状性低血糖发生率为35.3％,比率为3.38事件/患者/年。重度低血糖事件发生率为0.7％,比率为0.01事件/患者/年。
当度拉糖肽0.75mg和1.5mg分别与餐时胰岛素联用时，有记录的症状性低血糖发生率分别为85.3％和80.0％，比率为35.86和31.08事件/患者/年。重度低血糖事件的发生率为2.4％和3.4％，比率为0.05和0.06事件/患者/年。
胃肠道不良反应
分别使用度拉糖肽0.75mg和1.5mg时，累积报告的104，周的胃肠道不良事件发生率，包括恶心(12 9％和21.2％)，腹泻(10.7％和13.7％) 和呕吐(8 9％0和11.5％)。这些事件一般为轻度或中度，且发生率在治疗的前2周达到峰值，在接下来的4周内迅速下降，之后維持相对稳定。
在2型糖尿病患者中进行的长达8周的临床药理学研究中，多数胃肠道不良事件报告于首次給药后的第2~3天，且在随后的给药中下降。
急性胰腺炎
在II期和III期临床研究中，度拉糖肽组、安慰剂组和对照药物组急性胰腺炎发生率分别为0.07％，014％和0.19％ (无论伴或不伴其他降糖治疗)。
度拉糖肽治疗与胰酶(脂肪酶和/或胰淀粉酶)均值较基线增加有关，增加范围为11％-21％ (参见“注意事项”)。若不存在急性胰腺炎的其他体征和症状，仅胰酶水平升高不能提示急性胰腺炎。
心率增加
使用度拉糖肽0.75mg和1 5mg时,心率平均小幅增加2至4次每分钟(bpm)，窦性心动过速且伴随相对基线增加2 ＞=15bpm的发生事分别为1.3％和1.4％。
一度房塞传导阻滞/PR间期延长
使用度拉糖肽0.75mg和1.5mg时,据观察PR间期相对基线平均小幅增加2至3高秒(msec)。一度房室传导阻滞发生率分别为1.5％和2.4％。
免疫原性
在临床研究中，度拉糖肽治疗期问扰拉糖肽抗体的发生率为1.8％，表明度拉糖肽分子中GLP-1的结构修饰和G-4部分的修饰以及与天然GLP-1和IgG4的高同源性使度拉糖肽免疫反应的风险降至最低。出现抗度拉糖肽抗体的患者人数较少，抗体消度低，对II1期研究数据的评估显示抗度拉糖肽抗体对糖化血红蛋白变化无显着影响
发生全身性过敏反应的患者中均未出现抗度拉糖肽抗体。
过敏反应
在II期和III期临床研究中，接受度拉糖肽治疗的患者中，0.5％的患者报告了全身性过敏反应事件(如荨麻疹、水肿) .罕见报告使用上市后度拉糖肽出现速发过敏反应的病例。
注射部位反应
在接受度拉糖肽就治疗的患者中，1.9％的患者报告了注射部位不良事件。0.7％的患者报告了潜在的免疫介导的注射部位不良事件(如皮疹，红斑)，且一般为轻度。
不良事件所致的停药
在26周的研究期间，由于不良事件所致停药的发生率，度拉糖肽组为2.8％ (0.75mg)和6.1％ (1.5mg)，安慰剂组为3.7％.在整个研究期问(至104周) 。度拉糖肽组不良事件所致停药的发生事为5.1％ 0 75mg)和8.4％ (1.5mg) .对于度拉糖肽075mg和1.5mg,最常见的导致停药的不良反应分别为(1.0％, 1.9％) 。腹泻(0.5％、0.8％)、呕吐(0.4％、0.6％)，且一般报告于最初的4-8周。

【禁忌】
对本品活性成份或任何辅料过敏的患者。
本品禁用于有甲状腺脑样癌(MTC)个人既往病史或家族病史的患者或者2型多发性内分泌腺病综合征(MEN2)的患者(参见“注意事项” )。
【注意事项】

【孕妇及哺乳期妇女用药】

【儿童用药】

【老年用药】

【药物相互作用】

【药物过量】

【临床试验】
药效学作用
在首次给药后，度拉糖肽通过持续降低2型糖尿病患者的空腹，餐前和餐后血糖浓度改善血糖控制，且每周一次给药可维持降糖效果。
度拉糖肽药效学研究证明，在2型糖尿病患者中，第一时相胰鸟素分泌恢复，超过用安慰剂的健康受试者的水平，且改善葡萄糖静脉注射后的第二时相胰岛素分泌。
在同一研究中,相比于安慰剂，度控糖肽1.5mg单次給药最大程度的增加β细胞胰岛素分泌且增强β细胞功能, 与药代动力学特征一致，度拉糖肽的药效学特征支持每周一次给药（参见[药代助力学] )，
血糖控制
单药治疗
在一项为期52周的活性对照单药治疗研究中，对度拉糖肽与二甲双胍进行比较。度拉糖肽1.5mg和0.75mg降低HbA1c效果优于二甲双胍(1500-2000mg/天) ，且在28周时相比于二甲双胍，度拉糖肽1.5mg和0. 75mg组更多患者达到HbA1c <7.0％和≤8.5％的目标，具有统计学意义。
一项为期28周的随机双盲活性对照研究，在经过饮食和运动或口服降糖药单药治疗后血糖控制不佳的2型糖尿病患者中，对度拉糖肽与格列美脲进行比较。度拉糖肽 1.5mg和0.75mg降低HbA1c效果优于格列美脲(1-3mg/天) ，且相比于格列美脲，度拉糖肽1.5mg组有更多的患者达到HbA1c<7.0％和≤8.5％目标，具有统计学意义。
与二甲双胍联用
在一项持续104周的安慰制和活性对照(西格列βT每日100mg)研究中，在与二甲双胍联用的情况下，评估度拉糖肽的安全性和有效性。52周时， 度拉糖肽1.5mg和0.75mg降低HbA1c的效果优于西格列汀，且更多的患者达到HbA1c＜7.0％和≤8.5％目标具有统计学意义。降糖效果持续到研究结束(104周) 。
在一項28周的活性对照(利拉鲁肽1.8mg.毎日一次)研究中.在写二甲双胍联用的情况下，评估度拉糖肽的安全性和有效性.度拉糖肽1.5mg降低HbA1c和HbA1c＜7.O％和≤8.5％的达标患者比例与利拉魯肽相似。
与二甲双胍和磺脲类联用
一項7B周的活性对照研究中, 在二甲双胍和磺脲类药物洽疔的基础上. 进行度拉 糖肽与甘精胰岛素的比较.52周时，度拉糖肽1.5mg降低HbA1c的效果优于甘精胰岛素，且该效果一直持续到78周;而度拉糖肽0.75mg降低HbA1c的效果非劣效于甘精胰岛素。与甘精胰岛素相比，度拉糖肽1.5mg治疔时，在52周和78周有更多的患者达到HbA1c＜7.O％和≤8.5％的目标,具有统计学意义.
与二甲双胍和/或磺脲类联用
一项52周的活性对照研究， 在二甲双胍和或磺脲类药物治疗的基础上，对度拉糖肽 与甘精胰岛素进行比较。28周时，度拉糖肽1.5mg和0.75mg降低HbA1c效果优于甘精胰岛素，且持续到52周。与甘精胰岛素相比，度拉糖肽1.5mg和0.75mg治疗时，在28周和52周有更多的患者达到HA1c<7.0％和≤8 5％目标，具有统计学意义。
与磺服类联用
一项24周的安慰剂对照研究中， 在磺脲类药物治疗的基础上，评估度拉糖肽的安全性和有效性。24周时,度拉糖肽1.5mg联合格列美脲治疗的降低HbA1c效果优于安慰剂联合格列美脲。与安慰剂相比，度拉糖肽1.5mg治疗时,在24周有更多的患者达到HbA1c<7. 0％和≤8.5％的目标。
空腹血糖
度拉糖肽治疗显著降低空腹血糖。 对空腹血糖的影响主要发生在前2周。空腹血糖的改善持续至104周。
餐后血糖
度拉糖肽治疗显著降低平均餐后血糖 (从基线至主要时间点的变化-1. 95mmol/L至-4.23mmolL)。
β细胞功能
临床研究显示， 度拉糖肽增强胰岛β细胞功能，由稳态模型评估(HOMA2-％B)测得。对β细胞功能的影响持续至104周。
体重
研究期问，度拉糖肽1.5mg与持续体重减轻有关(从基线至最终时间点的变化-0.35kg至-2.90kg)。度拉糖肽0.75mg治疗时,体重变化范围为0.88kg至-2.83kg.度拉糖肽治疗患者的体重减轻与恶心无关，然而伴有恶心患者的体重下降更多。
患着报告结果
与艾塞那肽每日两次相比，度拉糖肽显著提高总体治疗满意度。此外,高血糖和低血糖的频率显著较低。
血压
在一项755例2型糖尿病患者的研究中，采用动态血压监测评估度拉糖肽对血压的影响。18周时，度拉糖肽降低收缩压(SBP) (与安慰剂相比， -2.8mmHg)。舒张压(DBP) 没有差异。最终28周时显示
了类似的收缩压和舒张压结果。
心血管评估
在一项II期和III期临床研究的荟萃分析中,共有51名患者(度拉糖肽; 28[N=3885];所有对照 组: 25[N=2125]) 发生至少一例心血管(CV)事件 (心血管所致的死亡、非致死性心梗、非致死性卒中或因不稳定心绞痛住院) .結果表明，与对照治疗相比，度拉糖肽不增加心血管风险(HR: 0.57; Cl: [0.30, 1.10]) 。
特殊人群
简功能损害患者用药
在一项52周的临床试验中,在伴有中度到重度慢性肾脏疾病(eGFR[根据CKDE-EPI]<80且≥15 mL /min/1.73 m2)患者中评价了度拉糖肽1.5 mg和0.75 mg相比于使用济定剂量的甘精膜島素的血糖控制
效应和安全性。基线时的总体平均eGFR是38 mL/min/1.73 m2, 30％的患者的eGFR< 30 ml/min/1.73 m2,
在第28周时，度拉糖肽1.5 mg和0. 75 mg在降低HbA1c方面非劣于甘精胰岛素，且在第52周时
仍保持该效应。在第28周和第52周时，两个度拉糖肽剂量组和甘精胰岛素组达到HbA1c目标值< 8.0％的
患者比例相似。

【药理毒理】
药效学特性
作用机材
度拉糖肽就是一种长效胰高血糖素样肽-1 (GLP.1) 受体激动剂。该分子包含2个相同的二硫键连接链,各含有一个修饰的人GLP-1类似物序列,由一个小连接肽共价连接于修饰的人免疫球蛋白G4 (lgG4)重链片段(Fc) .度拉糖肽的GLP-1类似物与天然人GLP-1 (7-37) 大约具有90％的同源性。天然GLP-1被DPP-4降解和肾脏清除，半衰期为1.5-2分钟。与天然GLP-1不同度拉糖肽不易被DPP-4阵解且分子量较大，能够减缓吸收和降低肾脏清楚。这些结构特征使得度拉糖肽为可洛性制剂且举衰期长达4-7天，支持度拉糖肽
每周一次皮下给病，此外，度拉糖肽分子结构曾在防止FcY受体依赖性免疫应答，并潜在降低其免疫原性。
度拉糖肽呈现出GLP-1的几个降糖作用，在葡萄糖浓度升高时，度拉糖肽增加胰腺β细胞内环磷酸腺苷(CAMP),促进膜岛素释放,度拉糖肽抑制胰高血糖素分泌，已知在2型糖尿病患者中胰高血糖素不适当的升高。较低的胰高血糖素浓度导致肝糖输出减少。度拉糖肽也能够延缓胃排空。

临床的安全性数操

基于传统安全性药理学或重复給药毒性研究,非临床数据显示对人体没有特殊危害。

在一项转基因小鼠为期8个月的致癌性研究中未观察到致癌性反应。在一项大鼠为期2年的致癌性研
究中，在≥7倍的人类临床暴露(度拉糖肽1.5mg每周一次)时，度拉糖肽明显增加剂量相关的甲状腺C-细
胞肿瘤(结合腺癌和癌)的发生。目前尚不清楚这些研究结果是否具有临床意义。

在生育研究中，在导致母体动物摄食减少和体重下降的相关剂量水平，观察到黄体数量减少和发情
周期延长;然而，未见对生育和受孕或胚胎发育指标的影响。在生殖毒理学研究中，在大鼠和家兔中，当
度拉糖肽高于临床暴露水平11至44倍时，观察到对骨骼的影响和胎仔生长缓慢，但未见胎仔畸形。当度
拉糖肽高于临床暴露水平18倍时，导致妊娠和哺乳期大鼠的雌性后代出现记忆障碍。技91倍人体暴露量
给予度拉糖肽，雄性和雌性幼鼠未出现记忆障碍。

【药代动力学】
吸收
在2型糖尿病患者中，度拉糖肽经皮下注射后,在48小时内达到血浆浓度峰值。2型糖尿病患者多次皮
下注射度拉糖肽1.5mg后，平均峰值(Cmc) 和总(AUC) 暴露分别约为114ng/mi和14000ng/ml.度拉糖肽(1.5mg)
每周一次给药2至4周达到稳态血浆浓度。度拉糖肽(1.5mg) 单次给药，经腹部，大腿或上臂皮下注射后，其暴露相似。度拉糖肽1.5mg和0.75mg单次皮下给药后， 平均绝对生物利用度分别为47％和85％。

分布
2型糖尿病患者度拉糖肽0.75mg和1.5mg皮下给药达稳态后,平均分布容积为19.2L和17.4L。

生物转化
目前认为度拉糖肽通过蛋白质分解代谢途径降解为其组成成分氨基酸。

消除
稳态时度拉糖肽0.75mg和1.5mg的平均表现清除率分别为0.111L/h和0.107L/h，清除半衰期分别为4.5和4.7天。

特选人群
老年患者
年龄对度拉糖肽的药代动力学和药效学特性没有临床相关影响。
性刷和种族
性别和种族对度拉糖肽的药代动力学没有临床意义的影响。
体重或体重报数
药代动力学分析显示， 虽然体重或BMI对血糖控制不具有临床相关影响，体重或体重指数(BMI)
和度拉糖肽暴露之间存在反比关系，具有统计学意义。
肾功能损害患者
在一 项临床药理学研究中评估度拉糖肽的药代动力学特性， 结果显示健康受试者和轻度至重度肾功能损害患者(M肌酐清除＜30ml/min)，包括终末期肾病(需要透析)患者之间新代动力学大致相似。
与肾功能正常的受试者相比，轻度、中度，重度和ESRD肾功能损害亚组患者的度拉糖肽全身暴露量分
别增加20％、28％、14％和12％。相应的Cg值分别增加13％。23％ 20％和11％。 此外，在一项在2型糖尿病和中度至重度肾功能损害患者中开展的为期52周的III期研究中，每周-一次0.75 mg和1.5 mg本品的PK转征与前期临床研究中的PK特征相似。

肝功能换言恋者

在一项临床药理学研究中评估度拉糖肽的药代动力学特性，与健康对照组相比。肝功能损害患者度拉糖肽平均Cwm和AUC分别下降了30％至33％，有统计学意义。随着肝功能损害增加，度拉糖肽Tmac普遍
增加。然而，未见度拉糖肽暴露与肝功能损害程度之间的变化趋势。认为这些效果不具临床相关性。

儿科人群

未在儿科人群中进行度拉糖肽药代动力学的相关研究。

【贮藏】
存放于冰箱内(2℃-8℃）。不可冷冻。
存放于原包装内，以避光保存。
使用时， 本品可在不相过30℃的温度下非冷藏存储长达14天


【包装】
本品装于一次性使用注射笔内的玻璃注射器（I型）。
每支预填充注射笔内含有0.5ml溶液。
2支/盒，4支/盒

【有效期】
24个月

【执行标准】
进口药品注册标准JS20180108

【批准文号】
进口药品注册证号
0.75mg：0.5ml（预填充注射笔）;S20190021
1.5mg.0.5ml（预填充注射笔）；S20190022

【生产企业】
企业名称：Vetter Pharma -Fertigung GmbH & Co.KG
【核准日期】
2019年2月22日