强克(注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白)25mg*1瓶

【药品名称】
通用名：注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白
商品名：强克
英文名：Recombinant Human TNF Receptor-Ig Fusion Protein for Injection
汉语拼音：Zhusheyong Chongzu Ren Erxing Zhongliuhuaisiyinzi Shouti－Kangti Ronghedanbai

【性状】
本品为无菌白色冻干粉针剂，加注射用水溶解后溶液为无色澄清、透明液体

【成份】
每瓶含重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白25毫克，甘露醇40毫克，蔗糖10毫克，三羟甲基氨基甲烷1.2毫克。用1毫升灭菌注射用水溶解。

【适应症】
本品适用于中度及重度强直性脊柱炎或成年患者。

【规格】
25毫克/瓶，生物活性为2.5X10*8AL/瓶

【用法用量】
本品应在医生指导下使用。成人推荐剂量每次50mg，皮下注射，每周一次。注射前每瓶用1毫升灭菌注射用水溶解。

【有效性】
240名中度及重度活动性强直性脊柱炎患者参加了为期12周的随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心的临床试验。
双盲期，2周时达到ASAS20的比例安慰剂组为15.5％，注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白组为58.3％，两组差异有统计学意义（P < 0.001），说明注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白治疗起效迅速，对病情改善明显。6周时达到ASAS20的比例安慰剂组为29.1％，注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白组为69.5％，两组差异有统计学意义（P < 0.001）。注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白组在12周时达到ASAS20的比例是81.0％，疗效持久稳定。对照组在开放期经过6周注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白治疗，在12周时达到ASAS20的比例是83.6％，治疗效果明显。
双盲期，不良反应发生率在注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白组和安慰剂组中分别为55.8％和26.9％，有统计差异；开放治疗期，不良反应发生率为46.8％。绝大部分为轻度注射部位反应和上呼吸道感染。所以，患者对注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白都能很好的耐受，不良反应发生轻。
根据国外同类产品的临床研究结果，由277名强直性脊柱炎患者参加的为期6个月的随机双盲安慰剂对照的临床试验中，第十二周达到ASAS 20/50/70标准的患者比率，重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白组分别为60％, 45％, 29％；安慰剂组分别为27％, 13％, 7％(P≤ 0.0001)。第二十四周时的结果与第十二周的相似。该研究结果不仅与由40名患者参加的单实验中心、随机安慰剂对照试验结果相似，与由84名患者参加的多中心、随机安慰剂对照试验结果也相近。

【不良反应】
常见的不良反应包括注射部位反应和上呼吸道感染。注射部位反应表现为注射部位轻度到中度的红肿、疼痛、搔痒和肿胀等，一般不需停药。注射部位反应通常发生在开始治疗的第1个月内，平均持续3-5天，以后逐渐消失。其它不良反应包括皮疹、发热、白细胞减少、头痛、头晕、腹泻、恶心、乏力、面部肿胀等。
根据国外文献报道，同类产品治疗强直性脊柱炎、类风湿关节炎、银屑病关节炎及银屑病的不良反应相似，不良反应还有如下报道，在使用本品过程中也可能发生：
严重感染
在所有临床试验中，类风湿关节炎患者出现的严重感染有：肾盂肾炎、支气管炎、, 化脓性关节炎、腹部脓肿、蜂窝组织炎、骨髓炎、伤口感染、肺炎、足脓肿、腿部溃疡、腹泻、鼻窦炎和败血症。同类产品上市后，严重感染包括败血症和死亡也有报道。这些严重感染有些发生在开始使用后几周内，很多患者除患有类风湿关节炎外，同时还合并有如糖尿病、充血性心衰、慢性或活动性感染。一项有关败血症临床试验提示，重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白可增加败血症患者的死亡率。
恶性肿瘤
在重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体－抗体融合蛋白对照试验（时间3-6个月）中，治疗组3435名患者中有两例患淋巴瘤，而对照组1335名患者中无淋巴瘤发生。
在重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体－抗体融合蛋白开放对照临床试验中， 4650名患者接受了约9062患者年的治疗，共出现7例淋巴瘤，发病率是正常人群的两倍。
在3389名类风湿关节炎患者接受重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白治疗，平均治疗时间28个月（治疗总计时间为8000患者年）的临床试验中，观察到6例淋巴瘤，平均每100患者年发生0.07例。除淋巴瘤外还发现55例其他癌变，其中多数为结肠癌、乳腺癌、肺癌和前列腺癌，发病率与常发癌种类与通常人群相似。第六个月进行的肿瘤分析表明在长达三年的观察期内，癌症病发率一直稳定在某一水平。重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体－抗体融合蛋白治疗与恶性肿瘤发生的关系尚不清楚。
免疫原性
在对接受重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白治疗的类风湿关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎和银屑病患者进行的多个时间点重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白抗体的检测中，约6％的患者中，至少一次检测到针对TNF受体部分或其他部分的抗体，这些抗体均为非中和性的抗体，未观察到抗体产生与疗效或不事件有相关关系。重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白的长期免疫原性尚不清楚。
自身抗体
对类风湿关节炎患者不同的时间点采集的血清进行自身抗体检测的结果显示，在试验Ⅰ和试验Ⅱ中，新发生抗核抗体（ANA）阳性（滴度＞1:40）的患者比例，重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白治疗组（11％）较安慰剂组（5％）高。放免试验结果显示，新发生抗双链DNA抗体的患者比例（15％）也比安慰组（4％）高。用人短膜虫法检测，重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白组为3％，安慰剂组为0。抗心脂抗体的发生的比例，重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白组与安慰剂组相似。在试验Ⅲ中，重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白治疗组与MTX治疗组相比，自身抗体的产生无显著差异。长期使用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白治疗对自身免疫性疾病发生的影响尚不清楚。
神经系统
用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白治疗，会极偶然发生中枢神经系统脱髓鞘病变，但与重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白的关系目前尚不清楚。因此建议医生对既往有脱髓鞘病变的患者应慎用本品。
血液系统：
用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白治疗，会极偶然发生血细胞减少，包括发生再生障碍性贫血，但与重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白的关系尚不清楚。因此建议医生对有血液学异常史的患者慎用本品。在治疗过程中，如果发生血液系统的异常或感染的症狀(如：持续高热、瘀斑、出血及面色苍白)应立即就医，并进行血常规检测。如果有血液系统的不良反应，应中止本品的治疗。

【禁忌】

本药品不得用于败血症、结核病患者、对本品或其组分过敏的患者禁用。

【注意事项】
1．有反复发作感染史或患有易导致感染的潜在疾病时，应慎用本品；在使用本品时，如患者出现上呼吸道感染或有其他明显感染倾向时，应暂停使用本品，并及时到医院就诊，由医生根据具体情况指导治疗。
2．当发生严重感染如糖尿病继发感染、结核杆菌感染等时，患者应停止使用本品。
3．在使用本品时，如发生过敏反应或严重过敏反应，应立即停止使用本品，并给予相应治疗。
4．虽然没有数据证明本品对心脏有损害，但心衰患者需使用本品时，应极为慎重。
5．由于TNF可调节炎症和细胞免疫反应，使用本品治疗时，可能会影响机体抵抗感染和恶性肿瘤的防御机能，
6．患者在使用本品治疗时，可同时接种疫苗，但不能接种活疫苗。目前尚无使用本品的患者在接种活疫苗后造成传播感染的数据。

【孕妇及哺乳期妇女用药】
孕妇及哺乳期妇女禁用。

【儿童用药】
尚无明确的儿童用药资料。

【老年患者用药】
老年患者与年轻患者在安全性与有效性上未发现显著差异。由于老年群体一般易发生感染，在治疗时应多予关注。

【药物相互作用】
目前尚无明确的药物相互作用资料。

【药物过量】
人体中最大耐受剂量未经研究。在本品的临床试验中未发现剂量限制毒性。

【药理毒理】
1.药理 重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白是一个二聚体的融合蛋白，包含人75KDa肿瘤坏死因子受体（TNFR）（p75）的细胞膜外配体结合部分与人IgG1的Fc片段，包含934个氨基酸，表观分子量约为150K道尔顿（KDa）。
TNF是机体自然产生的一种细胞因子，参与正常的炎症和免疫反应。在强直性脊柱炎关节病变的炎症反应中，TNF起着重要的作用。TNF存在55KDa蛋白（p55）和75KDa蛋白（p75）两类受体，它们均以单体的形式存在于细胞表面。TNF的生物学活性取决于它与细胞表面两类受体分子的结合。
重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白的作用机制是竞争性地与TNF结合，阻止TNF与细胞表面TNF受体的结合，抑制TNF的生物学活性。
2.毒理 小鼠急性毒性试验结果显示，静脉注射1.09g/kg剂量的重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白，未见毒性反应。猴长期毒性试验结果显示，每周2次连续皮下注射180天15.0 mg/kg剂量的重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白，未见有明显的毒性。

【药代动力学】
32名中国健康成年受试者单次皮下给予重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白后，血清浓度-时间曲线在12.5mg、25mg、37.5 mg、50mg剂量范围内与剂量呈正比例增高。推荐剂量25mg和50mg后，峰浓度(Cmax)分别为1.5 ± 0.5和2.4 ± 0.88 μg/mL；达峰时间个体差异大波动于36-72小时间。AUC分别为213 ± 46和362 ± 148 μg·h/mL；消除半衰期(t1/2)约为60-90小时；表观分布容积Vd/F约为15～30L/kg，表明主要分布于血液；清除率CL/(F)约为0.1～0.2 L/h。在低剂量(12.5mg和25mg)时，男性的Cmax显著高于女性。
在19例中度活动性男性强直性脊柱炎患者中，研究了治疗拟采用两种给药方案进行多次皮下注射药代动力学研究。两种给药方案分别为皮下注射25 mg/次，每隔3天1次(25mg/次/3日)；和50 mg/次每隔7天1次(50mg/次/7日)。两组均在连续给药第5次后接近稳态，稳态浓度无明显差异，CSSmax分别为2.2 ± 0.5和2.5 ± 1.0 μg/mL；CSSmin分别为1.6 ± 0.3和0.7 ± 0.4 μg/mL。25mg/次/3日组Cmax和Cmin间差异较小。两种给药方案的首次与末次给药后药代动力学参数均无统计学差异。
猕猴药代动力学研究表明：重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白进入体内后分布全身，不能穿透血脑屏障。平均血清组织浓度在12-24小时达到峰值，随后缓慢下降，10天仍未恢复正常，推测肾脏、胆汁和肠道可能是代谢部位。主要从尿中排泄，其次为粪排泄。

【贮藏】
2～8℃避光保存

【包装】
2毫升西林瓶，每盒1瓶

【有效期】
36个月

【执行标准】
药品标准编号YBS00442011

【批准文号】
国药准字S20110004

【生产企业】
上海赛金生物医药有限公司