门店在售 欧狄沃(纳武利尤单抗注射液)40mg/4ml（10mg/ml）

【药品名称】
通用名称：纳武利尤单抗注射液 英文名称：Nivolumab Injection 商品名称：欧狄沃/OPDIVO 汉语拼音：Nawuliyou Dankang Zhusheye

【成份】
活性成份：纳武利尤单抗（Nivolumab），一种针对程序性死亡 1（PD-1）受体的人源化单克隆抗体（IgG4亚型）。 辅料：枸橼酸钠二水合物、氯化钠、甘露醇、喷替酸、聚山梨酯80、盐酸、氢氧化钠、注射用水。

【性状】
澄清至乳光，无色至淡黄色液体，可能存在少量（极少）颗粒。

【适应症】
本品单药适用于治疗表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。
【规格】

40mg/4mL(10mg/ml) 100mg/10mL(10mg/ml)

【用法用量】
推荐剂量 本品推荐剂量为3mg/kg，静脉注射每2周一次，每次持续60分钟，直至出现疾病进展或产生不可接受的毒性。 只要观察到临床获益，应继续本品治疗，直至患者不能耐受。有可能观察到非典型反应（例如最初几个月内肿瘤暂时增大或出现新的小病灶，随后肿瘤缩小）。如果患者临床症状稳定或持续减轻，即使有疾病进展的初步证据，基于总体临床获益的判断，可考虑继续应用本品治疗，直至证实疾病进展。 根据个体患者的安全性和耐受性，可能需要暂停给药或停药。不建议增加或减少剂量。有关永久停用或暂停给药的指南，请见表1所述。有关免疫相关性不良反应管理的详细指南（详见注意事项）。 特殊人群 儿童人群 尚未确立本品在18岁以下儿童的安全性和疗效。老年人群 老年患者(≥65 岁)无需调整剂量(参见药理毒理和药代动力学)。来自75岁或以上NSCLC患者的数据有限，不能就该人群得出相关结论。肾损伤 根据群体药代动力学结果，轻或中度肾损伤患者无需调整剂量(参见药代动力学)。重度肾损伤患者的数据有限，不能就该人群得出相关结论。 肝损伤 根据群体药代动力学结果，轻或中度肝损伤患者无需调整剂量(参见药代动力学)。没有对重度肝损伤患者进行本品的相关研究。重度(总胆红素> 3倍UIN和任何AST)肝损伤患者必须慎用本品。 给药方法 本品仅供静脉注射使用。在60分钟时间静脉输往本品。输注时所采用的输液管必须配有一个无菌、无热源、低蛋白结合的输液管过滤器(孔径0.2-1.2 μm)。 本品不得采用静脉推注或单次快速静脉注射给药。 本品可采用10 mg/mL溶液直接输注，或者采用注射用氯化钠溶液<9 mg/mL，0.9％)或注射用葡萄糖溶液(50 mg/mL，5％)稀释，浓度可低至1 mg/mL。

【不良反应】
本说明书描述了在临床试验中观察到的判断为可能由纳武利尤单抗引起的不良反应及其近似的发生率。由于临床试验是在各种不同条件下进行的，在一个临床试验中观察到的不良反应的发生率不能与另一个临床试验观察到的不良反应发生率直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。 安全性特征总结 在不同肿瘤类型（n=2578，包括黑色素瘤、鳞状和非鳞状NSCLC、肾细胞癌、经典型霍奇金淋巴瘤、头颈部鳞状细胞癌以及尿路上皮癌）汇总数据集中（纳武利尤单抗 3 mg/kg单药治疗），最常见的不良反应（≥ 10％）为疲劳（30％）、皮疹（17％）、瘙痒（13％）、腹泻（13％）和恶心（12％）。大多数不良反应为轻至中度（1级或2级）。NSCLC患者至少24个月随访未发现新的安全性信号。 腹泻<13％)和恶心(12％)。大多数不良反应为轻至中度(玉级或2级》。NSCLC患者至少24个月随访未发现新的安全性信号。 不良反应汇总表 纳武利尤单抗单药治疗患者(n=2578) 汇总数据集中报告的不良反应参见表2。按照系统器官分类和发生频率显示这些不良反应。发生频率定义为:十分常见(≥1/10) ; 常见(> 1/100至< 1/10) ;偶见(≥1/1,000至< 1/100) ;罕见(≥1/10,000至< 1/1,000) :十分罕见(< 1/10,000) 。未知(.上市后数据尚无法预测)。在每* 发生频率组，按严重程度从高到低依次列出这些不良反应。 临床研究和上市后报告 选定不良事件描述 以下信息反映了汇总的纳武利尤单抗单药治疗数据(来自黑色索瘤、鳞状和非鳞状NSCIC、肾细胞癌、经典型霍奇金淋巴瘤、头颈部鳞状细胞癌以及尿路上皮癌)。下 列免疫相米性不良反应的管理指南详见注意事项。 免疫相关性肺炎 在接受纳武利尤单抗单药治疗的患者中，包括间质性肺病和肺浸润在内的肺炎发生率为3.4％ (87/2578)。大多数病例的严重程度为1级或2级，分别有0.8％ (21/2578)和1.7％(44/2578)的患者报告。分别有0.7％ ( 19/2578)和<0. 1％ ( 1/2578)的患者报告了3级和4级病例。 这些研究中报告 了2例5级的病例 (<0.1％，2/2578) 。 至发生的中位时间为3.6个月(范围: 0.2-19.6) 。有31名患者(1.2％)需要永久你用纳武利尤单抗。60名患者接受高剂量皮质类固醇(至少40 mg强的松等效剂量)，中位起始剂量为1.0mg/kg (范围: 0.5-17.6), 中位给药持续时间为3.4周，(范围; 0.1-13.1)，有63名患者(72.4％) 病情缓解，至缓解的中位时间为6.1周(范围: 0.1*-96.7*> : *表示删失观察。 免疫相关性结肠炎 在接受纳武利尤单抗单药治疗的患者中，腹泻或结肠炎或排便频率增加的发生率为13.1％ (339/2578) 。大多数病例的严重程度为1级或2级，分别有8.5％ (220/2578) 和3.0％ (78/2578) 的病例。1.6％ (41/2578) 的3级病例。这些研究中未报告4级或5级病例。 至发生的中位时间为1.8个月(范围: 0.0-26.6) 。20名患者(0.8％) 需要永久停用纳武利尤单抗。49名患者接受高剂量皮质类固醇(至少40 mg强的松等效剂量)，中位起始剂量为1.0 mg/kg (范围: 0.4-4.7) ，中位给药持续时间为2.4周(范围: 0.1-30.7) 。有296名患者|(88.1％)缓解，至缓解的中位时间为2.1周(范围: 0.1-124.4*) 。 免疫相关性肝炎 在接受纳武利尤单抗单药治疗的患者中,肝功能检查异常的发生率为6.7％( 173/2578>.大多数病例的严重程度为1级或2级，分别有3.5％ (91/2578)和1.2％ (32/2578)的病例。分别有1.6％ (41/2578) 和0.3％ (9/2578) 的3级和4级病例。这些研究中未报告5级病例。 至发生的中位时间为2.1个月(范围: 0.0-27.6)。27名患者(1.0％) 需要永久停用纳武利尤单抗。36名患者接受高剂量皮质类固醇(至少40mg强的松等效剂量)，中位起始剂量为1.2 mg/kg (范围: 0.4-4.7) ，中位给药持续时间为2.6周(范围: 0.1-8.9) 。有132名患者(76.7％)缓解，至缓解的中位时间为5.9周(范围: 0.1-82.6*) 。 免疫相关性肾炎和肾功能障碍 在接受纳武利尤单抗单药治疗的患者中， 肾炎或肾功能障碍的发生率为2.8％(71/2578)。大多数病例的严重程度为1级或2级,分别有1.6％(4 1/2578 )和0.7％( 18/2578)的患者报告。分别有0.4％ (11/2578) 和<0.1％ ( 1/2578)的患者报告3级和4级病例。这些研究中未报告5级肾炎或肾功能障碍病例。 到发生的中位时间为2.3个月(0.0-18.2) 。7名患者(0.3％) 需要永久停用纳武利尤单抗。|19名患者接受高剂量皮质类固醇(至少40 mg强的松等效剂量)，中位起始剂量为0.8mg/kg ( 范围; 0.5-3.6>，中位给约持续时间为2.9周(范围: 0.1-67.0) 。有42名患者(61.8％) 缓解，系缓解的中位时间为12.1 周(范围: (0.3-79.1*) 。 免疫相关性内分泌疾病 在接受纳武利尤单抗单约治疗的患者中，包括甲状腺功能减退或果状腺功能亢进在内的中状腺疾病的发生率为9.6％ 248/2578)。大多 数病例的亚重和成为1级山级，分别有4.2％( 107/2578)利5.4％ ( 139/2578)的病例报告。小于0.1％ (2/2578) 的3级甲状腺疾病病例报告。也报告了垂体炎(1例1级: 2例2级、5例了级和1例4级)、垂体功能减退(4例2级相I例了级)、肾1:腺功能不全(包括2级肾上腺皮质功能不全》(1 例1级: 9例2级利5例3级)、糖尿病(包括1型糖尿病) (3例2级和1例3级)和糖尿病酮症酸中毒(2例3级)。这些研究中未报告5级病例。 至这些内分泌病变发生的中位时间为2.8个月(范围: 0.3-29.1) 。了名患者(0.1％)需要永众停用纳武利尤单抗。18名患者接受高剂量皮质类固醇(至少40mg强的松等效剂量),中位起始剂量为0.7 mg/kg(范围:0.4-2.2),中位给药持续时间为2.4周(范围0.1-51.1).有117名患若(42.9％)缓解。至缓解的中位时间范围为0.4-144.1*周。 免疫相关性皮肤不良反应 在接受纳武利尤单抗单药治疗的患者中，皮疹的发生率为26.4％ (680/2578) 。大多数病例的严重程度为1级，有20.1％ (518/2578)的病例报告。分别有5.1％ (131/2578)和1.2％ (31/2578)的2级和3级病例报告。这些研究中未报告4级或S级病例。 至发生的中位时间为1.4个月(范围: 0.0-27.9) 。8名患者(0.3％)需要永久停用纳武利尤单抗。28名患者接受高剂量皮质类固醇(至少40 mg强的松等效剂量》，中位起始剂量为0.9 mg/kg ( 范围; 0.4-2.8) ， 中位给药持续时间为1.9周(范围: 0.1-122.6) 。有428名患者(63.8％) 缓解，车缓解的中位时间为17.1周(0.1-150.0*) 。 观察到罕见的史帝文斯-約翰逊综合征( Stevens-Johnson syndrome, SJS)和中毒性表皮坏死忪解症(TEN)，其中部分患者出现了死亡结局(参见用法用量和注意事项)。 输液反应 在接受纳武利忙单抗单药治疗的患者中,包括过敏反应的超敏反应/输液反应的发生率为4.7％ (121/2578) ，包括6例3级病例和2例4级病例。 经典型霍奇金淋巴瘤_ (cHL)患者异体造血上组胞移植并发症 来白两个cIIL研究中有49例患者接受纳武利尤单抗单药治疗并终止治疗后进行异体造血干细胞移植，有13/49例(26.5％) 报告了3级或4级急性移植物抗宿主病(GVHD). 3名(6％)患者报告有超急性移植物抗宿主病(Hyperacute GVHD)，其定义为在干细胞输液14天内发生急性GVHD。6例(12％)患者报告在移植后第一个6周内，发生需要类固醇消疗的发热性综合征，未确定感染原因，其中3例患者接受类固醇治疗后缓解。1例患若发生肝静脉闭寒病，死于GVHD和名种器官衰竭。49名患者接受纳武利尤单抗后，行9例(18.4％)死;于异体造血干细胞移梢并发症。这49名患者在异体造血十细胞移植后的中位随访期为5.6个月(范围: 0-19个月) 。 实验室异常 在接受纳武利尤单抗单药治疗的患者中，自基线水半加重至3级或4级实验室异常的患者比例如下:贫血5.2％ (均为3级)、血小板减少1.0％、白细胞减少1.0％、淋巴细胞减少10.0％,中性粒细胞减少1.1％ ,俄性磷酸酶升高2.1％、AST升高2.7％、ALT升高2.2％，总肌!红米开高1.2％、肌酊升高0.9％、高血糖3.8％、低血糖1.0％、 淀粉酶升高3.5％、脂肪酶升高7.9％、低钠血症6.4％、高钾血症1.8％、低钟血症1.5％、高钙血症1.2％、高镁血症0.7％、低镁血症0.5％、低钙血症0.7％和高钠血症0. 1％。 免疫原性 全球患者数据: 与所有治疗性蛋白一样，纳武利尤单抗也存在着潜在的免疫原性。在接受纳武利尤单抗单药治疗3 mg/kg、2周一次用药、可进行抗药抗体评估的2232名患者中，287名患者(12.9％)治疗期间出现的药物相关抗药抗体阳性(经电化学发光法(ECL) 检测)。16名患者(0.7％)检测到中和抗体。 根据药代动力学和暴露效应分析，存在抗药抗体情况下没有疗效损失、毒性特征改变或药代动力学特征改变的证据。 中国患者数据: 作中国 CA209078和CA209077研究(参见药代动力学)中，接受纳武利尤单抗单药沽疗3mg/kg或者240mg固定剂量、2周一-次用药、可进行抗药抗体评估的309名患者中，23名患者(7.4％) 治疗中抗药抗体阳性，3名患者(1.0％) 有抗纳武利尤单抗的中和抗体。 中国临床研究 CA209078 在-项3期、随机、中国人群主导的开放性研究(CA209078)中评估了纳武利尤单抗了mg/kg作为单药治疗晚期或转移性鳞状和非鳞状NSCLC的安全性和疗效。总计504名 患者(其中包括451名中国患者)按2:1比例随机分组，接受纳武利尤单抗3 mg/kg (n =338) 60分钟静脉给药，2周一次，或多西他赛(n= 166) 75 mg/m^2、3周一次。 Nivolumab 组最常报告(≥5％)的药物相关性AE为皮疹(11.6％)、疲劳(9.8％) 、ALT升高(9.5％)、AST升高(9.5％)、瘙痒(8.3％) 、食欲下降(7.4％) 和淀粉醇升高(6.2％)。 纳武利尤单抗组至未次给药后30天出现的、自基线水平加重至3级或4级实验室异常的患者比例如K:贫血3.0％ (均为3级)，白细胞减少症1.5％、淋巴细胞减少4.3％、中性粒细胞减少1.5％、碱性磷酸酶升高1.8％、AST升高1.5％、 ALT升高1.2％、胆红索升高0.6％。 淀扮酶升高4.0％、脂肪酶升高5.1％、高钠血症0.3％、低钠血症7.4％、高钾血症0.9％、低钾血症0.9％、高钙血症2.5％、低钙血症1.8％、高镁血症2.5％、低镁血症0.3％。 纳武利尤单抗组最常报告的任何分级药物相关性选定AE的分类为皮肤(21.1％)肝脏(18.4％) 、内分泌(9.5％) 和肺(6.5％)。选定AE分类的大多数事件都可控制，当给予免疫调节药物(大多为全身性皮质类固醇)时可缓解。 CA209078研究中国患者的总体安全性特征与全球人群基本一致。

【禁忌】
对活性成份或（成份）所列的任何辅料存在超敏反应的患者。

【注意事项】
纳武利尤单抗可引起免疫相关性不良反应。应持续进行患者监测（至少至末次给药后5个月），因为不良反应可能在纳武利尤单抗治疗期间或纳武利尤单抗治疗停止后的任何时间发生。 对于疑似免疫相关性不良反应，应进行充分的评估以确认病因或排除其他病因。根据不良反应的严重程度，应暂停纳武利尤单抗治疗并给予皮质类固醇。若使用皮质类固醇免疫抑制疗法治疗不良反应，症状改善后，需至少1个月的时间逐渐减量至停药。快速减量可能引起不良反应恶化或复发。如果虽使用了皮质类固醇但仍恶化或无改善，则应增加非皮质类固醇性免疫抑制治疗。 在患者接受免疫抑制剂量的皮质类固醇或其他免疫抑制治疗期间，不可重新使用纳武利尤单抗治疗。在接受免疫抑制治疗的患者中，应使用预防性抗生素预防机会性感染。 若出现任何重度、复发的免疫相关性不良反应以及任何危及生命的免疫相关性不良反应，必须永久停止纳武利尤单抗治疗。
免疫相关性肺炎 已经在纳武利尤单抗治疗中观察到了重度肺炎或间质性肺病，包括致死病例（参见[不良反应]）。应监测患者是否有肺炎症状和体征，如放射学改变（例如，局部毛玻璃样混浊、斑块样浸润）、呼吸困难和缺氧。应排除感染和疾病相关性病因。 对于3级或4级肺炎，必须永久停止纳武利尤单抗治疗，应按照2-4 mg/kg/天甲泼尼松当量开始皮质类固醇治疗。 对于2级（症状性）肺炎，应暂停纳武利尤单抗治疗，按照1 mg/kg/天甲泼尼松当量开始皮质类固醇治疗。一旦病情改善，可在皮质类固醇减量后重新开始纳武利尤单抗治疗。如果虽给予皮质类固醇但病情恶化或无改善，则应将皮质类固醇剂量增加至2 - 4 mg/kg/天甲泼尼松当量，并必须永久停止纳武利尤单抗治疗。 免疫相关性结肠炎 已经在纳武利尤单抗治疗中观察到重度腹泻或结肠炎（参见[不良反应]）。应监测患者是否有腹泻和其他结肠炎症状，如腹痛和粘液便或血样便。应排除感染和疾病相关性病因。 对于4级腹泻或结肠炎，必须永久停止纳武利尤单抗治疗，按照1-2mg/kg/天甲泼尼松当量开始皮质类固醇治疗。 对于3级腹泻或结肠炎，应暂停纳武利尤单抗治疗，按照1-2 mg/kg/天甲泼尼松当量开始皮质类固醇治疗。一旦病情改善，可在皮质类固醇减量后重新开始纳武利尤单抗治疗。如果虽给予皮质类固醇但病情恶化或无改善，必须永久停止纳武利尤单抗治疗。 对于2级腹泻或结肠炎，应暂停纳武利尤单抗治疗。若有持续腹泻或结肠炎，应按照0.5-1 mg/kg/天甲泼尼松当量开始皮质类固醇治疗。一旦病情改善，可在皮质类固醇减量（若需要）后重新开始纳武利尤单抗治疗。如果虽给予皮质类固醇但病情恶化或无改善，则应将皮质类固醇剂量增加至1 - 2 mg/kg/天甲泼尼松当量，并必须永久停止纳武利尤单抗治疗。 免疫相关性肝炎 已经在纳武利尤单抗治疗中观察到重度肝炎（参见[不良反应]）。应监测患者是否有肝炎的症状和体征，如转氨酶和总胆红素升高。应排除感染和疾病相关性病因。 对于3级或4级转氨酶或总胆红素升高，必须永久停止纳武利尤单抗治疗，应按照1-2 mg/kg/天甲泼尼松当量开始皮质类固醇治疗。 对于2级转氨酶或总胆红素升高，应暂停纳武利尤单抗治疗。若该类实验室数值持续升高，应按照0.5-1 mg/kg/天甲泼尼松当量给予皮质类固醇治疗。一旦病情改善，可在皮质类固醇减量（若需要）后重新开始纳武利尤单抗治疗。如果虽给予皮质类固醇但病情恶化或无改善，则应将皮质类固醇剂量增加至1 - 2 mg/kg/天甲泼尼松当量，并必须永久停止纳武利尤单抗治疗。 在一项晚期肝细胞癌研究中有262名患者接受了纳武利尤单抗治疗，其中23％感染HCV，25％感染HBV。慢性HBV感染患者需要同时应用有效的抗病毒治疗以维持病毒载量< 100 IU/mL。根据这些数据，给予HCV或有效抗病毒治疗的HBV感染患者应用纳武利尤单抗治疗的安全性特征与非感染患者相似。 免疫相关性肾炎或肾功能障碍 已经在纳武利尤单抗治疗中观察到重度肾炎或肾功能障碍（参见[不良反应]）。应监测患者是否有肾炎和肾功能障碍的症状和体征。多数无症状患者出现血清肌酐升高。应排除疾病相关性病因。 对于4级血清肌酐升高，必须永久停止纳武利尤单抗治疗，并按照1-2 mg/kg/天甲泼尼松当量开始皮质类固醇治疗。 对于2级或3级血清肌酐升高，应暂停纳武利尤单抗治疗，按照0.5-1 mg/kg/天甲泼尼松当量给予皮质类固醇治疗。一旦病情改善，可在皮质类固醇减量后重新开始纳武利尤单抗治疗。如果虽给予皮质类固醇但病情恶化或无改善，则应将皮质类固醇剂量增加至1 - 2 mg/kg/天甲泼尼松当量，并必须永久停止纳武利尤单抗治疗。 免疫相关性内分泌疾病 已经在纳武利尤单抗治疗中观察到重度内分泌病，包括甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、肾上腺功能不全（包括继发性肾上腺皮质功能不全）、垂体炎（包括垂体功能减退）、糖尿病和糖尿病酮症酸中毒（参见[不良反应]）。 应监测患者是否有内分泌病和高血糖的临床症状和体征，以及是否有甲状腺功能改变（治疗开始时、治疗过程中定期以及临床评估提示需要时）。患者可能出现疲劳、头痛、精神状态改变、腹痛、不寻常的排便习惯和低血压，或可能类似于脑转移或基础疾病等其他病因的非特异性症状。除非鉴别到了其他病因，否则应考虑内分泌病的症状和体征具有免疫相关性。 对于有症状性甲状腺功能减退，应暂停纳武利尤单抗治疗，应根据需要开始甲状腺激素代替治疗。对于症状性甲状腺功能亢进，应暂停纳武利尤单抗治疗，并根据需要给予抗甲状腺药物。如果怀疑有甲状腺急性炎症，也应考虑按照1-2 mg/kg/天甲泼尼松当量开始皮质类固醇治疗。一旦病情改善，可在皮质类固醇减量（若需要）后重新开始纳武利尤单抗治疗。应继续监测甲状腺功能，以确保采用适当的激素替代治疗。对于危及生命的甲状腺功能亢进或甲状腺功能减退，必须永久停止纳武利尤单抗治疗。 对于症状性2级肾上腺功能不全，应暂停纳武利尤单抗治疗，并根据需要开始生理性皮质类固醇代替治疗。对于重度（3级）或危及生命（4级）的肾上腺功能不全，必须永久停止纳武利尤单抗治疗。应继续监测肾上腺功能和激素水平，以确保采用适当的皮质类固醇替代治疗。 对于症状性2级或3级垂体炎，应暂停纳武利尤单抗治疗，并根据需要开始激素代替治疗。如果怀疑有垂体急性炎症，也应考虑按照1-2 mg/kg/天甲泼尼松当量开始皮质类固醇治疗。一旦病情改善，可在皮质类固醇减量（若需要）后重新开始纳武利尤单抗治疗。对于危及生命的（4级）垂体炎，必须永久停止纳武利尤单抗治疗。应继续监测垂体功能和激素水平，以确保采用适当的激素替代治疗。 对于症状性糖尿病，应暂停纳武利尤单抗治疗，并根据需要开始胰岛素替代治疗。应继续监测血糖水平，以确保采用适当的胰岛素替代治疗。但对于危及生命的糖尿病，必须永久停止纳武利尤单抗治疗。 免疫相关性皮肤不良反应 已经在纳武利尤单抗治疗中观察到重度皮疹。若出现3级皮疹，应暂停纳武利尤单抗治疗，若出现4级皮疹，则停用。重度皮疹时，应使用1-2 mg/kg/天甲泼尼松当量给予高剂量皮质类固醇进行治疗。 已经观察到过罕见的史蒂文斯-约翰逊综合征（SJS）和中毒性表皮坏死松解症（TEN）病例，其中有些甚至出现死亡结局。如果出现SJS或TEN的症状或体征，应停止纳武利尤单抗治疗，将患者转至专科机构进行评估和治疗。如果患者在纳武利尤单抗使用中出现SJS或TEN，建议永久停用纳武利尤单抗。患者在既往接受其他抗癌免疫激动剂治疗中出现过严重或威胁生命的皮肤不良反应，应谨慎使用纳武利尤单抗。 其他免疫相关性不良反应 在不同剂量、给药方案和肿瘤类型的临床试验中，有小于1％的纳武利尤单抗治疗患者报告了以下免疫相关性不良反应：胰腺炎、葡萄膜炎、脱髓鞘、自身免疫性神经病变（包括面部和外展神经麻痹）、格林-巴利综合征（Guillain-Barré syndrome）、肌无力综合征、脑炎、胃炎、结节病、十二指肠炎、肌炎、心肌炎和横纹肌溶解症。纳武利尤单抗上市使用后已有伏格特-小柳-原田综合征（Vogt-Koyanagi-Harada syndrome）的病例报告。 对于疑似免疫相关性不良反应，应进行充分的评估以确认病因或排除其他病因。根据不良反应的严重程度，应暂停纳武利尤单抗治疗并给予皮质类固醇。一旦病情改善，可在皮质类固醇减量后重新开始纳武利尤单抗治疗。若出现任何复发的重度免疫相关性不良反应及任何危及生命的免疫相关性不良反应，必须永久停止纳武利尤单抗治疗。 使用纳武利尤单抗中已经报告罕见的肌肉毒性（肌炎、心肌炎和横纹肌溶解症），其中一些出现死亡结局。如果患者出现肌肉毒性的症状和体征，应对患者进行密切监测，将患者转至专科部门进行评估并及时治疗。根据肌肉毒性严重程度，应暂停或停止纳武利尤单抗治疗，并开始适当治疗。 上市后接受PD-1抑制剂的患者，报告有实体器官移植排斥反应。接受纳武利尤单抗治疗会增加实体器官移植排斥的风险。在此类患者中应考虑纳武利尤单抗治疗的获益/可能的器官排斥风险。 输液反应 已经在纳武利尤单抗临床试验中观察到重度输液反应（参见[不良反应]）。如果出现重度或危及生命的输液反应，必须停止纳武利尤单抗治疗，给予适当的药物治疗。出现轻或中度输液反应的患者在接受纳武利尤单抗治疗时应给予密切监测，并依照输液反应预防的本地治疗指南预防用药。 疾病特异性注意事项 非小细胞肺癌 基线体质状况评分≥ 2、有活动性脑转移或自身免疫性疾病、症状性间质性肺病的患者，以及在进入研究前曾接受过全身性免疫抑制剂治疗的患者，排除在NSCLC临床试验之外（参见[药物相互作用]和[临床试验]）。因无相关数据，该类人群应在认真考虑个体可能的获益/风险后慎用纳武利尤单抗。 控制钠摄入的患者 本品每毫升含0.1 mmol（或2.5 mg）钠。在对控制钠摄入的患者进行治疗时，应考虑这一因素。 对驾驶和操作机器能力的影响 基于药效学特性，纳武利尤单抗不可能会影响驾驶和操作机器的能力。由于可能出现疲劳等不良反应（参见[不良反应]），因此，建议患者在驾驶或操作机器期间慎用本品，直至确定纳武利尤单抗不会对其产生不良影响。 配伍禁忌 在没有进行配伍性研究的情况下，本品不得与其他医药产品混合。本品不应与其它医药产品经相同的静脉通道合并输注。

【孕妇及哺乳期妇女用药】
妊娠 尚无妊娠女性使用纳武利尤单抗的数据。动物研究已经显示具有胚胎胎儿毒性(参见药理毒理)。已知人lgG4会穿过胎盘屏障，而纳武利尤单抗是一种lgG4;所以，纳武利尤单抗有可能会经母体传输至发育中的胎儿。不建议在妊娠期间、在不采用有效避孕措施的育龄期女性中使用纳武利尤单抗，除非临床获益大于潜在风险。应在最后一次应用纳武利尤单抗后至少5个月内采用有效避敬措施。 哺乳 尚不清楚纳武利尤单抗是否会经人乳分泌。 由于许多药品(包括抗体)会在人乳中分泌，因此，无法排除会对新生儿/婴儿造成风险。在考虑母乳喂养对孩子的益处以及治疗对妇女的益处后，必须做出是停止母乳喂养还是停止纳武利尤单抗治疗的决定。 生育力 尚未进行评估纳武利尤单抗对生育力影响的研究。因此，纳武利尤单抗对男性和女性生育力的影响不详。

【儿童用药】
尚未确立本品在18岁以下儿童中的安全性和疗效。

【老年用药】
老年患者(≥65岁)无需调整剂量(参见临床试验和药代动力学)。在老年患者(>65岁)和年轻患者(<65岁)间，未报告安全性或疗效总体。上存在差异。来自75岁或以。上NSCLC患者的数据有限，无法就该人群得出相关结论(参见临床试验)。

【药物相互作用】
纳武利尤单抗是一种人单克隆抗体，尚未进行药代动力学相互作用研究。因单克隆抗体不经细胞色素P450（CYP）酶或其他药物代谢酶代谢，因此，合并使用的药物对这些酶的抑制或诱导作用预期不会影响纳武利尤单抗的药代动力学。 其他相互作用形式 全身性免疫抑制 因可能干扰药效学活性，应避免在基线开始纳武利尤单抗治疗前使用全身性皮质类固醇及其他免疫抑制剂。不过，为了治疗免疫相关性不良反应， 可在开始纳武利尤单抗治疗后使用全身性皮质类固醇及其他免疫抑制剂。初步结果显示，纳武利尤单抗治疗开始后应用全身性免疫抑制治疗不会影响纳武利尤单抗疗效。

【药物过量】
临床试验中尚未报告过药物过量病例。若出现药物过量，应密切监测患者是否出现不良反应的症状或体征，并立即给予适当的对症治疗。

【临床试验】
全球临床研究 非小细胞肺癌 鳞状NSCLC 1..与多西他然比较的随机。 3期研究(C4209017) 在一项3期、随机、开放性研究(CA209017) 中评估了纳武利尤单抗3 mg/kg作为单药治疗晚期或转移性鳞状NSCLC的安全性和疗效。研究中纳入了一种含铂两药化疗方案治疗过程中或治疗后出现疾病进展且ECOG体质状况体质状况评分为0或l的患者(18岁或以上)。无论患者的肿瘤PD-1.1状态如何，均可入选。存在活动性自身免疫性疾病、症状性间质性肺病或活动性脑转移患者，排除在研究之外。如果在入选前至少2周其神经系统症状已经恢复至基线水平、停用皮质类固醇或者按照< 10 mg/天强的松当冕的剂量稳定治疗或减少剂量，则接受过治疗的脑转移患者有资格参加。 将总计272名患者随机分组，接受纳武利尤单抗3 mg/kg (n= 135)60分钟静脉给药，2周一次，或多西他赛(n≈137) 75 mg/m2、3周一次。只要观察到临床获益，持续进行治疗，或者直至患者不再能够耐受治疗。于随机分组后9周依照RECIST1.1版进行肿瘤评估，并在之后每6周评估一次。主要疗效结局评估指标是总生存期(OS)。关键的次要疗效结局评估指标是研究者评价的客观缓解率(ORR)和无进展生存期(PFS)。此外，使用肺癌症状评分(LCSS)平均症状负荷指数和EQ-5D视觉类比量表(EQ-VAS)评估了症状改善和总体健康状况。 两组间的基线特征基本均衡。中位年龄为63岁(范围: 39-85) ，其中44％≥65岁,11％≥75岁。大多数患者是白人(93％)和男性(76％)。31％的患者将疾病进展报告为其最近所用既往方案的最佳缓解，45％在完成其最近既往方案后了个月内接受了纳武利尤单抗治疗。基线ECOG体质状况评分为0 (24％)或1 (76％)。 在各患者亚组间，一致证明了观察到的OS获益。无论患者的肿瘤是指定的PD-L1阴性还是PD-L1阳性（肿瘤细胞膜表达临界值为1％、5％或10％），均观察到了生存获益。不过，尚未完全阐明这一生物标志物（肿瘤PD-L1表达）的作用。在最少24.2个月随访期间各亚组间一致证明了OS获益。 研究CA209017中包含的≥75岁患者人数有限（纳武利尤单抗组11名，多西他赛组18名）。纳武利尤单抗显示OS（HR 1.85；95％ CI：0.76, 4.51）、PFS（HR=1.76；95％-CI：0.77, 4.05）和ORR（9.1％相对于16.7％）在数值上无明显获益。由于样本量小，无法根据这些数据得出确切的结论。 根据LCSS测量时，纳武利尤单抗组（18.5％）和多西他赛组（21.2％）的疾病相关症状改善发生率相似。在两个治疗组中，平均EQ-VAS随着时间的推移增高，表明仍在治疗的患者具有更好的总体健康状况。 经过超过三年的长期随访（最短随访时间40.3个月），在CA209017研究，纳武利尤单抗相比于多西他赛，继续证实了具有临床意义的OS和PFS的改善, OS的风险比0.62 (95％ CI: 0.48, 0.80)、PFS的风险比 0.63 (95％ CI: 0.48, 0.82) 。三年OS率在纳武利尤单抗组是16％、多西他赛是6％。三年PFS率在纳武利尤单抗组是12％、多西他赛组无法计算（因为多西他赛组三年随访患者中不存在尚未进展的病人）。 非鳞状NSCLC 与多西他赛比较的随机、3期研究（CA209057） 在一项3期、随机、开放性研究（CA209057）中评估了纳武利尤单抗 3 mg/kg作为单药治疗晚期或转移性非鳞状NSCLC的安全性和疗效。研究中纳入了一种既往含铂两药化疗方案（可能包含维持治疗）治疗过程中或治疗后出现疾病进展且ECOG体质状况评分为0或1的患者（18岁或以上）。已知EGFR突变或间变性淋巴瘤激酶（ALK）易位的患者还允许曾经使用过酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗。无论患者的肿瘤PD-L1状态如何，均可入选。存在活动性自身免疫性疾病、症状性间质性肺病或活动性脑转移患者，排除在研究之外。如果在入选前至少2周其神经系统症状已经恢复至基线水平、停用皮质类固醇或者按照<10 mg/天强的松当量的剂量稳定治疗或减少剂量，则接受过治疗的脑转移患者有资格参加。 将总计582名患者随机分组，接受纳武利尤单抗 3 mg/kg（n = 292）60分钟静脉给药，2周一次，或多西他赛（n = 290） 75 mg/m、3周一次。只要观察到临床获益，持续进行治疗，或者直至患者不再能够耐受治疗。依照1.1版RECIST进行肿瘤评估。主要疗效结局评估指标是OS。关键的次要疗效结局评估指标是研究者评价的ORR和PFS。进行额外的预定亚组分析以评估1％、5％和10％预定水平下对肿瘤PD-L1表达的疗效。在预定分析中，因区间内的样本量小，未依照不同的PD-L1表达水平区间进行评估。 随机分组前，系统地采集研究前肿瘤组织样本，以根据肿瘤PD-L1表达情况进行预先计划的疗效分析。采用PD-L1 IHC 28-8 pharmDx检测肿瘤PD-L1表达。 中位年龄为62岁（范围：21 - 85），其中34％ ≥65岁，7％ ≥75岁。大多数患者是白人（92％）和男性（55％）。基线ECOG体质状况评分为0（31％）或1（69％）。79％的患者为曾经/目前吸烟者。 总生存期的Kaplan-Meier曲线见图2所示 试验证明，当观察到413例事件时（最终分析时93％的计划事件数）进行预定的中期分析时，随机分配至纳武利尤单抗组的患者与多西他赛组患者相比，OS出现统计学显著性改善。疗效结果见表4所示。 在纳武利尤单抗组79％的患者和多西他赛组77％的患者中检测到了可计量的肿瘤PD-L1表达。在≥1％（53％相对于55％）、≥5％（41％相对于38％）或≥10％（37％相对于35％）每一预定的肿瘤PD-L1表达水平下，两个治疗组（纳武利尤单抗相对于多西他赛）间的肿瘤PD-L1表达水平均衡。 所有预定表达水平下，纳武利尤单抗组有肿瘤PD-L1表达的患者显示发生生存期改善的可能大于多西他赛组，而在低或无肿瘤PD-L1表达的患者中，生存期与多西他赛组相似。就ORR而言，PD-L1表达增高与更高的ORR有关。相比总人群，在无PD-L1表达患者（18.3个月相对于5.6个月）和PD-L1表达患者（16.0个月相对于5.6个月）中，纳武利尤单抗的中位缓解持续时间大于多西他赛。 表5总结了肿瘤不同PD-L1表达的ORR和OS结果。 中国临床研究 与多西他赛比较的随机、3期研究（CA209078） 在一项3期、随机、开放性研究（CA209078）中评估了纳武利尤单抗 3 mg/kg作为单药治疗晚期或转移性鳞状和非鳞状NSCLC的安全性和疗效。排除了在非鳞状NSCLC有EGFR突变的患者，或已知ALK易位的患者。研究中纳入一种既往含铂两药化疗方案治疗过程中或治疗后出现疾病进展且ECOG体质状况评分为0或1的患者（18岁或以上）。无论研究前患者肿瘤的PD-L1表达状态如何，均可入选，并按PD-L1表达进行分层（1％临界值）。接受过治疗的脑转移患者，如果在入选前至少2周其神经学病情已经恢复至基线水平、停用皮质类固醇或者按照<10 mg/天强的松当量的剂量稳定治疗或减少剂量，则可以入组。 总计504名患者按2:1比例随机分组，接受纳武利尤单抗 3 mg/kg（n =338）60分钟静脉给药，2周一次，或多西他赛（n = 166）75 mg/m、3周一次。治疗持续进行，只要观察到临床获益，或直至患者不能耐受治疗。随机之后每6周一次进行肿瘤评估（依照RECIST版本1.1）。主要疗效结局评估指标是总生存期（OS）。关键的次要疗效结局评估指标是研究者评价的ORR、PFS和TTF（至治疗失败的时间）。此外，分别使用肺癌症状评分（LCSS）平均症状负荷指数和EQ-5D视觉类比量表（EQ-VAS）评估了症状改善和总体健康状况。 两组间的基线特征基本均衡。中位年龄为60.0岁（范围：39-85），其中25.2％ ≥65岁，2.4％ ≥75岁。大多数患者是中国人（91.6％）和男性（78.8％）。所有入组患者中有20.6％的疾病进展报告为其最近所用既往方案的最佳缓解，53.6％在完成其最近既往方案后3个月内接受了纳武利尤单抗或多西他赛。基线ECOG体质状况评分为0（13.5％）或1（86.5％）。39.1％为鳞癌，70.2％为目前吸烟者或曾经吸烟者，50.0％为PD-L1表达者。 该研究证实，在预先设定的中期分析即观察到301个事件（占最终分析计划事件数的79％）时，相较于多西他赛组，随机至纳武利尤单抗组患者的总生存期有统计学意义的改善。 总生存期的Kaplan-Meier曲线如图3所示。 最短随访8.8个月时，纳武利尤单抗组的总生存期优于多西他赛组，风险比（HR）为0.68 [95％ CI：0.54, 0.87]，分层对数秩检验p值为0.0017。纳武利尤单抗组和多西他赛组的中位OS分别为11.99个月（95％CI：10.35-14.00）和9.63个月（95％ CI：7.62-11.24）。疗效结果见表6所示。 在90.5％的纳武利尤单抗组患者以及91％的多西他赛组患者检出可量化的肿瘤PD-L1表达。在各个预先定义的肿瘤PD-L1表达水平，< 1％ (45.1％ vs 44.4％) 和≥1％ (54.9 vs. 55.6％)，肿瘤PD-L1表达水平在两个治疗组（纳武利尤单抗 vs多西他赛）间均衡。 在所有定义的肿瘤PD-L1表达亚组均证明了相比多西他赛，纳武利尤单抗改善生存期的可能性要更大。

【药理毒理】
药理作用 T细胞中表达的PD-1受体与其配体PD-LI和PD-L2结合，可以抑制T细胞增殖和细胞因子生成。部分肿瘤细胞的PD-1配体上调，通过这个通路信号传导可抑制激活的T细胞对肿瘤的免疫监视。纳武利尤单抗是一种人类免疫球蛋白G4 (IgG4) 单克隆抗体(HuMAb)，可与PD-1受体结合，阻断其与PD-L1和PD-L2 之间的相互作用，阻断PD-1通路介导的免疫抑制反应，包括抗肿瘤免疫反应。在同源小鼠肿瘤模型中，阻断PD-1 活性可抑制肿瘤生长。 毒理研究 生殖毒性 PD-1/PD-L1通路的一个主嬰功能是维持妊娠母体对胎儿的免疫耐受。在妊娠小鼠模型中，阻新PD-L,1信号通路会破坏母体对胎鼠的耐受性，增加胎鼠流产。食毁猴从妊娠初期的器官形成期起至分娩，每周给予纳武利尤单抗2次，可见非剂量依耐性地增加流产和胎仔死亡率,纳武利尤单抗在猴中的暴露量为临床剂量3mg/kg时暴露量的9~42倍(以AUC计)。基于其作用机制，胎仔暴露于纳武利尤单抗可增加发生免疫介导紊乱成改变lF常免疫应答的风险，在PD)-1 基因敲除小鼠中已有免疫介导紊乱的报道。纳武利尤单抗给药组存活的猴胎仔(给药组18/32，溶媒对照组11/16)未见明显致畸作用，从小生到δ个月,给药组胎仔的神经行为、免疫学和临床病理学参数与溶媒对照组相当。尚未开展纳武利尤单抗的生育力研究，在1个月和3个月的食蟹猴重复给药毒性试验中，纳武利尤单抗对雄性和雌性生殖器官米见明显影响，但研究中的大部分动物尚未性成熟。 其他毒性 在材物模型中，抑制PD-!信号通路叮增加一些感染的严重程度和增强炎症反应。与野生型小鼠比，感染结核分枝杆菌的PD-1基因敲除小鼠存活率明显降低，这与PD-1基因敲除小鼠体内细菌增殖和炎症反应增加有关。PD-1燕因敲除小鼠感染脑膜炎病毒后存活率同样降低。

【药代动力学】
全球患者数据: 纳武利尤单抗的药代动力学(PK)特征在0.1至10 mg/kg的剂量范围内呈线性。根据群体PK分析，几何平均(％变异系数[CV％])清除率(CL)、几何平均稳态分布容积( Vss)和几何平均消除半衰期(tn2)分别为7.9 mL/h (46％)、6.6L (24.4％)和25.2天(55.4％)。 尚未对纳武利尤单抗的代谢途径进行评估。预期纳武利尤单抗采用与内源性lgG相同的方式，通过代谢途径被降解成小肽和氨基酸。 特殊人群 群体PK分析表明，基于年龄、性别、种族、肿瘤类型、肿瘤大小和肝损伤，纳武利尤单抗的清除率无差异。虽然ECOG状态、基线肾小球滤过率(GFR)、白蛋白和体重对纳武利尤单抗清除率有影响，但其影响不具有临床意义。 肾损伤 在群体PK分析中，通过与肾功能正常患者相比较( GFR>90 mL/min/1.73m^;n= 342)，评估了轻度(GFR <90和>60mL/min/1.73m?;n = 379)、中度(GFR <60和>30 ml/min/1.73m*;n= 179) 或重度(GFR <30和>15 mL/min/1.73m?; n= 2时)肾损伤对纳武利尤单抗CL.的影响。轻度或中度肾损伤患者和肾功能正常患者之间纳武利尤单抗的CL没有临床重要差异。重度肾损伤患者的数据有限，无法得出该人群的结论(见[用法用量1 )。 肛损伤 在群体PK分析中，通过将不同肿瘤类型( 非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肾细胞癌、头领部鳞状细胞癌、尿路上皮癌、胃癌以及经典型霍奇金淋巴瘤)的轻度肝损伤患者(总胆红素>1.0至1.5倍ULN或AST> ULN, n=351) 和中度肝损伤患者(总胆红素>1.5至3倍ULN和任何AST，n=10)与肝功能正常患者(总胆红素和AST k ULN，n-3096)进行比较，评佔了肝损伤对纳武利尤单抗CL的影响。轻度或中度肝损伤患者和肝功能正常’患者之间纳武利尤单抗的CL.没有临床相关差异。在肝癌(轻度肝损伤: 1=152: 中度肝损伤: n=1β)患者中观察到相似结果。尚未在重度肝损伤患者(总胆红素>3倍ULN和任何AST)中开展纳武利尤单抗研究(见(用法用量1 )。 中国患者数据: 在十项既往经过治疗的晚期实体瘤中国患者的1/2 期研究(CA209077, N=35, 剂量为3mg 1 kg和240mg Q2W)以及一项既往经过治疗的NSCLC患者3期研究(CA209078，N=272, 剂量为3mg/kg)中评估了中国患者使用纳武利尤单抗的群体药代动力学。还采用非房室分析方法对CA209077研究数据进行了纳武利尤单抗的药代动力学评估。中国患者使用纳武利尤单抗药代动力学特征与从非中国亚洲患者以及非亚洲患者观察到的相似。未观察到纳武利尤单抗药代动力学的种族差异。

【贮藏】
2~8°C避光贮存，不可冷冻。配制后溶液的保存条件，参见[有效期]。

【包装】
玻璃瓶装，1瓶/盒。

【有效期】
未开封：36个月。 开封后：按照微生物学观点，药品一旦开封应立即进行输注或稀释输注。配制后溶液按照微生物学观点应立即使用药品。如果配制后的溶液不能立即使用，本品稳定性研究表明，2~8°C避光可保存24小时，20~ 25°C室内光照下最多保存8小时(8 小时包括给药时间)。

【执行标准】
进口药品注册标准: JS20170003

【批准文号】
注册证号 S20180014

【生产企业】
生产厂：Bristol-Myers Squibb Holdings Pharma, Ltd.Liability Company