在售 红丽来(结合雌激素乳膏)1g:0.625mg*14g

【药品名称】
通用名称：结合雌激素乳膏
汉语拼音：jiehe cijisu rugao

【成份】
本品主要成份为结合雌激素。结合雌激素是完全从天然物质中提取。

【性状】
本品为乳剂型基质的白色或类白色软膏。

【适应症】
本品适用于治疗萎缩性阴道炎和外阴干皱。

【规格】
1g：0.625mg

【用法用量】
根据症状严重程度，每天0.5-2克，阴道内给药。尽可能选用能够改善症状的最低剂量。该阴道软膏应该短期、周期性使用，如：连续使用3周，停用1周。

对于症状特别明显的患者，可以首先接受短期口服治疗（如结合雌激素0.625毫克/天，十天左右），以便使阴道粘膜能够适应软膏涂敷。

应该接受医师定期随访，以判断是否应调整剂量或是否仍有继续接受治疗的必要。


【禁忌】
1.诊断不明的生殖器官异常出血。 2.已知、怀疑或曾患乳腺癌。 3.已知或怀疑雌激素依赖的肿瘤。 4.活动性深静脉血栓、肺栓塞或有此类病史。 5.活动性或新近发生的（如过去的一年内）动脉血栓栓塞疾病（如中风、心肌梗塞）。 6.肝功能不全或肝功能检查不能恢复到正常的肝脏疾病。 7.本品不能用于已知对其成份有过敏反应的病人。 8.已知或怀疑妊娠，本品没有用于孕妇的适应症。妊娠期间意外使用了含有雌激素和孕激素的口服避孕药的妇女，可能不增加或不太可能增加孩子出生缺陷的风险。

【注意事项】
A.警告

1.一般警告

雌激素替代治疗（ERT）和激素替代治疗（HRT）与某些癌症和心血管疾病风险增加相关。如果在有完整子宫的妇女中使用非对抗的雌激素，与子宫内膜癌风险增加有关。

ERT或HRT不应或继续用于预防心血管疾病或痴呆。

必须经常认真权衡ERT和HRT的利弊。包括考虑治疗继续时可能出现的风险。雌激素单独使用或与孕激素联合使用，需在权衡妇女个体治疗目标和风险的情况下，使用最低有效剂量和最短疗程。

结合雌激素软膏使用后可发生全身吸收。因此，应该注意与口服结合马雌激素治疗有关的警告、注意事项和不良反应。

2.心血管风险

雌激素替代治疗（ERT）与中风和深静脉血栓风险（DVT）的增加相关。

激素替代治疗（HRT）与心肌梗塞（MI）、中风、静脉血栓形成和肺栓塞(PE）的风险增加相关。

应密切观察有血栓疾病风险的患者。

a.中风

在WHI的单用雌激素研究亚组中，报告单用雌激素妇女与安慰剂组相比，中风风险增加有统计学显著性（每10000人-年45例对33例）。在第一年里就可观察到风险增加并持续下去。

在WHI雌激素/孕激素亚组中，报告使用雌激素/孕酮妇女与安慰剂组相比，中风风险增加有统计学显著性（31例对24每10000人-年）。第一年后就可观察到风险增加并持续下去。

b.冠心病

在WHI单用雌激素亚组研究中，单用雌激素妇女与安慰剂组相比，未报告总体上对冠心病（CHD）事件（定义为非致死性心肌梗塞、无症状心肌梗塞或因CHD死亡）的影响。

在WHI雌激素加孕激素亚组研究中，接受雌激素/孕激素联合治疗妇女与接受安慰剂妇女比较，未报告冠心病（CHD）事件的风险有统计学意义的显著增加（分别为每10000人-年39对33例）。在第一年显示相对风险增加，第2至5年报道相对风险有降低的趋势。

在确诊为心脏病的绝经后妇女（n=2，763，平均年龄66.7岁）中进行的一项二级预防心血管疾病的对照临床试验（心脏和雌/孕激素治疗研究：HERS研究），并未证明口服结合马雌激素加醋酸甲羟孕酮联合用药对心血管有益。平均随访4.1年，口服结合马雌激素加醋酸甲羟孕酮未能降低绝经后冠心病妇女的冠心病事件的总发生率。在第一年，激素治疗组相对于安慰剂组发生CHD的事件增加，但随后几年并未出现此现象。

c.静脉血栓栓塞

WHI单用雌激素研究中，据报道使用结合马雌激素的妇女静脉血栓栓塞（深静脉血栓[DVT]和肺栓塞[PE]）风险增加（每10000人-年30对22），虽然只有深静脉血栓风险增加具有统计学显著性（每10000人-年23对15）。在前两年就观察到VTE风险的增加。

在WHI雌激素加孕激素亚组研究中（见[临床试验]），报告使用雌激素/孕酮妇女中，静脉血栓栓塞的发生率为安慰剂妇女2倍以上（每10000人-年35对17），差异有统计学显著性。深静脉血栓（26例对13例每10000人-年）和肺栓塞（18例对8例每10000人-年）的风险也显示增加，并有统计学显著性。第一年就观察到此风险增加并持续下去。可能的话，在接受可能会导致血栓栓塞风险增加的手术前至少4-6周或长期卧床期间，应停用雌激素。

3.恶性肿瘤

a.子宫内膜癌

有完整子宫的妇女单用雌激素与子宫内膜癌风险增加有关。

据报道单用雌激素妇女发生子宫内膜癌风险是不使用雌激素者的2-12倍，并且与使用雌激素的时间和剂量有关。大多数研究表明使用雌激素不足一年时，与使用雌激素相关的子宫内膜癌风险没有明显增加。最大风险似乎与长期用药有关；使用5-10年以上者，风险增加15-24倍，并且这种风险在停止雌激素治疗后还至少维持8-15年。

尚未证明在子宫内膜癌风险方面，等价剂量的天然雌激素和合成雌激素的差异。已表明在雌激素替代治疗中增加孕激素可以降低子宫内膜增生的风险。子宫内膜增生可能是子宫内膜癌的先兆病变（见[注意事项]-有子宫的妇女应加用孕激素）。

一组WHI研究（见[临床试验]）表明，平均用药5.6年后，雌激素/孕激素联合组子宫内膜癌的风险程度与安慰剂组相比未见增加。

对所有联合使用雌激素/孕激素的妇女进行临床监测是十分重要的。对所有诊断不明的持续或反复的阴道异常出血的患者要采用适当的诊断措施，包括有指征时进行子宫内膜活检，除外恶性的可能。

b.乳腺癌

在一些研究中报道，使用ERT和HRT与乳腺癌风险增加相关。

WHI单用雌激素亚组研究中，经过平均7.1年的随访，CEE（每天0.625mg）与侵润性乳腺癌风险增加没有关系（RR 0.80，95％ nCI 0.62-1.04）。

WHI雌激素加孕激素亚组中，平均随访5.6年后，报告有侵润性乳腺癌风险增加（RR 1.24，95％ nCI 1.01-1.54）；雌孕激素联合组中发现的侵润性乳腺癌比安慰剂组中发现的大，诊断时分期也较晚。雌孕激素组与安慰剂组的绝对风险分别为41对33例每10000人-年。转移病灶罕见，组间没有明显差异。其他预后因素如组织学分型，分级和激素受体状况等在组间没有明显差异。

流行病学研究报告使用雌激素或雌激素加孕激素进行激素治疗几年的妇女乳腺癌风险增加。风险随使用时间而增加，并似乎在停止治疗5年后逐渐恢复到基线水平。这些研究还提示使用雌孕激素联合治疗比单独使用雌激素乳腺癌风险高，而且风险的增加更早表现出来。

评价不同HRT配方的研究，无论雌激素/孕激素成份、剂量、方案和给药途径，均没有显示出乳腺癌风险的显著差异。

根据流行病学研究的数据，预计从未使用过HRT的妇女，每1000名妇女有32名在50-65岁间诊断出乳腺癌。在1000名正在或近期使用单独雌激素治疗的妇女中，从50岁开始使用5年和10年，预计至65岁时诊断出的乳腺癌分别增加1.5和5。使用雌激素加孕激素联合治疗者的相应数字分別是6和19。

有报告指出单用雌激素或使用雌激素加孕激素导致需要进一步评估的异常乳腺摄片增加。

c.卵巢癌

在一些流行病学研究中，使用单独雌激素产品，尤其是使用达10年或更长时间，与卵巢癌风险增加相关。其他流行病学研究未发现这样的相关性。WHI数据分析提示雌激素加孕激素治疗可能增加卵巢癌风险。

4.痴呆

妇女健康行动记忆研究（MHIMS），WHI的一项附属研究，一个人群组为4532名65-79岁妇女，随机分配到CEE加MPA（每天0.625mg/2.5mg）组或安慰剂组，第二个人群组为2947名65-79岁子宫切除妇女，随机分配到CEE（每天0.625mg）或安慰剂组，平均随访4年后，雌激素加孕激素组与安慰剂组相比，报告的可能性痴呆的相对风险为2.05（95％ CI 1.21-3.48）。在单用雌激素组，平均随访5.2年后，与安慰剂相比，报告的可能性痴呆的相对风险为1.49（95％ CI 0.83-2.66）。依WHIMS计划方案汇总两组数据后，有报道可能性痴呆总体相对风险为1.76（95％ CI 1.19-2.60）。

因为该研究是在65-79岁的妇女中进行的，这些结果是否适用于较年轻的绝经后妇女还不清楚（见[老年用药]）。

5.妊娠期间的影响

妊娠期间不应使用雌激素（见[禁忌]和[孕妇及哺乳期妇女用药]）。

6.胆囊疾病

已有报道，对于接受ERT/HRT的绝经后妇女需要进行外科手术治疗的胆囊疾病的风险增加2-4倍。

7.视觉异常

有报道使用雌激素者发生视网膜血管血栓形成，如果突然出现部分或全部视觉丧失，或出现突发性眼球突出、复视或偏头痛，应终止用药，并接受仔细检查，如果检查发现视神经乳头水肿或视网膜血管病变，应立即停止使用雌激素。

B.一般注意事项

1.体格检查

在开始或恢复ERT/HRT前，应完整地釆集患者的病史和家族史，并进行全身体格检查和妇科检查，注意禁忌和警告，开始治疗前应除外妊娠，对接受ERT/HRT妇女，应定期进行检查，并认真评估利弊。

2.体液潴留

因为雌/孕激素会在一定程度上引起体液潴留，可能受这一因素影响的患者，如有心、肾功不全，如果处方雌激素，应该仔细观察。

3.高甘油三酯血症

已患高甘油三酯血症患者采用雌激素治疗有血浆甘油三酯大幅升髙导致胰腺炎的罕见报告，故这些妇女应慎用。在雌激素或者激素替代治疗过程中，对已患高甘油三酯血症妇女要密切随访。

4.肝功能不全

对肝功能不全患者，雌激素/孕激素的代谢很差。

5.有胆汁淤积性黄疽病史

对于与既往雌激素使用相关的胆汁郁积性黄疸或与妊娠相关的胆汁郁积性黄疸病史的患者应慎用。如复发，应停止激素用药。

6.有子宫的妇女应加用孕激素

研究表明，在使用雌激素的周期内，添加孕激素10天或10天以上，或者每天与雌激素一起服用孕激索，与单独使用雌激素相比，子宫内膜增生的发生率降低。子宫内膜增生可能是子宫内膜癌的先兆病变。

在一组WHI研究中（见[临床试验]），用雌激素/孕激素平均治疗5.2年后，与安慰剂相比，其子宫内膜癌风险并未增加。

然而，比起单用雌激素治疗，雌/孕激素联合使用也可能存在风险。包括：（a）可能增加乳腺癌的风险；（b）对脂蛋白代谢的不良作用（如，降低高密度脂蛋白（HDL），升高低密度脂蛋白（LDL）和（c）葡萄糖耐量损害。

7.血压升高

据少量案例报道，雌激素替代治疗期间，血压明显升高可能是由于对雌激素的特异反应。在一项大规模的、随机的、安慰剂对照的临床实验中，没有发现雌激素治疗对血压的影响。使用雌激素期间，应该定期检查血压。

8.其他的恶化情况

雌激素/激素替代治疗会引起下述疾病的恶化，包括哮喘、癫痫、偏头痛、糖尿病、卟啉症、系统性红斑狼疮及肝血管瘤等等，有上述症状的妇女患者应慎用。

HRT/ERT会加重子宫内膜异位。对于子宫切除的妇女，如果明确有子宫内膜异位残留，有报道单用雌激素替代治疗出现了恶性病变的病例，所以此类妇女应加用孕激素联合用药。

9.低血钙症

严重低血钙症的患者要慎用雌激素。

10.甲状腺机能减退

依赖甲状腺素替代治疗的患者可能需要加大甲状腺素的剂量，保证其游离甲状腺素的水平保持在可接受范围之内。（见［注意事项］-药品/实验室检验的相互作用）

11.子宫出血

有些患者可能出现异常子宫出血（见［注意事项］-警告，子宫内膜癌）。

12.乳胶避孕套

据报道本品会减弱乳胶避孕套的作用。应该考虑本品使乳胶或橡胶避孕套、隔膜或宫颈帽避孕效果减弱和导致失败的作用。

C.实验室检验

对于绝经后妇女外阴和阴道萎缩，用雌激素治疗应当根据临床反应，从最低的治疗剂量开始。

D.药品/实验室检验的相互作用

1．加速凝血酶原时间，部分凝血酶原激酶时间和血小板时间；增加血小板数，增加了Ⅱ因子，Ⅶ因子抗原，Ⅷ因子抗原，Ⅷ凝血因子活性，Ⅸ，Ⅹ，Ⅻ，Ⅶ-Ⅹ因子复合物，Ⅱ-Ⅶ-Ⅹ因子合物，和β-血栓球蛋白；降低了因子抗Xa抗凝血酶Ⅲ水平，降低了抗凝血酶Ⅲ活性，增加纤维蛋白原含量和活性，增加了纤溶酶原抗原和活性。
2．升高的TBG导致循环中用蛋白结合碘（PBI）测定的总甲状腺激素水平升高，增加了T4（用柱状层吸或放免法）或T3（放射性免疫法）。T3树脂再摄取降低，反应了TBG的升高。游离T4和游离T3浓度不变。甲状腺素替代治疗的患者可能需要更高剂量的甲状腺激素。
3．血清中其他的结合蛋白质，如皮质类固醇结合球蛋白（CBG）、性腺激素结合球蛋白（SHBG）的升高，分别导致皮质类固醇、性腺激素循环总量升高、游离激素浓度可能降低。其他血浆蛋白质（血管紧张素原/肾素底物、α-1-抗胰岛素、血浆铜蓝蛋白）可能增加。
4．血浆中HDL和HDL2胆固醇浓度升高，LDL胆固醇浓度降低，甘油三脂水平升高。
5．葡萄糖耐量损害。
6．对甲吡酮试验的反应下降。

【孕妇及哺乳期妇女用药】
本品不应用于怀孕妇女。

使用雌激素可降低乳汁的质量和数量。用药母亲的乳汁中可以检测到雌激素。哺乳期妇女不应使用雌激素。

【儿童用药】
结合雌激素阴道乳膏不用于儿童。

虽然雌激素替代治疗已经被用于治疗某些青春期发育迟缓的青少年来诱导青春期发育，关于儿童患者的安全性和疗效还没有建立。青春期女孩接受雌激素治疗，也能导致乳房过早发育和阴道角质化，并可能导致阴道流血。

由于长时间的大剂量、重复给予雌激素会加速骨骼闭合，因此骨骼闭合之前不应开始激素治疗，以免危及骨骼的生长发育。如果患者在骨骼发育完成前使用雌激素，在服药期间建议定期监控其对骨骼成熟度和骨骼中心的影响。

【老年用药】
WHI-单独使用雌激素亚组研究中，全部受试者中，46％的受试者（n=4943）年龄是65岁及以上，其中7.1％（n=767）是75岁及以上。结合马雌激素相对于安慰剂，小于75的老人用药后中风的相对风险高于75岁成以上者。


【药物相互作用】
结合雌激素和醋酸甲羟孕酮的药物相互作用的研究资料表明该二药同时使用时，不改变它们的药物动力学性质。尚未开展结合马雌激素与其他药物的相互作用研究。

【药理毒理】
内源性雌激素主要是促成女性生殖系统及第二性征的发育和维持。尽量循环雌激素处在一个代谢转换的动态平衡中，但是雌二醇是人类细胞内主要的雌激素，并且在受体水平上比它的代谢产物雌酮和雌三醇更有效。

在月经周期正常的成年妇女，卵泡是雌激素的主要来源，每天分泌70至500mcg的雌二醇，其分泌量取决于所处的月经周期。绝经后，内源性雌激素主要由肾上腺皮质分泌的雄烯二酮转换产生，雄烯二醇在外围组织中转换成雌酮。因此，在绝经后妇女，雌酮和其结合硫酸盐形式——硫酸雌酮，是最主要的循环雌激素。

在对雌激素有应答的组织中，雌激素通过与核受体相结合发挥作用，目前，己经明确有两种雌激素受体。在不同的组织，这些受体的分布比例不同。

循环雌激素通过负反馈机制调节垂体促性腺激素-黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）的分泌。在绝经后妇女，雌激素可降低这些升高的促性腺激素水平。

致癌、致畸变和生殖能力损害

长期持续使用天然或合成雌激素，在某些动物种类,会增加乳腺、子宫、宫颈、阴道、睾丸和肝脏癌变的几率。
药代动力学
吸收

结合雌激素可溶于水，从药物释放后，可以很好的经皮肤、粘膜和胃肠道吸收。

分布

外源性雌激素的分布与内源性雌激素相似。雌激素在体内分布广泛并且通常发现在激素的靶器官浓度较高。血液中循环的雌激素大部分与性激素结合球蛋白（SHBG）和白蛋白结合。

代谢

外源性雌激素的代谢方式与内源性激素相同。循环中的雌激素处在代谢转换的动态平衡中。这些转换主要在肝脏进行。雌二醇和雌酮可以相互转换，二者又都可以转换成雌三醇，雌三醇是主要的经尿代谢的产物。雌激素也有肠肝循环，在肝脏以硫酸盐和葡萄糖醛酸结合，这些结合物随胆汁分泌到小肠，在肠道水解后又重吸收，在绝经后妇女中，相当大的一部分循环雌激素以共轭硫酸盐的形式分布，尤其是雌酮硫酸盐，作为一个循环贮存器，可形成更有活性的雌激素。

排泄

雌二醇、雌酮和雌三醇都以葡萄糖醛酸和硫酸盐结合物的形式通过尿排泄。

特殊人群

没有在特殊人群中进行药代动力学研究，包括有肝肾功能不全的病人。

【贮藏】
遮光、密闭保存。

【包装】
软管包装，每支14克，每盒1支。每盒内附1个结合雌激素软膏给药器。

【有效期】
24个月

【批准文号】
国药准字H20051718

【生产企业】
企业名称：新疆新姿源生物制药有限责任公司
生产地址：新疆218国道252公里处
【不良反应】
⒈泌尿生殖系统阴道出血形式改变、异常撤退性出血、出血改变，突破性出血，点状出血，子宫平滑肌瘤体积增大；阴道念珠菌病；宫颈分泌物量的改变。 ⒉乳房触痛，增大。 ⒊胃肠道恶心，呕吐；腹绞痛，腹胀；胆汁郁积性黄疸；胆囊疾病发生率增加；胰腺炎 。 ⒋皮肤停药后黄褐斑或黑斑病持续存在，多形红斑，红斑结节红斑疹，头发脱落，妇女多毛症。 ⒌心血管静脉血栓栓塞，肺栓塞。 ⒍眼角膜弯曲度变陡，对隐形眼镜耐受性下降。 ⒎中枢神经系统头痛，偏头痛，头晕，精神抑郁，舞蹈病。 ⒏其他体重增加或减轻，糖耐量下降，卟啉症加重，水肿，性欲改变。
【功能主治】
妇女绝经后萎缩性阴道炎，外阴干燥。因性腺功能减退、去势或原发性卵巢功能衰退所致的雌激素低下症。