在售 泰瑞沙(甲磺酸奥希替尼片)80mg*30片

【药品名称】
通用名称：甲磺酸奥希替尼片
商品名称：泰瑞沙®/TAGRISSO®
英文名称：Osimertinib Mesylate Tablets
汉语拼音：Jiahuangsuan Aoxitini Pian
【成份】
本品活性成份为：甲磺酸奥希替尼
化学名称：N-{2-{[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(l-甲基-lH-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2烯酰胺甲磺酸盐
分子式: C28H33N7O2 . CH4O3S
分子量: 595.71
【性状】
本品为浅褐色的薄膜衣片，除去包衣后显白色至浅棕色。
甲磺酸奥希替尼片40mg：一面印有“AZ”和“40”字样，另一面空白。
甲磺酸奥希替尼片80mg：一面印有“AZ”和“80”字样，另一面空白。
【适应症】
本品适用于：
用于IB-IIIA期存在表皮生长因子受体(EGFR)外显子19缺失或外显子21(L858R)置换突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗，患者须既往接受过手术切除治疗，并由医生决定接受或不接受辅助化疗。
具有表皮生长因子受体(EGFR)外显子19缺失或外显子21(L858R)置换突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者的一线治疗。
既往经EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗。
【规格】
(1)40mg；(2)80mg (按C28H33N7O2计)
【用法用量】
本品应由在抗肿瘤治疗方面富有经验的医生处方使用。
使用本品治疗前，应使用国家药品监督管理局批准的EGFR基因检测方法检测，确认存在EGFR19外显子缺失突变或21外显子L858R置换突变，或存在EGFR-T790M突变。(详见注意事项)。
剂量
本品的推荐剂量为每日80mg。
治疗时间
肺癌术后患者应持续接受治疗，直至疾病复发或出现不能耐受的毒性或治疗达3年。
局部晚期或转移性肺癌患者应持续接受治疗，直至出现疾病进展或不能耐受的毒性。
药物漏服
如果漏服本品1次，则应补服本品，除非下次服药时间在12小时以内。
本品应在每日相同的时间服用，进餐或空腹时服用均可。
剂量调整
根据患者个体的安全性和耐受性，可暂停用药或减量。如果需要减量，则剂量应减至40mg，每日1次。
出现不良事件(AE)和毒性后的减量原则请见附件。
特殊人群
无需因为患者的年龄、体重、性别、种族和吸烟状态对剂量进行调整(见药代动力学)。
肝功能损害
基于临床研究结果，轻度肝功能损害(Child Pugh A级)或中度肝功能损害(Child Pugh B级)患者无需进行剂量调整。同样，基于群体PK分析，轻度肝功能损害(总胆红素≤正常值上限(ULN)且谷草转氨酶(AST)>ULN；或总胆红素达1至1.5倍ULN，AST不限)或中度肝功能损害(总胆红素达1.5至3倍ULN，AST不限)患者无需进行剂量调整，但此类患者仍应慎用本品。重度肝功能损害患者使用本品的安全性和有效性尚不明确。在获得更多信息前，不建议重度肝功能损害患者使用本品(见药代动力学)。
肾功能损害
基于临床研究和群体PK分析，轻度、中度或重度肾功能损害患者使用本品时无需进行剂量调整。终末期肾病(经Cockcroft和Gault方程计算的肌酐清除率(CLcr)<15mL/min)或正在接受透析的患者使用本品的安全性和有效性尚不明确。患有重度或终末期肾功能损害的患者应慎用本品(见药代动力学)。
给药方法
本品为口服使用。本品应整片和水送服，不应压碎、掰断或咀嚼。
如果患者无法吞咽药物，则可将药片溶于50mL不含碳酸盐的水中。应将药片投入水中，无需压碎，直接搅拌至分散后迅速吞服。随后应再加入半杯水，以保证杯内无残留，随后迅速饮用。不应添加其它液体。
需要经胃管喂饲时，可采用和上述相同的方式进行处理，只是最初溶解药物时用水15mL，后续残余物冲洗时用水15mL。这30mL液体均应按鼻胃管生产商的说明进行喂饲，同时用适量的水冲洗。这些溶解液和残余液均应在将药片加入水中后30分钟内服用。
【不良反应】
安全性数据总结
在EGFR突变阳性NSCLC患者中的研究
下文中的数据反映了1479例EGFR突变阳性非小细胞肺癌患者的本品暴露情况。这些患者在三项随机Ⅲ期研究(ADAURA ，术后治疗；FLAURA，一线治疗；AURA3，仅二线治疗)、两项单臂II期研究[AURAex(AURA扩展研究)和AURA2(二线及二线以上治疗)]以及一项I期研究(AURA1，一线或一线以上治疗)中(见临床试验)，接受了剂量为80mg/天的本品治疗。绝大多数不良反应(ADR)的严重程度为1或2级。最常报告的药物不良反应有：腹泻(47％)、皮疹(45％)、甲沟炎(33％)、皮肤干燥(32％)和口腔黏膜炎(24％)。3级和4级不良反应的发生率分别为8.5％和0.1％。在以每日80mg的方案接受本品治疗的患者中，因不良反应减量的患者占3.2％。有4.6％的患者因为不良反应而停药。已有284例分别来自FLAURA、AURA3、AURA17(中国主导的Ⅱ期单臂研究，二线及二线以上治疗)和AURA18(中国Ⅰ期药代动力学研究)研究的中国患者，以及77例来自ADAURA研究的中国患者接受了本品治疗(见临床试验和药代动力学)。观察到的中国患者安全性特征与全球人群总体一致。
上述临床研究中排除了存在间质性肺疾病(ILD)、药物诱导的ILD、需类固醇药物治疗的放射性肺炎病史或任何临床活动性ILD证据的患者。上述研究中排除了静息心电图(ECG)检查显示节律和传导异常具有临床意义的患者(例如QTc间期大于470ms)。筛选期时，对患者进行LVEF评价，此后每12周评价一次。
不良反应列表
按发生率划分的不良反应列表见表2，表2中的数据尽可能基于ADAURA、FLAURA、AURA3、AURAex、AURA2和AURA1研究中的1479例接受本品80mg/天治疗的EGFR突变阳性NSCLC患者，汇总数据集中具有可比性的不良事件报告中的发生率。
不良反应根据MedDRA的系统器官分类(SOC)进行列表。在每个系统器官分类内部按发生频率对药物不良反应进行了排列，其中发生频率最高的反应居首。在每个发生频率类别内则按严重程度的降序对不良反应进行了排列。此外，我们还依据CIOMS III的概念对每项不良反应相应的发生频率进行了归类，这些发生频率的类别为：十分常见(≥1/10)；常见(≥1/100至<1/10)；偶见(≥1/1,000至<1/100)；罕见(≥1/10,000至<1/1,000)；十分罕见(<1/10,000)；不详(根据现有数据无法估计)。
附件表中
表中所列的数据均为ADAURA、FLAURA和 AURA(AURA3、AURAex、AURA2和AURA1)研究汇总后获得的数据；仅对至少服用了1次本品作为随机治疗的患者所发生的不良事件进行了总结。
b 美国国家癌症研究院不良事件通用术语标准第4.0版。
c 包括下列归类术语的报告病例：间质性肺疾病、非感染性肺炎。
d 共有5例报告为CTCAE 5级的事件(致死性事件)。
e 包括下列归类术语的报告病例：口腔黏膜炎、口腔溃疡。
f 包括下列归类术语的报告病例：角膜炎、点状角膜炎、角膜糜烂、角膜上皮缺损。
g 包括了下列皮疹类事件的归类术语的报告病例：皮疹、全身皮疹、红斑性发疹、斑状皮疹、斑丘疹、丘疹样皮疹、脓疱疹、皮疹瘙痒、水泡疹、滤泡样皮疹、红斑、毛囊炎、痤疮、皮炎、痤疮样皮炎、药疹、皮肤糜烂、脓疱。
h 包括下列归类术语的报告病例：皮肤干燥、皮肤裂、干燥病、湿疹、皮肤干燥症。
i 包括下列归类术语的报告病例：甲床异常、甲床炎症、甲床感染、指甲变色、指甲色素沉着、指甲疾病、指甲毒性、指甲营养不良、指(趾)甲感染、指甲起嵴、甲痛、指甲折断、指甲剥离、脱甲、指甲软化、甲沟炎。
j 包括下列归类术语的报告病例：瘙痒症、全身的瘙痒、眼睑瘙痒。
k 在ADAURA、FLAURA和AURA系列研究中的1479例患者中有5例报告了多形性红斑。已收到上市后多形性红斑报告，其中包括7例来自上市后监测研究(N=3578)的报告。
l 预估频率。点估计值的95％置信区间上限为3/1479(0.20％)。
m 上市后研究中报道过一例，其发生频率根据ADAURA、FLAURA和AURA系列研究以及上市后研究推导得出(N=5057)。
n 表示患者QTcF延长>500msec的发生率。
o 表示实验室检查所见的发生率，并非已报告不良事件的发生率。
特定药物不良反应的描述
间质性肺疾病(ILD)
在ADAURA、FLAURA和AURA的系列研究中，接受本品治疗的1479例患者中，出现间质性肺疾病(ILD)或ILD样不良反应(如非感染性肺炎)的患者有3.7％(1.1％ ≥CTCAE3级，包括0.3％(n=5)报告死亡)，361名中国患者中有1.4％(0.8％≥CTCAE3级，无死亡事件)。ILD或ILD样不良反应在全球人群的中位发生时间为2.8个月(见注意事项)。
QTc间期延长
在ADAURA、FLAURA和AURA系列研究中接受本品80mg治疗的1479名患者中，0.8％的患者(n=12)发生QTc间期延长，并超过了500ms，有3.1％的患者(n=46)的QTc间期较基线值延长了60ms以上。对本品进行的一项药代动力学/药效学分析预测，QTc间期延长的发生率会出现浓度依赖性增加。在ADAURA、FLAURA和AURA系列研究中无QTc相关心律失常报告(见注意事项)。
对胃肠道的影响
在ADAURA、FLAURA和AURA系列研究中，47％的患者报告腹泻，其中38％为1级，7.9％为2级，1.4％为3级；没有4级或5级事件的报告。0.3％的患者需要降低剂量，2.0％的患者中断用药。导致研究治疗终止的事件共有4件(0.3％)。在ADAURA、FLAURA和AURA3研究中，至事件发生时间的中位值分别为22天、19天和22天，CTCAE 2级事件的中位持续时间分别为11天、19天和6天。
血液学事件
在接受本品治疗的患者中观察到白细胞、淋巴细胞、中性粒细胞和血小板的中位实验室计数早期减少，其后随时间变化保持稳定并保持在正常值下限以上。报告了白细胞减少症、淋巴细胞减少症、中性粒细胞减少症和血小板减少症的不良事件，其中大部分的严重程度为轻度或中度并且未导致剂量中断。
心肌收缩力改变
在临床研究中，接受本品治疗的具有基线和至少1次随访LVEF评估的患者中，3.2％(40/1233)发生左心室射血分数(LVEF)下降≥10％，且下降至<50％。
特殊人群
老年患者
在ADAURA、FLAURA和AURA系列研究中(N=1479)，有43％的患者年龄达65周岁或以上，12％的患者年龄在75周岁或以上。和年龄较轻的受试者(<65岁)相比，年龄≥65岁的受试者出现导致研究药物剂量调整(暂停用药或减量)的不良反应的人数更多(14.3％vs.8.4％)。报道的不良反应类型两者类似，与年龄无关。与年龄较轻的患者相比，老年患者出现的3级或以上的不良反应更多(10.7％vs.7.6％)。总体来看，此类受试者和年轻受试者之间的有效性并无差异。
可疑不良反应的报告
药品获得批准后，报告可疑不良反应非常重要，以保证对产品的风险-获益平衡进行持续的监测。
【禁忌】
对活性成份或任何辅料过敏。
本品不得与圣约翰草一起服用(见药物相互作用)。
【注意事项】
EGFR突变状态的评估
在考虑使用本品时，需要明确患者肿瘤的EGFR基因是否为突变阳性。应采用经批准的检测方法对采自肿瘤组织样本的DNA或血浆中循环肿瘤DNA(ctDNA)进行检测。
采用组织或血浆检测方法时，如果EGFR突变呈阳性状态(一线治疗的EGFR敏感突变，或EGFR TKI治疗期间或治疗后出现疾病进展的T790M突变)，表明可使用本品治疗。若采用血浆ctDNA检查方法且结果为阴性，则建议在可行时尽量采用组织检查进行随访，因为采用血浆检查可能得到假阴性结果。
间质性肺疾病(ILD)
在临床研究中，在使用本品的患者中曾观察到重度、危及生命或致死性的间质性肺疾病(ILD)或ILD样的不良反应(如非感染性肺炎)。暂停用药后，上述绝大多数事件均会改善或缓解。临床研究中排除了既往存在ILD病史、药物诱导性ILD、需要类固醇激素治疗的放射性肺炎及临床存在活动性ILD证据的患者(见不良反应)。
在ADAURA、FLAURA和AURA系列研究中接受本品治疗的1479名患者中，有3.7％的患者出现了间质性肺疾病(ILD)或ILD样的不良反应(如非感染性肺炎)，其中有0.3％(n=5)的受试者死亡，361名中国患者中有1.4％出现了ILD(见不良反应)。
如果患者出现急性发作和/或不明原因新的或加重的肺部症状(例如，呼吸困难、咳嗽、发热)或影像学异常(例如，磨玻璃样改变)怀疑间质性肺疾病，应暂停本品用药。强烈推荐给予全面的诊断性检查包括高分辨率CT(HRCT)、血和痰培养、血液学检查，以排除其他诊断，例如癌性淋巴管炎、感染、过敏、心源性水肿或肺出血。如果能排除引起呼吸道症状的其他原因，且有HRCT证实，考虑间质性肺疾病诊断，则应永久停用本品，并采取相应的治疗措施。
多形性红斑和史蒂文斯-约翰逊综合征
分别有偶见和罕见的病例报告显示多形性红斑(EM)和史蒂文斯-约翰逊综合征(SJS)与本品的治疗相关。在治疗开始前，应告知患者EM和SJS的体征和症状。如果出现提示EM的体征和症状，应密切监测患者并考虑中断或终止使用本品。如果出现提示SJS的体征和症状，应立即中断或终止使用本品。
QTc间期延长
在服用本品的患者中出现过QTc间期延长。QTc间期延长可导致室性快速性心律失常(如尖端扭转型室性心动过速)或猝死的风险增加。在ADAURA、FLAURA 和AURA系列研究中无QTc相关心律失常事件报告(见不良反应)。这些研究排除了心脏节律或传导出现临床显著性异常的患者(通过静息心电图检测，如QTc间期>470ms)(见不良反应)。
如果可能，患有先天性长QT间期综合征的患者应避免使用本品。患有充血性心力衰竭、电解质异常或使用已知能够延长QTc间期的药物的患者应考虑定期接受心电图(ECG)和电解质的监测。至少两次独立心电图检测提示QTc间期>500ms的患者应暂时停用本品，直至QTc间期<481ms或恢复至基线水平(如基线QTc间期≥481ms)，此时可恢复用药，但应按表1进行减量。合并出现QTc间期延长和下列任何一种情况的患者需永久停用本品：尖端扭转性室性心动过速、多形性室性心动过速、严重心律失常的症状或体征。
心肌收缩力改变
在临床研究中，接受本品治疗的具有基线和至少1次随访LVEF评估的患者中，3.2％(40/1233)发生左心室射血分数(LVEF)下降≥10％，且下降至<50％。在安慰剂对照研究(ADAURA)中，本品治疗组和安慰剂组分别有1.6％(5/312)和1.5％(5/331)的患者发生LVEF下降≥10％，且下降至<50％。
根据已有临床试验数据，尚不能确定心肌收缩力的改变与本品有因果关系。对于有已知心血管风险及存在可能影响LVEF情况的患者，需要考虑监测心脏功能，包括在基线和服药期间测定LVEF功能。对于本品治疗期间出现心脏事件相关症状和体征的患者，需要考虑心脏监测包括LVEF功能测定。
角膜炎
在ADAURA、FLAURA和AURA系列研究中，接受本品治疗的1479例患者中，有0.7％(10例)报告角膜炎。若患者出现提示角膜炎急性发作或恶化的体征和症状，如眼部炎症、流泪、畏光、视物模糊、眼痛和/或红眼，应及时转诊至眼科专家处。
对驾驶及操纵机器能力的影响
本品对驾驶和操作机器能力无影响或影响轻微。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
男女性避孕
育龄期女性服用本品期间应避免妊娠。患者在完成本品治疗后的下列时间内仍应使用有效的避孕措施：女性至少2月，男性至少4个月。合并服用本品后，不能排除激素类避孕药暴露量下降的风险。
妊娠
目前还没有妊娠女性使用本品的数据，或数据非常有限。动物研究提示本品具有生殖毒性(致胚胎死亡、胚胎生长迟缓、新生胎仔死亡，见药理毒理)。根据作用机制及临床前数据，妊娠女性使用本品时可能对胎儿造成危害。除非患者的临床情况需要采用本品治疗，否则妊娠期间不得使用本品。
哺乳
目前尚不明确本品或其代谢产物是否会通过人的乳汁排泄。此外，目前也没有充分的信息表明本品或其代谢产物会经动物的乳汁排泄。然而，受乳的胎仔体内检出了本品及其代谢产物，而且对胎仔的生长和存活也产生了不良影响(见药理毒理)。因此无法排除本品对受乳的婴儿会产生影响。因此，采用本品治疗期间应停止哺乳。
生育能力
目前尚没有有关本品对人体的生育能力产生影响的数据。动物研究的结果提示，本品对雌性和雄性的生殖器官有影响，而且会损害生育能力(见药理毒理)。
【儿童用药】
年龄小于18周岁的儿童或青少年患者使用本品的安全性和有效性尚不明确。目前还没有这方面的数据。
【老年用药】
在ADAURA、FLAURA和AURA系列研究中(N=1479)，有43％的患者年龄达65周岁或以上，12％的患者年龄在75周岁或以上。和年龄较轻的受试者(<65岁)相比，年龄≥65岁的受试者出现导致研究药物剂量调整(暂停用药或减量)的不良反应的人数更多(14.3％vs.8.4％)。报道的不良反应类型两者类似，与年龄无关。与年龄较轻的患者相比，老年患者出现的3级或以上的不良反应更多(10.7％vs.7.6％)。总体来看，此类受试者和年轻受试者之间的有效性并无差异。
【药物相互作用】
药代动力学相互作用
强效CYP3A4诱导剂可导致本品的暴露量下降。本品可能增加BCRP和P-糖蛋白(P-gp)底物的暴露量。
可增加奥希替尼血浆浓度的活性物质
体外研究证实，本品主要通过CYP3A4和CYP3A5进行I期代谢。在临床药代动力学研究中，与200mg每日两次伊曲康唑(一种强效CYP3A4抑制剂)合并给药不会对本品的暴露量产生临床显著性影响(曲线下面积(AUC)增加24％，Cmax下降了20％)。因此，CYP3A4抑制剂不太可能对本品的暴露量产生影响。目前尚未确定其它对本品有催化作用的酶类。
可降低奥希替尼血浆浓度的活性物质
在临床药代动力学研究中，合并服用利福平(600mg每日1次，共21天)会使本品的稳态AUC下降78％。同样，代谢产物AZ5104的暴露量也有所下降，其AUC和Cmax分别下降了82％和78％。建议应避免同时使用本品和CYP3A4的强诱导剂(如苯妥英、利福平和卡马西平)。CYP3A4的中度诱导剂(如波生坦、依法韦仑、依曲韦林和莫达非尼)也可降低本品的暴露量，因此应该慎用，如有可能也应避免使用。当奥希替尼与CYP3A的强诱导剂合并用药难以避免时，需要增加奥希替尼的剂量至每日160mg。停止服用CYP3A4的强诱导剂后三周，奥希替尼的剂量可恢复至每日80mg。本品禁止与圣约翰草合并使用(见禁忌)。
抑酸药物对奥希替尼的影响
在临床药代动力学研究中，合并给予奥美拉唑并不会对本品的暴露量产生临床相关性影响。本品可与改变胃内pH值的药物合并使用，无需任何限制。
服用奥希替尼后血浆浓度可能会被改变的其它活性物质
根据体外研究的结果，本品是BCRP转运蛋白的一种竞争性抑制剂。在临床PK研究中，本品与瑞舒伐他汀(一种敏感的BCRP底物)合并使用后，后者的AUC和Cmax分别增加了35％和72％。服用本品时，如果患者合并服用了依赖BCRP进行分布且治疗指数较窄的药物，则应对其进行严密监测，以便及时发现因合并用药的暴露量增加而出现耐受性方面的变化(见药代动力学)。
在临床PK研究中，本品与辛伐他汀(一种敏感的CYP3A4底物)合并使用后，后者的AUC和Cmax分别增加了9％和23％。该变化很小，因此不太可能具有临床意义。本品不太可能与CYP3A4的底物发生PK方面的相互作用。除CYP3A4外，未对受孕烷X受体(PXR)调控的其它酶的相互作用进行过研究。合并服用本品后，不能排除激素类避孕药暴露量下降的风险。
在临床PK研究中，本品与非索非那定(PXR/P-gp底物)合用时，单次给药后非索非那定的AUC和Cmax分别增加56％[90％置信区间(CI)35，79]和76％(90％ CI 49，108)，稳态时分别增加27％(90％ CI 11，46)和25％(90％ CI 6，48)。服用本品时，如果患者合并服用了依赖P-gp进行处置且治疗指数较窄的药物(如：地高辛、达比加群、阿利吉仑等)，则应对其进行密切监测，以便及时发现因合并用药的暴露量增加而出现耐受性方面的变化(见药代动力学)。
【药物过量】
在本品临床研究期间，有少部分患者每日服用剂量曾达到240mg，但并未出现剂量限制毒性。在这些研究中，接受每日160mg和240mg本品的患者其典型的EGFR-TKI导致的AE(主要为腹泻和皮疹)的发生频率和严重程度均高于接受每日80mg本品的患者。但是在人体意外过量服药方面的经验还较为有限。其中的所有病例均为孤立的偶发事件，患者错误地加服了1次药物，并未出现临床后果。
本品过量后，尚没有特殊的治疗。如果怀疑药物过量，则应暂停用药，并进行对症治疗。
【临床试验】
临床有效性和安全性
针对既往接受或未接受辅助化疗的EGFR突变阳性NSCLC患者-ADAURA研究全球队列
在一项随机、双盲、安慰剂对照试验(ADAURA)中，证实本品用于已行肿瘤全切除术(既往接受或未接受辅助化疗)且EGFR突变阳性(外显子19缺失或L858R置换突变)NSCLC患者的疗效和安全性。
肿瘤可完全切除的患者(IB-IIIA，AJCC第7版肿瘤分期)在从手术和/或所提供的标准辅助化疗中恢复后，按照1：1比例随机接受本品80mg口服给药，每日一次，或接受安慰剂给药。
主要疗效结果指标是基于研究者评估的无病生存期(DFS)。其他疗效结果指标包括DFS率、总生存期(OS)、OS率和SF-36健康相关生活质量(HRQoL)恶化时间。
共682例患者被随机分配至奥希替尼治疗组(n=339)或安慰剂治疗组(n=343)。总体上，患者中位年龄为63岁(范围：30～86岁)，≥65岁的患者(44.2％)；女性(70％)；亚洲人(64％)，从未吸烟者(72％)。基线WHO体力状况评分为0(64％)或1(36％)；IB期(31％)，II期(34％)，IIIA期(35％)。就EGFR突变状态而言，19号外显子缺失突变(55％)，21号外显子L858R置换突变(45％)；9例患者(1％)还合并原发T790M突变。大多数患者(60％)在随机分组前接受辅助化疗(26％ⅠB期；71％ⅡA期；73％ⅡB期；80％ⅢA期)。
Ⅱ-ⅢA期的患者人群和总体(ⅠB-ⅢA期)患者人群已进行了DFS分析。ADAURA研究证实，与随机至安慰剂组的患者相比，随机至奥希替尼组患者的疾病复发或死亡风险观察到达统计学显著性和具有临床意义的降低。对于Ⅱ-ⅢA期的患者人群，与随机至安慰剂组的患者相比，随机至奥希替尼组患者的疾病复发或死亡风险降低了83％(奥希替尼组中位DFS为未达到(NC)安慰剂组中位值DFS为19.6个月，HR=0.17，99.06％ CI：0.11，0.26；P＜0.0001)。对于总体(ⅠB-ⅢA)患者人群，与随机至安慰剂组的患者相比，随机至奥希替尼组患者的疾病复发或死亡风险降低了80％(
奥希替尼组中位DFS未达到(NC)，安慰剂组为27.5个月，HR=0.20，99.12％ CI：0.14，0.30；P＜0.0001)。
研究者评估的ADAURA疗效结果的总结请见表3和表4，Ⅱ-ⅢA期患者和总体(ⅠB-ⅢA期)患者人群的DFS Kaplan-Meier曲线图分别见于图1和图2。总生存期(OS)数据尚未成熟。
该表标题II-IIIA期是基于AJCC第7版肿瘤分期HR=风险比；CI=置信区间，NC=不可计算 DFS结果基于研究者评估
HR＜1有利于奥希替尼 接受奥希替尼治疗的患者的中位DFS随访时间为22.1个月，接受安慰剂治疗的患者为14.9个月。
a 无病生存期事件是指记录为局部/区域或远端复发类型的疾病或死亡。
b 针对中期分析(33％成熟度)进行校正后，要求P值＜0.0094才具有统计学意义
c 采用Kaplan-Meier方法进行计算。
d 36个月时处于风险之中的患者数量：奥希替尼组27例患者，安慰剂组20例患者。

DCO：2020年01月17日
该表标题中IB-IIIA期是基于AJCC第7版肿瘤分期
HR=风险比；CI=置信区间，NC=不可计算
DFS结果基于研究者评估
HR＜1有利于奥希替尼
接受奥希替尼治疗的患者的中位DFS随访时间为22.1个月，接受安慰剂治疗的患者为16.6个月。
a 无病生存期事件是指记录为局部/区域或远端复发类型的疾病或死亡。
b 针对中期 分析(29％成熟度)进行校正后，要求P值＜0.0088才具有统计学意义。
c 采用Kaplan-Meier方法进行计算。
d 36个月时处于风险之中的患者数量：奥希替尼组27例患者，安慰剂组20例患者。

DCO：2020年01月17日
奥希替尼与安慰剂相比在所有预先规定的亚组(有足够时间进行分析用于分析的事件数量充足)中均观察到一致的DFS获益，包括种族、年龄、性别和EGFR突变类型(外显子19缺失或L858R置换突变)亚组。
探索性分析结果显示，本品治疗组和安慰剂组中疾病复发时存在CNS复发的患者分别为5例患者(1.5％)和34例患者(10％)。
针对既往接受或未接受辅助化疗的EGFR突变阳性NSCLC患者-ADAURA研究中国队列
ADAURA研究中国队列包括159例患者，以1:1比例随机分组至接受奥希替尼(n=77，80mg口服，每日一次)或安慰剂(n=82)治疗。中国队列的基线人口学和疾病特征为：中位年龄为60岁(范围：31～78岁)、≥65岁患者(26.4％)、女性(59.7％)、所有患者均为亚洲人(100％)、从未吸烟者(73.6％)、世界卫生组织(WHO)体力状况评分为0(59.1％)或1(40.9％)；IB期(42.8％)， II期(24.5％)，IIIA期(32.7％)(AJCC第7版肿瘤分期)。关于EGFR突变状态，19号外显子缺失突变(42.1％)，21号外显子 L858R置换突变(57.9％)；3例患者(1.9％)还同时出现新发T790M突变。大部分(66.7％)患者在随机分组前接受了辅助化疗(35.3％ IB；88.4％ IIA；100％ IIB；90.4％ IIIA)。
中国队列的II-IIIA期和总体(IB-IIIA期)人群研究者评估的DFS数据与全球队列内报告的数据一致。ADAURA研究证明，与随机至安慰剂组的患者相比，随机至奥希替尼组患者的疾病复发或死亡风险观察到有临床意义的降低。对于ADAURA研究中国队列II-IIIA期患者，与随机至安慰剂组的患者相比，随机至奥希替尼组患者的疾病复发或死亡风险降低了84％(奥希替尼组中位DFS未达到(NC)，安慰剂组为19.6个月，HR=0.16，95％ CI：0.08，0.31；P<0.0001)。对于ADAURA研究中国队列的IB-IIIA期患者，与随机至安慰剂组的患者相比，随机至奥希替尼组患者的疾病复发或死亡风险降低了82％(奥希替尼组中位DFS未达到(NC)，安慰剂组为24.9个月，HR=0.18，95％ CI；0.10，0.33 P<0.0001)。
ADAURA研究中国队列研究者评估的疗效结果总结请见表5 和表6 ，II-IIIA期患者和总体(IB-IIIA期)人群的Kaplan-Meier曲线分别请见图3 和图4 。总生存期(OS)数据尚不成熟。
该表标题IB-IIIA期是基于AJCC第7版肿瘤分期
HR=风险比；CI=置信区间，NC=不可计算
DFS结果基于研究者评估
HR＜1有利于奥希替尼
接受奥希替尼治疗组的患者的中位DFS随访时间为22.2个月，接受安慰剂组治疗的患者为16.6个月。
a 无病生存期事件是指记录为局部/区域或远端复发类型的疾病或死亡。
b 采用Kaplan-Meier方法进行计算。
c 36个月时处于风险之中的患者数量：奥希替尼组0例患者，安慰剂组0例患者。

DCO：2020年01月17日
既往未接受过治疗的EGFR突变阳性局部晚期或转移性NSCLC-FLAURA全球队列
在随机、双盲、活性药物对照研究(FLAURA)中，已经证明本品用于治疗EGFR突变阳性、不能接受根治性手术或放疗、且既往未针对晚期疾病接受过全身治疗的局部晚期或转移性NSCLC患者的疗效和安全性。通过当地或中心实验室检测确定，要求患者肿瘤组织样本具有已知与EGFR-TKI敏感性相关的两种常见EGFR突变(Ex19del或L858R)之一。
全球队列患者按1:1比例随机接受本品(n=279，口服80mg，每日一次)或EGFR-TKI对照药(n=277；口服吉非替尼250mg，每日一次或口服厄洛替尼150mg，每日一次)。随机分组按EGFR突变类型(Ex19del或L858R)和种族(亚洲人或非亚洲人)进行分层。患者接受研究治疗直至不能耐受治疗，或研究者确定患者不再有临床获益。对于接受EGFR-TKI对照药的患者，如果肿瘤样本检测T790M突变呈阳性，则允许进展后交叉至接受开放标签的本品治疗。主要疗效终点为研究者按照RECIST v1.1评估的无进展生存期(PFS)。
全球队列人群的基线人口学和疾病特征为：中位年龄64岁(范围26～93岁)、≥75岁(14％)、女性(63％)、白种人(36％)、亚洲人(62％)、从未吸烟者(64％)、世界卫生组织(WHO)体力状况为0或1(100％)、骨转移(36％)、胸外脏器转移(35％)、CNS转移(21％，根据基线时CNS病灶部位、病史、和/或既往针对CNS转移的手术和/或放疗确定)。
与EGFR-TKI对照药相比，本品显示出具有临床意义和统计学意义的PFS改善(奥希替尼组和对照组中位值分别为18.9个月和10.2个月，HR=0.46，95％CI：0.37，0.57；P<0.0001)。研究者评估的本品疗效结果总结请见表7，PFS的Kaplan-Meier曲线见图5。在总生存期的最终分析时(58％成熟度)，HR0.799的结果显示有利于本品达到统计学显著性的改善(95.05％CI：0.641，0.997)(表7和图6)。与接受EGFR-TKI对照药的患者(分别为83％、71％ 、59％和44％)相比，接受本品治疗的患者在12、18、24和36个月的存活比例更高(分别为89％、81％、74％和54％)。对进展后终点的分析表明，后续各线治疗后仍保持PFS获益。
HR=风险比；CI=置信区间，NC=不可计算
PFS, ORR, DoR和PFS2结果均基于RECIST研究者评估
*基于未经证实的缓解
接受奥希替尼的患者中位PFS随访时间为15.0个月，而接受EGFR-TKI对照药的患者为9.7个月
奥希替尼组患者总生存期的中位随访时间为31.0个月，SoC组患者的中位随访时间为24.9个月
PFS, ORR, DoR, PFS2结果来源数据截止日期(DCO1c)：2018年1月10日
TFST,TSST和OS结果来源总生存期分析的DCO(DCO2c)：2019年6月25日HR<1有利于奥希替尼，优势比>1有利于奥希替尼
† 基于25％成熟度的期中分析，要求P值<0.049才具有统计学意义
1 盲态独立中心审核委员会(BICR)评估的ORR结果与通过研究者评估报告的结果一致；奥希替尼组和EGFR-TKI对照药组中BICR评估的ORR分别为78％(95％CI：73，83)和70％(95％CI：65，76)。
相对EGFR-TKI对照药，本品PFS获益在所有预先规定的亚组分析中均一致，包括种族、年龄、性别、吸烟史、入选研究时CNS转移状态以及EGFR突变类型(外显子19缺失或L858R)。
研究中CNS转移患者的疗效数据
对于发生CNS转移的患者，不需要类固醇治疗、以及完成针对性治疗和类固醇治疗后神经状态稳定至少2周的患者可以随机分配至FLAURA研究中。在FLAURA研究中128/556(23％)例经BICR评估基线时脑扫描具有CNS转移的亚组患者中，通过RECIST v1.1评估确定的CNS疗效已经证明CNS PFS具有统计学显著意义的改善(HR=0.48，95％ CI 0.26，0.86；P=0.014)，见表8。
HR=风险比；CI=置信区间，NC=不可计算
HR<1有利于奥希替尼
1 奥希替尼组(n=61)和EGFR TKI对照药组(n=67)中，CNS BICR根据RECIST v1.1标准确定的CNS PFS和ORR(BICR评估的基线时CNS可测量和不可测量病灶)；缓解未经证实
在FLAURA研究基线无CNS病灶的患者亚组中，与EGFR-TKI对照药组相比，奥希替尼组出现新的CNS病灶的患者数较少(分别为7/226[3.1％]和15/214[7.0％])。
患者报告结局(PRO)
使用EORTC QLQ-C30及其肺癌模块(EORTC QLQ-LC13)通过电子方法收集患者自报的症状和健康相关生活质量(HRQL)。
从基线至第9个月收集的数据显示，本品和EGFR-TKI对照药组中五个预先规定的主要PRO症状(咳嗽、呼吸困难、胸痛、疲劳和食欲减退)以及大多数身体机能和整体健康状况/HRQL的改善相似。
既往未接受过治疗的EGFR突变阳性局部晚期或转移性NSCLC – FLAURA 中国队列
FLAURA研究中国队列包含136名患者，按1：1比例随机接受本品(n=71；口服80mg，每日一次)或EGFR-TKI对照药(n=65；口服吉非替尼250mg，每日一次)，包括全球队列招募结束前全球队列中进行随机分组的19例患者以及在全球队列招募结束后招募的117例额外患者。中国队列数据支持本品用作中国受试者一线治疗的获益-风险评估，但未设计成可以满足统计学显著性检验的把握度，所计算的P值是名义值。
中国队列研究人群的基线人口学和疾病特征为：中位年龄60岁(范围29～82岁)、≥75岁(4％)、女性(65％)、白种人(0％)、亚洲人(100％)、从未吸烟者(76％)、世界卫生组织(WHO)体力状况为0或1(100％)、骨转移(49％)、胸外脏器转移(40％)、CNS转移(28％，根据基线时CNS病灶部位、病史、和/或既往针对CNS转移的手术和/或放疗确定)。
FLAURA中国队列中，经研究者评估的PFS数据结果与FLAURA 全球队列结果一致。次要终点的结果为本品相比EGFR-TKI对照组的优效性提供了进一步的支持证据。使用EORTC QLQ-C30及其肺癌模块(EORTC QLQ-LC13)收集患者报告症状和健康相关生活质量(HRQL)的结果显示，本品和EGFR-TKI对照药组的改善相似，且结果与FLAURA全球队列结果一致。
FLAURA中国队列中，与EGFR-TKI对照药相比，本品显示出具有临床意义的PFS改善（奥希替尼组和对照组PFS中位值分别为17.8个月和9.8个月，HR=0.56，95％CI：0.37，0.85；P=0.0065）。研究者评估的FLAURA中国队列疗效结果总结请见表9 ，PFS的Kaplan-Meier曲线见图7 。
在总生存期的最终分析时(65％成熟度)，HR为0.848(95％ CI：0.557,1.291)，表明与SoC组相比，奥希替尼组的死亡风险下降15％。
奥希替尼组中位OS为33.1个月(95％ CI：26.0, 35.9)，SoC组为25.7个月(95％ CI：19.6, 32.8)。
这说明与SoC组相比，奥希替尼组具有临床意义的7.4个月的OS延长获益。(请见表9和图8)
HR=风险比；CI=置信区间，NC=不可计算
PFS, ORR, DoR and PFS2疗效结果均基于RECIST研究者评估*基于未经证实的缓解
接受奥希替尼的患者中位PFS随访时间为16.7个月，而接受EGFR TKI对照药的患者为9.8个月
奥希替尼组患者总生存期的中位随访时间为31.0个月，SoC组患者的中位随访时间为24.9个月
PFS, ORR, DoR, PFS2结果来源数据截止日期(DCO1c)：2018年1月10日
TFST,TSST和OS结果来源总生存期分析的DCO(DCO2c)：2019年6月25日HR<1有利于奥希替尼，优势比>1有利于奥希替尼
† 针对中国队列的统计分析是探索性的，计算的P值是名义值
1盲态独立中心审核委员会(BICR)评估的ORR结果与通过研究者评估报告的结果一致；奥希替尼组和EGFR TKI对照药组中BICR评估的ORR分别为79％(95％ CI: 68，88)和 65％(95％ CI: 52，76)
FLAURA研究中国队列中CNS转移患者的疗效数据
FLAURA中国队列49/136(36％)例经BICR评估基线时脑扫描具有CNS转移的亚组患者中，经RECIST v1.1评估确定的CNS疗效证明接受本品治疗的患者的CNS PFS相比于接受SoC治疗的患者有所改善。FLAURA中国队列中观察到的获益与FLAURA全球队列一致(见表10)。
HR=风险比；CI=置信区间，NC=不可计算
HR<1有利于奥希替尼
1 CNS BICR根据RECIST v1.1标准确定CNS PFS和ORR(BICR评估的基线时CNS可测量和不可测量病灶)；缓解未经证实.
FLAURA中国队列基线时无CNS病灶的患者亚组中，与EGFR-TKI对照药组相比，奥希替尼组出现CNS新病灶的患者例数较少(分别为1/54[1.9％]和5/44[11.4％])。
既往接受过治疗的T790M阳性NSCLC患者-AURA3研究
一项随机、开放标签、III期对照研究(AURA3)证实了本品治疗对正在接受或已接受过EGFR-TKI治疗的疾病已进展局部晚期或转移性T790M NSCLC患者的疗效和安全性。在随机化前，要求所有患者均在中心实验室采用罗氏cobas® EGFR突变检测确诊为肿瘤组织EGFR T790M突变阳性的NSCLC。并且使用筛选期间所采集血浆样本中提取的ctDNA评估了T790M突变状态。主要疗效结果为研究者评估的无进展生存期(PFS)。其它疗效结果指标包括由研究者评估的ORR、DoR和总生存期(OS)。
患者以2:1(奥希替尼:含铂类二联化疗)的比例随机化，接受本品(n=279)或含铂类二联化疗(n=140)。按照种族进行随机化分层(亚洲人和非亚洲人)。奥希替尼组的患者
接受80mg/天，口服，每日一次，直至患者不能耐受治疗或研究者认为其不再有临床获益时。化疗是在每个疗程(21天)的第1天接受培美曲塞500mg/m2联合卡铂AUC5或培美曲塞500mg/m2联合顺铂75mg/m2，共6个疗程。接受4个疗程含铂类药物的化疗后疾病无进展的患者可继续接受培美曲塞治疗(每个21天疗程的第1天接受培美曲塞500mg/m2)。化疗组中出现客观影像学进展的受试者(由研究者判定及经独立中心影像审核委员会确认)可获得开始使用本品治疗的机会。
总体研究人群的基线人口学和疾病特征为：中位年龄62岁，≥75岁患者占15％，女性占64％，白种人占32％，亚洲人占65％，非吸烟者占68％，WHO体力状况评分为0或1的患者占100％。54％的患者有胸外内脏转移，其中包括34％的CNS转移(根据基线时的CNS病灶、病史和/或既往对CNS转移灶的手术和/或放疗确定)和23％的肝转移。42％的患者有骨转移。
AURA3研究证实，接受本品治疗的患者与化疗患者比较，PFS的改善具有显著的统计学意义。研究者评估的AURA3疗效结果总结请见表11，PFS的Kaplan-Meier曲线请见图9。OS最终分析(达到67％成熟度时实施)的结果表明，两个治疗组间不存在具有统计学意义的差异未达到统计学显著性。此时，随机分配至化疗组的99例患者(71％)交叉接受本品治疗。
HR=风险比；CI=置信区间；OS=总生存期
所有疗效结果均基于RECIST研究者评估
1当数据成熟度达到67％时，开展OS最终分析。已对既往期中分析阶段所分析的HR CI进行校正。未针对交叉的潜在不确定作用对OS分析进行调整(化疗组的99名[71％]患者后续接受了本品治疗)。
2 研究者评估的ORR和DoR结果与盲态独立中心审核委员会(BICR)所报告的结果一致；BICR评估的奥希替尼组ORR为64.9％[95％ CI:59.0，70.5]，化疗组ORR为34.3％ [95％ CI: 26.5，42.8]；BICR评估的奥希替尼组DoR为11.2个月(95％ CI: 8.3，NC)，化疗组DoR为3.1个月(95％ CI：2.9，4.3)。
PFS敏感性分析由盲态独立中心审核委员会(BICR)实施，结果表明，本品的中位PFS为11.0个月，而化疗的中位PFS为4.2个月。该分析与研究者评估一致的疗效(HR 0.28；95％ CI：0.20，0.38)。
在依据种族、年龄、性别、吸烟史和EGFR突变(外显子19缺失和L858R突变)预先设定的所有亚组中，接受本品治疗的患者与接受化疗的患者之间的PFS在各亚组中均出现具有临床意义的改善，且HR低于0.50。
AURA3研究中CNS转移患者的疗效数据
在研究治疗开始前至少稳定4周且无需接受类固醇激素治疗的无症状性脑转移患者可参与本研究。BICR根据RECIST v1.1标准对基线时脑部影像学检查显示CNS转移的116/419例(28％)患者亚组实施了CNS疗效评估，结果总结请见表12。
1 在可评价缓解人群(基线时BICR确定具有可评价CNS病灶的人群)中(奥希替尼组n=30，化疗组n=16)，CNS BICR根据RECIST v1.1标准确定的CNS客观缓解率和缓解持续时间
2 仅基于获得缓解的患者；DoR是指从首次记录的缓解日期(完全缓解或部分缓解)至进展或死亡事件日期的时间；DCR是指缓解患者(完全缓解或部分缓解)或疾病稳定≥6周患者的比例
3 CNS无进展生存期由CNS BICR在全分析集人群(BICR确定的基线时CNS可测量和不可测量病灶，奥希替尼组n=75，化疗组n=41)中根据RECIST v1.1标准确定
HR<1，表明本品疗效更佳
患者报告的临床结果
使用EORTC QLQ-C30及其肺癌模块(EORTC QLQ-LC13)采集患者报告的临床结果和健康相关生活质量(HRQL)的电子数据。
整个研究期间(从随机化起直至6个月)奥希替尼组在5个预先规定的主要PRO症状(食欲减退、咳嗽、胸痛、呼吸困难和疲劳)相对基线平均变化上相比化疗组改善，且差异具有统计学意义，由此证实，本品与化疗相比可改善患者报告的肺癌症状。研究期间，接受本品治疗的患者与化疗患者相比，EORTC-C30问卷的总体健康状况和身体机能改善大于等于10分的比例更高，差异具有临床意义。
既往接受过治疗的T790M突变阳性NSCLC患者- AURAex和AURA2研究
在具有EGFR T790M突变阳性的非小细胞肺癌且既往接受过一种或一种以上全身治疗(包括一种EGFR-TKI)出现进展的患者中进行了两项单臂、开放标签的临床研究，分别为AURAex(II期扩展队列[n=201])和AURA2(n=210)。治疗前，所有患者都要求为经中心实验室采用罗氏cobas® EGFR突变检测为肿瘤组织EGFR T790M突变阳性的NSCLC。还使用从筛选期间采集的血浆样本中提取的ctDNA，回顾性地评估了T790M突变状态。所有患者接受本品每日80mg的剂量。这两项研究的主要疗效终点为基于盲态独立中心审核(BICR)根据RECIST v1.1评价的ORR。次要疗效终点包括：缓解持续时间(DoR)和无进展生存期(PFS)。
总体研究人群(AURAex和AURA2)的基线特征有：中位年龄63岁；13％的患者年龄≥75岁；女性(68％)；白种人(36％)；亚洲人(60％)。所有患者均接受了至少一种既往治疗。31％的患者(N=129)既往接受过1种治疗(仅EGFR-TKI治疗)，69％的患者(N=282)接受过2种或2种以上既往治疗。72％的患者从不吸烟，100％患者的世界卫生组织(WHO)体力状况评分为0或1分，59％的患者有胸腔外的内脏转移，包括39％的患者有CNS转移(根据基线时的CNS病灶、病史和/或针对CNS转移的既往手术和/或放疗确定)，29％的患者有肝转移。47％的患者有骨转移。PFS的中位随访时间为12.6个月。
在411例既往接受过治疗的EGFR T790M突变阳性患者中，盲态独立中心审核委员会(BICR)评估的总ORR为66％(95％ CI：61，71)。在由BICR确定缓解的患者中，中位DoR为12.5个月(95％ CI：11.1，NE)。在AURAex研究和AURA2研究中，BICR评估的ORR分别为62％(95％ CI：55，68)和70％(95％ CI：63，77)。中位PFS为11.0个月，95％ CI(9.6，12.4)。
在所有预先定义的亚组(治疗线数、种族、年龄和地区)分析中，BICR评估的客观缓解率都超过50％。
在缓解可评价的人群中，85％(223/262例)在首次影像学扫描时(6周)出现了疾病缓解；94％(247/262例)在第2次影像学扫描时(12周)出现了疾病缓解。
II期研究(AURAex和AURA2)中的CNS疗效数据
在基线时脑部影像学检查中确定有可测量CNS转移灶的50例患者(从411名中检查出)亚组中，BICR依据RECIST v1.1标准实施了CNS疗效评估。观察到CNS ORR为54％(27/50例患者；95％ CI：39.3，68.2)，上述缓解中，12％的患者为完全缓解。
尚未在EGFR T790M de novo突变的NSCLC患者中进行临床研究。
既往接受过治疗的T790M阳性NSCLC患者-AURA17研究
AURA17(n=171)是一项II期、开放标签、单臂研究，在亚太地区确诊为局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)(IIIB-IV期)、具有EGFR敏感型基因突变(EGFRm)和EGFRT790M突变阳性、既往接受过已批准的EGFR-TKI药物治疗后出现疾病进展的患者中，评估奥希替尼(80mg，口服，每日一次)的安全性和疗效。在近期治疗时出现并证实疾病进展后，需要实施活检，以便中心实验室对EGFR T790M突变状态进行检测(研究中采用罗氏cobas® EGFR突变检测确定肿瘤组织的T790M突变状态)。本研究的有效性主要目的是盲态独立中心审核(BICR)通过RECIST v1.1版本评估的客观缓解率(ORR)。有效性次要目的是评估缓解持续时间(DoR)，疾病控制率(DCR)和无进展生存期(PFS)。
AURA17患者的基线特征如下：本研究中大部分患者为女性患者(117/171[68.4％]例)、亚洲患者(168/171[98.2％]例)和中国患者(148/171[86.5％]例)。研究入选时患者中位年龄为60.0岁(范围：26～82岁)，≥50且<65岁年龄组患者比例最大(79/171[46.2％]例患者)。31.6％的患者(N=54)既往接受过1种治疗(仅EGFR-TKI治疗)，68.4％的患者(N=117)接受过2种或2种以上既往治疗。大部分患者为转移性NSCLC(168/171[98.2％]例患者)、组织学类型腺癌(165/171[96.5％]例患者)并且WHO体能状况为1(145/171[84.8％]例患者)。基于基线时靶病灶(TL)长径总和，试验开始时肿瘤负荷平均值为67.5mm(sd，34.08)，且大部分患者基线TL大小为40至79mm(76/171[44.4％]例患者)。多数患者有内脏转移(141/171[82.5％]例患者)。中位随访时间为7.0个月。表13总结了AURA17研究的疗效。
FAS=全分析集；HR=风险比；CI=置信区间；NC=不可计算
报告的所有疗效结果均属于研究者根据RECIST标准评估所得的结果。
1 由BICR根据RECIST v1.1对缓解可评价人群(根据BICR，基线有可测量病灶)确定的客观缓解率，AURA17整体和中国亚组分别为166 和 143。
2 采用Kaplan-Meier进行计算。
3 仅基于出现缓解（确认）的患者；DoR定义为从首次记录缓解(缓解是指确认的完全或部分缓解)之日算起的时间。
AURA17研究中CNS转移患者的疗效数据
在研究治疗开始前至少4周内，无需类固醇药物治疗、具有无症状性、疾病稳定的脑转移患者可入组研究。有23/171(26％)例患者经BICR 根据基线脑部影像学评估具有可测量病灶的CNS转移。由BICR 根据RECIST v 1.1标准评估的CNS疗效总结如下：CNS 客观缓解率(CNS ORR)为 69.6％(95％ CI：47.1％，86.8％)，其中一例(4.3％)患者为完全缓解(CR)；CNS 疾病控制率(CNS DCR)为 91.3％(95％ CI：72.0％，98.9％)；中位CNS持续缓解时间(CNS DoR)为11.1 月(95％ CI：8.2，不可计算)；中位PFS在CNS数据分析的时间点尚未达到。
AURA17研究中患者报告的临床结果
采用EORTC QLQ-C30及其肺癌模块(EORTC QLQ-LC13)通过电子方法收集患者报告的症状和健康相关生活质量(HRQL)。
观察到关键性肺癌相关症状(咳嗽、胸痛、呼吸困难、手臂痛或肩痛和其他部位疼痛)、疼痛用药和总体健康状况/QoL出现迅速改善(QLQ-LC13：1或2周内，QLQ-C30：6周内)，并在至第48周的大多数随访时间点和部分超出范围的时间点(接下来几周内参与者数量较低)持续改善。
【药理毒理】
药理作用
奥希替尼是表皮生长因子受体(EGFR)的激酶抑制剂，与EGFR某些突变体(T790M、L858R和外显子19缺失)不可逆性结合的浓度较野生型低约9倍。口服奥希替尼后，在血浆中发现两种具有药理学活性的代谢产物(AZ7550和AZ5104，约占原形化合物的10％)，其抑制作用特征与奥希替尼相似。AZ7550的效力与奥希替尼相似，而AZ5104对EGFR外显子19缺失和T790M突变(约8倍)及野生型(约15倍)的活性较强。体外试验显示，在临床浓度下，奥希替尼还可抑制HER2、HER3、HER4、ACK1和BLK的活性。
在细胞培养和动物肿瘤移植瘤模型中，奥希替尼对携带EGFR突变(T790M/L858R、L858R、T790M/外显子19缺失和外显子19缺失)的非小细胞肺癌细胞株具有抗肿瘤作用，对野生型EGFR基因扩增的抗肿瘤活性较弱。口服给药后，奥希替尼分布于多个动物种属(猴、大鼠和小鼠)的脑组织中，脑与血浆药物浓度AUC比约为2。这些数据与在EGFR突变小鼠颅内转移异种移植模型(PC9；外显子19缺失)临床前研究中观察到奥希替尼治疗组动物与对照药物治疗组相比肿瘤消退和生存期延长的结果一致。毒理研究
遗传毒性: 奥希替尼Ames试验、小鼠淋巴瘤细胞试验、大鼠在体微核试验结果均为阴性。
生殖毒性:动物研究显示，奥希替尼可能会损害雄性动物生育力。大鼠和犬给予奥希替尼1个月或更长时间，睾丸出现退行性变化，大鼠中的变化具有可逆性。大鼠给予奥希替尼40mg/kg剂量约10周后，暴露量为人推荐剂量80mg下AUC的0.5倍时，未给药雌鼠与给药雄鼠交配后可见着床前丢失增加，提示雄鼠生育力下降。
根据动物研究结果，奥希替尼可能损害雌性动物生育力。重复给药毒性试验结果显示，大鼠给予奥希替尼达1个月或更长时间，当暴露量为人推荐剂量80mg下AUC的0.3倍时，观察到大鼠处于不动情期、卵巢中黄体退化以及子宫和阴道上皮细胞变薄等组织学变化。给药1个月后卵巢变化的观测结果具有可逆性。雌性生育力研究显示，雌性大鼠于交配前两周至妊娠第8天给予奥希替尼20mg/kg/天(约为人推荐剂量80mg/天下Cmax的1.5倍)，奥希替尼对雌鼠性周期及妊娠动物数未见影响，但可引起早期胚胎死亡。雌鼠停药后1个月再交配具有可逆性。
大鼠胚胎/胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于胚胎着床前至器官发生结束后(妊娠第2～20天)给予奥希替尼20mg/kg/天(血浆暴露量约为临床暴露量的1.5倍)，可见着床后丢失和胚胎早期死亡。妊娠大鼠于着床到硬腭闭合期间(妊娠第6～16天)给予奥希替尼1mg/kg/天或更高剂量时(AUC值是人推荐剂量80mg时的0.1倍)，与对照组相比，给药组胎儿畸形率和变异率可疑增加。
围产期毒性试验中，妊娠大鼠于器官发生至哺乳第6天给予奥希替尼30mg/kg/天，可见总窝仔流产和出生后死亡增加；20mg/kg/天剂量下可见出生时幼仔平均体重略微减少及出生后死亡增加，幼仔平均体重在哺乳期第4～6天开始增加。
致癌性: 在一项rasH2转基因小鼠26周研究中，口服奥希替尼未见致癌作用。
【药代动力学】
本品的药代动力学参数在健康受试者和NSCLC患者中进行了鉴定。依据群体药代动力学分析，本品的血浆表观清除率为14.3L/h，表观分布容积为918L，终末半衰期约为44小时。在20至240mg的剂量范围内，本品的AUC和Cmax与剂量成正比。奥希替尼每日一次口服15天后达到稳态，暴露蓄积量约为3倍。稳态时，循环血浆浓度在24小时的给药间期内通常会保持在1.6倍的范围之内。
吸收
口服奥希替尼后，奥希替尼的血浆峰浓度在中位tmax(最小值-最大值)6(3-24)小时达到，部分患者在给药后的首个24小时内会出现数个峰值。未对奥希替尼的绝对生物利用度进行测定。基于一项以80mg剂量在患者中进行的临床药代动力学研究，食物不会对本品的生物利用度产生临床显著性影响(AUC增加了6％(90％ CI-5，19)，而Cmax下降了7％(90％ CI-19，6))。健康志愿者服用奥美拉唑5天，胃内pH值升高后给予本品80mg片剂，本品暴露量并未受到明显影响(AUC和Cmax分别增加了7％和2％)，且暴露量比值的90％ CI也在80-125％的限值之内。
分布
经群体药代动力学模型估计，奥希替尼的平均稳态分布容积(Vss/F)为918L，提示药物在组织内有广泛分布。本品体外血浆蛋白结合率为94.7％(游离型5.3％)。研究证实，本品还可以与大鼠和人的血浆蛋白、人血清白蛋白及大鼠和人的肝细胞共价结合。
生物转化
体外研究提示，奥希替尼主要通过CYP3A4和CYP3A5代谢。其中CYP3A4介导的代谢可能为次要途径。此外，还可能存在体外研究并未完全明确的其它代谢途径，随后，在临床前样本以及口服奥希替尼的人血浆中检出了两种具有药理学活性的代谢产物(AZ7550和AZ5104)；AZ7550和奥希替尼具有相似的药理学性质，而AZ5104对突变型和野生型EGFR均有更强的效力。服用本品后，上述两种代谢产物在血浆中缓慢出现，其中位
tmax(最小值-最大值)分别为24(4-72)和24(6-72)小时。在人血浆中，奥希替尼原型药物占总放射性活度的0.8％，上述两种代谢产物分占0.08％和0.07％，而大多数放射性活度均与血浆蛋白呈共价结合。根据AUC，AZ5104和AZ7550暴露量的几何均值分别约为稳态条件下奥希替尼的暴露量的10％。
奥希替尼的主要代谢通路为氧化和脱烷基化。在人体的尿液和粪便的汇总样品中共检出了至少12种成份，其中有5种成份所占总剂量的比例超过1％，在这些成份中，本品原型、AZ5104和AZ7550分别约占给药剂量的1.9％、6.6％和2.7％，而一种半胱氨酸加合物(M21)和一种未知代谢产物(M25)则分别约占1.5％和1.9％。
体外研究显示，奥希替尼是一种CYP3A4/5的竞争性抑制剂，但在具有临床意义的浓度下不是CYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6和2E1的竞争性抑制剂。根据体外研究，在具有临床意义的浓度下，在肝脏本品并不是UGT1A1和UGT2B7的抑制剂。本品还可能对肠道内的UGT1A1产生抑制作用，但是否具有临床相关性影响尚属未知。
消除
本品以20mg的剂量单次口服给药后，截止第84天收集样品结束时，从粪便中收集的剂量占总剂量的67.8％(1.2％为原型药物)，从尿液中收集的剂量占总剂量的14.2％(0.8％为原型药物)。奥希替尼原型约占消除总量的2％，其中经尿液和粪便消除的分别占0.8％和1.2％。
与转运蛋白的相互作用
体外研究显示，奥希替尼不是OATP1B1和OATP1B3的底物。同时体外研究也显示，在有临床意义的浓度条件下，本品不会对OAT1、OAT3、OATP1B1、OATP1B3、MATE1、OCT2和MATE2K产生抑制作用。
奥希替尼对P-gp和BCRP的影响
体外研究显示，奥希替尼是P-糖蛋白和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)的底物，但是在临床剂量下，奥希替尼不太可能会与相关的活性物质产生有临床意义的药物相互作用。根据体外研究的数据，奥希替尼是一种BCRP和P-gp的抑制剂。但是，尚未对除CYP3A4之外的PXR调控的酶相互作用进行过研究(见药物相互作用)。
特殊人群
在一项群体药代动力学分析中(n=1367)，未发现预测的稳态暴露量(AUCss)与下列因素存在临床显著性的关系：患者的年龄(范围：25至91岁)、性别(65％女性)、种族(含白人、亚洲人、日本人、华人和非亚洲非白人)、治疗线数和吸烟状态(当前吸烟者34名，戒烟者419名)。群体PK分析提示，体重是一项很有意义的协变量，和中位体重(61kg)下的AUCss相比，在88kg至43kg的范围内，奥希替尼的AUCss会出现小于20％的改变(95％至5％分位值)。如果将体重的极端值考虑在内，则从<43kg至>88kg，代谢产物AZ5104的比值范围从11.8％至9.6％不等，而AZ7550比值范围则从12.8％至8.1％不等。基于群体PK分析，发现血清白蛋白是一项很有意义的协变量，和基线中位白蛋白(39g/L)下的AUCss相比，在29至46 g/L的白蛋白范围(95％至5％分位值)，奥希替尼的AUCss会出现<30％的变化。上述因体重或基线白蛋白差异而出现的暴露量的改变不具有临床意义。
肝功能损害
奥希替尼主要经过肝脏消除。在临床试验中，与肝功能正常患者(n=10)相比，轻度肝功能损害(Child Pugh A，n=7)或中度肝功能损害(Child Pugh B，n=5)患者在单次服用本品80mg后暴露量并未增加。依据群体PK分析，肝功能指标(ALT、AST和胆红素)和奥希替尼的暴露量之间无明显关系。肝功能损害标志物血清白蛋白对奥希替尼的PK有影响。已开展的临床研究排除了AST或ALT>2.5x正常值上限(ULN)的患者，或者如果为恶性肿瘤本身所致，>5.0xULN或总胆红素>1.5xULN的患者。基于一项134名轻度肝功能损害患者、8名中度肝功能损害患者和1216名肝功能正常患者的药代动力学分析，三类患者本品的暴露量相似。尚无重度肝功能损害患者服用本品的数据
(见用法用量)。
肾功能损害
在一项临床研究中，与肾功能正常的患者(CLcr大于或等于90mL/min；n=8)相比 ，重度肾功能不全的患者(CLcr15至小于30mL/min；n=7)单次80mg剂量的本品口服后，显示AUC增加1.85倍(90％CI；0.94，3.64)，Cmax增加1.19倍(90％CI：0.69，2.07)。此外，基于593名轻度肾功能损害患者(CLcr60至<90mL/min)、254名中度肾功能损害患者(CLcr30至<60mL/min)、5名重度肾功能损害患者(CLcr15至<30mL/min)和502名肾功能正常的患者(大于等于90mL/min)的一项群体药代动力学分析，这些患者服用奥希替尼后的暴露量相似。临床研究中未纳入CLcr≤10mL/min的患者。
种族
AURA18(n=31)是一项在既往接受了已批准上市的EGFR-TKI(接受或未接受其他化疗方案)治疗后疾病进展的局部晚期或转移性NSCLC中国患者中开展的I期、开放性研究，该项研究考察了口服奥希替尼在两个给药剂量(40mg和80mg)的药代动力学特征。
奥希替尼存在缓慢至中等且持久的吸收。单次和多次给药后观察到奥希替尼(40mg到80mg)的暴露量大致与给药剂量成正比增加。奥希替尼具有低至中等表观清除率(单次给药后14.2L/小时以及多次给药后15.3L/小时)并且分布广泛(1113L)。
奥希替尼单次给药后，半衰期大约为40小时，给药15天达到稳态。多次给药后达到稳态(第2周期第1天)时，暴露量蓄积大约为3.3倍，稳态时具有平坦的药代动力学特征。两个活性代谢产物AZ5104和AZ7550稳态时显示类似于奥希替尼的平坦药代动力学特征，各自以大约稳态时奥希替尼暴露量的12％到15％循环。
同亚洲以及非亚洲患者比较，中国患者口服奥希替尼药代动力学特征与其相似，奥希替尼的暴露量不受种族因素的影响。
【贮藏】
30℃以下保存。
【包装】
双铝泡罩包装，每盒30片(3板)。
双铝泡罩包装，每盒10片(1板)。
【有效期】
36 个月。
【执行标准】
进口药品注册标准JX20210034。
【批准文号】
40mg：国药准字HJ20170166
80mg：国药准字HJ20170167
【药品上市许可持有人】
名称：AstraZeneca AB
注册地址：SE-151 85 Sodertalje, 瑞典
【生产企业】
企业名称: AstraZeneca AB
生产地址: Gartunavagen, SE-151 85 Sodertalje, 瑞典
【境内联系机构】
名称：阿斯利康(无锡)贸易有限公司
地址：无锡市新吴区净慧东路汇融商务广场E楼(5号楼)
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