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可瑞达(帕博利珠单抗注射液)

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通用名:
帕博利珠单抗注射液
生产厂家:
MSD Ireland (Carlow)
批准文号:
注册证号S20180019
规格:
100mg/4ml
数量:
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温馨提示:部分商品说明书更换频繁,请以商品实物为准。

【药品名称】
通用名称:帕博利珠单抗注射液
商品名称:可瑞达 Keytruda
英文名称: Pembrolizumab Injection
汉语拼音: Pabolizhu Ankang Zhusheye

【成份】
活性成份:帕博利珠单抗
辅料:L-组氨酸,蔗糖,聚山梨酯80,注射用水

【性状】
应为液体,基本不含可见颗粒。

【适应症】
博利珠单抗适用于经一线治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗。
该适应症在中国是基于一项单臂临床试验的客观缓解率结果给予的有条件批准。本适应症的完全批准将取决于正在计划开展中的确证性临床试验能否证实中国患者的长期临床获益。

【规格】
100mg/4ml

【用法用量】
本品须在有肿瘤治疗经验医生的指导下用药。
推荐剂量:帕博利珠单抗的推荐给药方案为2mg/kg剂量静脉输注30分钟以上,每3周给药一次,直至出现疾病进展或不可接受的毒性。已观察到接受帕博利珠单抗治疗肿瘤的非典型反应(例如,治疗最初几个月内肿瘤出现暂时增大或出现新的小病灶,随后肿瘤缩小)。
如果患者临床症状稳定,即使有疾病进展的初步证据,但基于总体临床获益的判断,可考虑继续应用本品治疗,直至证实疾病进展。
根据个体患者的安全性和耐受性,可能需要暂停给药或停药。不建议増加或减少剂量。有关永久停药或暂停给药的指南,请见表1所述。有关免疫相关性不良反应管理的详细指南,请参见[注意事项]。
既往出现过免相关性心肌炎的患者重新开始帕博利珠单抗的安全性尚不明确。
除非表1中另有规定,否则对于4级或3级复发性不良反应,帕博利珠单抗应永久停药。
特殊人群
帕博利珠单抗在儿童人群(<18岁)中的安全性和有效性尚不明确。无相关数据。
老年人群
老年(≥65岁)与年轻患者(<65岁)在安全性或有效性上未出现总体的差异。无需在这一人群中进行剂量调整。
肾功能不全
轻度或中度督功能不全患者无需判量调整。帕博利珠单抗尚未在重度肾功能不全患者中进行研究(参见[注意事项]和[药代动力学])。
肝功能不全
轻度肝功能受损患者无需剂量调整。帕博利珠单抗尚未在中度或重度肝功能不全患者中进行研究(参见[注意事项]和[药代动力学])。
眼黑色素瘤
帕博利珠单抗在眼黑色素瘤患者上的安全性和有效性数据有限(参见[临床试验])。
给药方法
帕博利珠单抗必须通过静脉输注30分钟以上。帕博利珠单抗不得通过静脉推注或单次快速静脉注射给药。
给药前药品的稀释指导如下
溶液制备和输液
◆请勿摇晃药瓶。
使用前将药瓶恢复至室温(25℃或以下)。
令稀释前,药瓶可从冰箱取出(温度在25℃或以下)最长放置24小时。
给药前应目测注射用药是否存在悬浮颗粒和变色的情况。浓缩液是一种无色至轻微乳白色、无色至微黄色溶液。如果观察到可见颗粒,应丢弃药瓶。
令抽取所需体积最多4mL(100mg)浓缩液,转移到含有9mg/mL(0.9%)気化钠或50mg/mL(5%)葡萄糖的静脉输液袋中,制备最终浓度范围为1至10mg/mL的稀释液。每个小瓶过量灌装0.25ml(每个小瓶的总内容物为4.25ml),以确保能回收4m浓缩液。将稀释液轻轻翻转混匀。
从微生物学的角度,本品一经稀释必须立即使用。不得冷冻。稀释溶液如不能立即使用,在2-8℃条件下,理化稳定性为24小时。该24小时包括室温下(25℃或以下)最长保存6小时。冷藏后,药瓶和/或静脉输液装必须在使用前恢复至室温。使用内置或外加一个无菌、无热原、低蛋白结合的0.2-5um过滤器的输液管线进行静脉输注,输液时间应大于30分钟。
请勿使用同一输液管与其他药物同时给药。
令帕博利珠单抗仅供一次性使用。必须丢弃药瓶中剩余的任何未使用药物。
应根据当地要求对任何未使用的医药产品或废物进行处置。

【不良反皮】
国外临床试验
安全性特征总结
帕博利珠单抗最常发生免疫相关不良反应。其中大部分(包括重度反应)会在给予适当的药物治疗或停用帕博利珠单抗后
缓解(见下文“选定不良反应描述”)。
临床研究中,已在3,830例晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌、经典猴奇金淋巴痛及尿路上皮癌患者中评价了帕博利珠单抗4
个剂量(2mg/kg每3周1次,200mg每3周1次,或10mg/kg每2周1次或每3周1次)单药治疗的安全性。最常见(>10%)的
不良反应是:疲劳(21%),瘙痒(16%),皮疹(13%),腹泻(12%)和恶心(10%)。所报告的大多数不良反应的严重程度为1级或2级。最严重的不良反应为免疫相关不良反应和重度输液相关反应(参见[注意事项])。
不良反应汇总
表2列出了帕博利珠单抗临床研究中(3,830例受试者)观察到的以及上市后使用报告的不良反应。按照系统器官分类和
发生频奉列出这些反应。发生频率定义如下:十分常见(≥10%),常见(1%-10%,含1%),偶见(0.1%-1%,含0.1%),罕见(0.01%-0.1%,含0.01%),十分军见(0.01%),未知(无法从已获得的数据估算发生频率)。在每个发生频率分组内,按严重程度从高到低依次列出这些不良反应。
特定不良反应描述
以下免疫相关不良反应的数据基于在临床研究中接受过3种剂量( 2mg/kg每3周1次,或10mg/kg每2周1次或每3周1次)帕博利珠单抗治疗的患者。针对这些不良反应的处理指南(详见(注意事项] )。
免疫相关不良反应
免疫相关性肺炎
在接受帕博利珠单抗治疗的患者中,共有139例(3.6%)患者发生肺炎,2、3、4、5级病例分别有56例( 1.5%)、38例( 1.0%) 、9例(0.2%) 和5例(0.1%)。至肺炎发 生的中位时间为3.7个月(范围2天至21.3个月 )。中位持续时间为2.1个月(范围1天至17.2 个月)。肺炎导致60例( 1.6% )患者终止帕博利珠单抗治疗。81例患者肺炎痊愈,1例患者留下后遗症。
免疫相关性结肠炎
在接受帕博利珠单抗治疗的患者中,共有71例( 1.9%)患者发生结肠炎,2、3、4级病例分别有15例(0.4%)、44例(1.1%)和3例( <0.1%)。至结肠炎发生的中位时间为3.6个月(范围7天至16.2个月)。中位持续时间为1.3个月(范围1天至8.7 个月)。结肠炎导致18例( 0.5% )患者终止帕博利珠单抗治疗。61例患者结肠炎痊愈。
免疫相关性肝炎
在接受帕博利珠单抗治疗的患者中,共有23例(0.6% )患者发生肝炎,2、3、4级病例分别有4例(0.1%)、16例( 0.4% )和2例(<0.1%)。至肝炎发生的中位时间为1.3个月( 范围8天至21.4个月)。中位持续时间为1.5个月(范围8天至20.9 个月)。肝炎导致7例( 0.2%)患者终止帕博利珠单抗治疗。19例患者肝炎痊愈。
免疫相关性肾炎
在接受帕博利珠单抗治疗的患者中,共有15例(0.4%)发生肾炎,2、3、4级病例分别有3例(0.1%)、10例(0.3%)和1例( <0.1%)。至肾炎发生的中位时间为4.9个月(范围12天至12.8个月)。中位持续时间为1.8个月(范围10天至10.5个月以上)。肾炎导致7例( 0.2%)患者终止帕博利珠单抗治疗。9例患者肾炎痊愈。
免疫相关性内分泌疾病
在接受帕博利珠单抗治疗的患者中,共有21例(0.5%)患者发生垂体炎,2、3、4级病例分别有6例( 0.2%)、12例(0.3%)和1例( <0.1%)。至垂体炎发生的中位时间为3.7个月(范围1天至17.7个月)。中位持续时间为3.3个月(范围4天至12.7 个月)。垂体炎导致6例( 0.2% )患者停止帕博利珠单抗治疗。10例患者垂体炎痊愈,2例患者留下后遗症。
在接受帕博利珠单抗治疗的患者中,共有135例( 3.5% )患者发生甲状腺功能亢进,2级或3级病例分别有32例( 0.8% )和4例(0.1%)。至甲状腺功能亢进发生的中位时间为1.4个月(范围1天至21.9个月)。中位持续时间为2.1个月(范围10天至15.5 个月)。甲状腺功能亢进导致2例( 0.1% )患者停止帕博利珠单抗治疗。104例( 77% )患者甲状腺功能亢进症痊愈,1例患者留下后遗症。
在接受帕博利珠单抗治疗的患者中,共有345例( 9.0% )患者发生甲状腺功能减退,2级或3级病例分别有251例( 6.6% )和4例( 0.1%)。至甲状腺功能减退发生的中位时间为3.5个月( 范围1天至18.9个月)。未达到中位持续时间(范围2天至29.9 个月)。1例患者(< 0.1% )由于甲状腺功能减退停止帕博利珠单抗治疗。81例( 23% )患者甲状腺功能减退症痊愈,6例患者
留下后遗症。经典霍奇金淋巴瘤患者(n=241 )中,甲状腺功能减退的发生率为14.1% (所有等级),3级不良反应占0.4%。
免疫相关性皮肤不良反应
在接受帕博利珠单抗治疗的患者中,共有63例( 1.6%)患者发生免疫相关的重度皮肤反应,2级或3级病例分别有4例(0.1%)和52例( 1.4%)。至重度皮肤反应发生的中位时间为2.5个月( 范围4天至21.5个月)。中位持续时间为2.0个月(范围3天至17.8 个月)。重度皮肤反应导致6例(0.2% )患者停止帕博利珠单抗治疗。41例患者重度皮肤反应痊愈。
已有观察到罕见的SJS和TEN病例(其中一些病例结局为死亡) ( 参见[用法用量]和[注意事项] )。
免疫原性
国外患者数据:
国外临床研究中,帕博利珠单抗治疗剂量为2 mg/kg每3周1次,200 mg每3周1次或10 mg/kg每2周1次或每3周1次,2,034例可评价患者中有36例( 1.8% )治疗后抗帕博利珠单抗抗体检测呈阳性,其中9例( 0.4% )患者出现抗帕博利珠单抗的中和抗体。没有证据显示抗帕博利珠单抗结合或中和抗体形成导致药代动力学或安全性特征发生变化。
中国患者数据:
在67例中国可评价受试者中治疗后未出现抗帕博利珠单抗抗体。
中国临床试验
KEYNOTE- 151:中国经治黑色素瘤患者中的开放性研究
KEYNOTE- -151研究为一项在既往接受过一-线全身性治疗的中国局部晚期或转移性黑色素瘤患者中开展的多中心、非对照、lb期临床研究,用于评估帕博利珠单抗的安全性和有效性。103例入组患者接受帕博利珠单抗2 mg/kg每3周给药一次。
帕博利珠单抗治疗组最常见(≥5% )的药物相关不良事件为甲状腺功能减退(23.3%)、高甘油三酯血症( 20.4%),血乳酸脱氢酶升高( 15.5%),丙氨酸氨基转移酶升高( 14.6%),疲劳( 14.6%),皮疹( 13.6%),白细胞计数下降( 11.7%),贫血( 10.7%),高血糖症( 10.7%),血胆红素升高( 10.7%),瘙痒( 10.7%),天冬氨酸氨基转移酶升高( 9.7%),中性粒细胞计数下降( 9.7%),高尿酸血症( 8.7%),食欲下降( 7.8%),结合胆红素升高( 6.8%),血肌酸激酶升高( 6.8%),甲状腺功能亢进(5.8%),乏力( 5.8% )和血胆固醇升高( 5.8%)。
按照CTCAE级别最常见的(≥5% )具有临床意义的实验室数值变化(从低于3级变为≥3级,或从0级变为2级)分别为:淋巴细胞计数减少( 11.7%),血红蛋白减少( 9.7%),γ-谷氨酰转移酶升高( 8.7%),ALT升高(6.8%),AST升高( 6.8%),胆红素升高(5.8%),血磷下降( 5.8%)和血钠下降( 5.8%)。
29.1%受试者发生免疫介导性不良反应及输液反应,分别为甲状腺功能减退(23.3%),甲状腺功能亢进(5.8%),自身免疫性甲状腺炎( 2.9%),间质性肺病(1.0%),自身免疫性肝炎(1.0%),超敏反应( 1.0% )和横纹肌溶解( 1.0%)。其中肝炎和肌炎为3- 5级毒性。
KEYNOTE-151研究中国患者的总体安全性特征与全球人群一致。

【禁忌】
对本说明书[成份]项下的活性成份和辅料过敏者禁用。

【注意事项】
兔疫相关不良反应
接受帕博利珠单抗治疗的患者可发生免疫相关不良反应,包括严重和致死病例。帕博利珠单抗治疗期间发生的大多数免疫相关不良反应是可逆的,并且可通过中断帕博利珠单抗、皮质类固醇治疗和成支持治疗来处理。帕博利珠单抗末次给药后也会发生免疫相关不良反应。免疫相关不良反应可同时发生在多个器官系统。
对于疑似免疫相关不良反应,应进行充分的评估以确定病因或排除其他病因。根据不良反应的严重程度,应暂时停用帕博利珠单抗,并应用皮质类固醇治疗。当免疫相关的不良反应改善至≤1级时,需至少ー个月的时间逐步减少皮质类固醇的用量直至停药。基于有限的临床研究数据,发生皮质类固薛无法控制的免疫相关不良反应时可以考虑使用其他全身性免疫抑
制剂。
如果不良反应保持在≤1级,且皮质类固醇剂量已降至每天≤10mg尼松或等效剂量,则可在最后一次帕博利珠单抗给药后2周内重新开始帕博利珠单抗治疗。
除了可用激素替代疗法控制的内分泌疾病外(参见[用法用量]项下剂量调整部分和[不良反应]),对于任何复发性3级免疫相关不良反应以及任何4级免疸相关不良反应,应永久停用帕博利珠单抗。
免疫相关性肺炎
接受帕博利珠单抗治疗的患者中有肺炎报告,包括致死病例(参见[不良反应])。应对患者肺炎的相关体征和症状进行监測。疑似肺炎的病例应用影像学检查进行确认并排除其他可能病因。
对于≥2级肺炎患者应给予皮质类固醇治疗(初始剂量为1-2mg/kg天泼尼松或等效剂量,之后逐新减少剂量)。出现2级
肺炎的患者暂停使用帕博利珠单抗,出现3级、4级或复发性2级肺炎的患者应永久停用帕博利珠单抗(参见[用法用量])。
免疫相关性结肠炎
在接受帕博利珠单抗治疗的患者中有结肠炎报告(参见[不良反应])。应对患者结肠炎的相关体征和症状进行监测,并排除其他可能病因。对于≥2级结肠炎给予皮质类固醇(初始剂量为1-2mg/kg/天泼尼松或等效剂量,之后逐渐减少剂量),发生2级或3级结肠炎的患者暂停使用帕博利珠单抗,发生4级结肠炎的患者永久停用帕博利珠单抗(参见[用法用量])。
应考虑胃肠穿孔的潜在风险。
免疫相关性肝炎
在接受帕博利珠单抗治疗的患者中有肝炎报告(参见[不良反应])。应对患者肝功能的变化[治疗开始时、治疗期间(定期)以及基于临床评估具有指征时]和肝炎症状进行监测,并排除其它病因。给予皮质类固醇治疗[初始剂量为0.5 -1 mg/kg/天(针对2级肝炎)和1-2 mg/kg/天(针对≥3级肝炎)泼尼松或等效剂量,之后逐渐减少剂量,并根据肝酶升高的严重程度决定是暂时停药还是永久停药(参见[用法用量])。
免疫相关性肾炎
在接受帕博利珠单抗治疗的患者中有肾炎报告(参见[不良反应] )。应对患者肾功能的变化进行监测,并排除肾功能损伤的其他病因。对于≥2级肾炎给予皮质类固醇(初始剂量为1-2 mg/kg/天泼尼松或等效剂量,之后逐渐减少剂量)。根据肌酐升高的严重程度,2级肾炎患者应暂停使用帕博利珠单抗,3级或4级肾炎患者应永久停用帕博利珠单抗(参见[用法用量])。
免疫相关性内分泌疾病
帕博利珠单抗治疗可发生重度内分泌疾病,包括垂体炎、1型糖尿病、糖尿病酮症酸中毒、甲状腺功能减退症和甲状腺功能亢进。
发生免疫相关内分泌疾病时,可能需要长期使用激素替代治疗。
接受帕博利珠单抗治疗的患者报告了垂体炎(参见[不良反应])。应对垂体炎患者的体征和症状进行监测(包括垂体功能减退和继发性肾上腺功能不全),并排除其他病因。根据临床指征给予皮质类固醇和其他激素替代疗法治疗继发性肾.上腺功能不全。症状性垂体炎应暂停使用帕博利珠单抗,直到经激素替代治疗后病情得到控制。如果需要,可考虑在逐渐降低皮质类固醇剂量后继续使用帕博利珠单抗(参见(用法用量])。应继续监测垂体功能和激素水平,以确保采用适当的激素替代治疗。
接受帕博利珠单抗治疗的患者报告了1型糖尿病,包括糖尿病酮症酸中毒(参见[不良反应] )。应对患者的高血糖或其他糖尿病体征和症状进行监测。1型糖尿病患者应给予胰岛素治疗,3级高血糖患者应暂停使用帕博利珠单抗,直到病情得到控制为止(参见[用法用量])。
接受帕博利珠单抗治疗的患者报告了甲状腺功能紊乱,包括甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退和甲状腺炎,可在治疗过程中任何时间发生。因此,应对患者甲状腺功能的变化[治疗开始时、治疗期间(定期)以及基于临床评估具有指征时]及甲状腺疾病的临床体征和症状进行监测。甲状腺功能减退可以使用激素替代治疗,无需中断帕博利珠单抗治疗或使用皮质类固醇。可以对症处理甲状腺功能亢进。发生≥3级甲状腺功能亢进时应停用帕博利珠单抗,直至恢复至≤1级甲状腺功能亢进。对于3级或4级甲状腺功能亢进改善至2级或更低的患者,如果需要,可考虑在皮质类固醇剂量降低后继续使用帕博利珠单抗(参见[用法用量]和[不良反应])。应监测甲状腺功能和激素水平,以保证适当激素替代治疗。
免疫相关性皮肤不良反应
在接受帕博利珠单抗治疗的患者中有免疫相关重度皮肤不良反应报告(参见[不良反应] )。应监测患者的疑似重度皮肤不良反应,并应排除其他病因。根据不良反应的严重程度,暂停或永久停用帕博利珠单抗,并应给予皮质类固醇(参见[用法用量])。
接受帕博利珠单抗治疗的患者中报告了SJS或TEN,有致死病例(参见[不良反应] ),对于SJS或TEN体征或症状,应暂停使用帕博利珠单抗,并将患者转诊给专科机构进行评估和治疗。如果患者确诊SJS或TEN,应永久停用帕博利珠单抗(参见(用法用量])。
对于既往使用其他免疫刺激性抗癌药治疗时发生过严重或危及生命的皮肤不良反应的患者,应谨慎考虑使用帕博利珠单抗。
其他免疫相关性不良反应
在临床试验或.上市后使用中报告了以下其他有临床意义的免疫相关不良反应,包括严重和致死病例:葡萄膜炎、关节炎、肌炎、心肌炎、胰腺炎、格林巴利( Guillain-Barre )综合征、肌无力综合征、溶血、贫血、结节病和脑炎(参见[用法用量]和[不良反应])。
应根据不良反应的严重程度,暂停使用帕博利珠单抗,并给予皮质类固醇治疗。
如果不良反应保持在≤1级,并且皮质类固醇剂量已降至每天≤10mg泼尼松或相当剂量,则可以在最后一剂帕博利珠单抗给药后12周内重新开始帕博利珠单抗治疗。
对于任何复发性3级免疫相关不良反应以及任何4级免疫相关不良反应,必须永久停用帕博利珠单抗治疗(参见[用法用量]和[不良反应])。
在上市后接受PD-1抑制剂治疗的患者中有实体器官移植排斥反应报告。帕博利珠单抗治疗可能会增加实体器官移植排斥的风险。在这些患者中应权衡帕博利珠单抗治疗的获益与可能的器官排斥风险。
异基因造血干细胞移植(HSCT)的并发症
异基因HSCT后使用帕博利珠单抗治疗
在既往接受过异基因HSCT的患者中,在使用帕博利珠单抗治疗后有发生急性移植物抗宿主病( GVHD),包括致命性GVHD的报道。移植手术后出现GVHD的患者,在使用帕博利珠单抗治疗后可能会增加GVHD风险。对于进行过异基因HSCT的患者,应考虑帕博利珠单抗治疗的获益与可能的GVHD风险。
临床试验排除的患者
患有以下病症的患者被排除在临床试验之外:活动性中枢神经系统转移; ECOG PS≥2; HIV,乙型肝炎或丙型肝炎感染;活动性全身性自身免疫疾病;间质性肺病;既往需要全身皮质类固醇治疗的肺炎;对另一种单克隆抗体有严重过敏史;正在接受免疫抑制治疗以及具有使用pilimumab治疗的重度免疫相关不良反应( 定义为任何4级毒性或需要12周以上皮质类固醇治疗(>10 mg/天泼尼松或等效药物)的3级毒性)史。临床试验中有需要系统治疗的活动性感染患者被排除。基线时肾脏(肌酐>1.5xULN)或肝脏(胆红素>1.5xULN, ALT、AST>2.5x ULN,无肝转移)临床显著异常的患者也被排除出临床试验,因此,在重度肾功能不全和中度至重度肝功能不全患者中信息有限。
输液相关反应
在接受帕博利珠单抗治疗的患者中有重度的输液相关反应报告,包括超敏和过敏反应(参见[不良反应])。对于重度的输液反应,必须停止输液并永久停用帕博利珠单抗(参见[用法用量])。出现轻度或中度输液反应的患者在密切监测下可继续接受帕博利珠单抗治疗;可考虑用解热镇痛类抗炎药和抗组胺药预防。
多发性骨髓瘤
对于多发性骨髓瘤患者,在沙利度胺类似物和地塞米松的基础,上加用帕博利珠单抗治疗后,死亡率增加。
在多发性骨髓瘤患者的两项随机临床试验中,在沙利度胺类似物加地塞米松的基础上加用帕博利珠单抗后( PD-1或PD-L1阻断抗体没有获批该适应症),导致死亡率增加。除对照临床试验外,不推荐采用PD- -1或PD-L1阻断抗体联合沙利度胺类似物和地塞米松治疗多发性骨髓瘤患者。
胚胎毒性
基于其作用机理,在妊娠期间使用本品可能会对胎儿造成伤害。动物模型通过诱导母体对胎儿组织的免疫耐受将PD -1/PD-L1信号传导途径与维持妊娠联系起来。如果在妊娠期间应用了这一药物,应向患者告知对胎儿的潜在危害。建议育龄女性在帕博利珠单抗治疗期间采用高效避孕方法,并在最后一-次帕博利珠单抗用药后4个月内持续避孕。
配伍禁忌
在没有进行配伍性研究的情况下,本品不得与其他医药产品混合。本品不应与其它医药产品经相同的静脉通道合并输注。
对驾驶和操作机器能力的影响
帕博利珠单抗可能对驾驶和操作机器的能力有轻微影响。有帕博利珠单抗给药后出现疲劳的报告(参见[不良反应])。

【孕妇及哺乳期妇女用药】
育龄期妇女
育龄妇女在接受帕博利珠单抗治疗期间,以及最后一次帕博利珠单抗给药后至少4个月内应采取有效避孕措施。
妊娠期
尚无孕妇使用帕博利珠单抗的相关信息。通过保持母体对胎仔的免疫耐受来维持妊娠是PD-1PD-L1通路的主要功能之ー
阻断妊娠啮齿类动物模型的PD-L1信号通路可破坏母体对胎仔的耐爱性,导致胎仔丢失增加。妊娠期间给予帕博利珠单抗有潜在的风险,包括流产或死胎的比例増加。已知人免疫球蛋自G4(IgG4)能館穿过胎盘屏障;因此,作为一种IgG4,帕利珠单抗可能从母体传播给发育中的胎儿。除非孕妇的临床疾病需要使用帕博利珠单抗进行治疗,妊娠期间不得使用帕博利珠单抗。
哺乳期
尚不清楚本品是否在人乳汁分泌。由于许多抗体可在人乳汁中分泌,不能排除本品对新生儿婴儿的风险。应权衡哺乳对胎儿的获益以及本品治疗对女性患者的获益,再决定是停止哺乳,还是停止帕博利珠单抗治疗。
生育力
尚无关于帕博利珠单抗对于生育力潜在影响的临床数据。尚未开展帕博利珠单抗的生育力研究。猴1个月和3个月重复给药毒性试验中,帕博利珠单抗对雄性和雌性生殖器官未见明显影响,但研究中的大部分动物尚未性成熟。

【儿童患者】
帕博利珠单抗在儿童患者(<18岁)中的安全性和有效性尚不明确。

【老年患者】
老年(≥65岁)与年轻患者(<65岁)在安全性或有效性上未出现总体的差异。无需在这一人群中进行剂量调整。

【药物相互作用】
帕博利珠单抗尚未进行正式药代动力学药物相互作用研究。由于帕博利珠单抗通过分解代谢从血液循环中清除,预计不会
发生代谢性药物一药物相互作用。
在使用本品之前应避免使用全身性皮质类固醇或免疫抑制剂,因为这些药物可能会影响本品的药效学活性及疗效。但在本
身品开始给药后,可使用全身性皮质类固醇或其他免疫制剂治疗免疫介导性不良反应(参见[注意事项])。

【药物过量】
尚无关于帕博利珠单抗过量的信息。如果发生药物过量,必须密切监測患者不良反应的症状或体征,并进行适当的对症治疗。

【临床试验】
国外临床试验
黑色素瘤
KEYNOTE-002:在既往接受过pilimumab治疗的黑色素瘤患者进行的对照试验
在既往接受过pilimumab治疗的晚期黑色素瘤患者中开展多中心、对照、I期临床试验( KEYNOTE-002),评价帕博利珠单抗单药治疗晚期黑色素瘤的有效性和安全性。如果患者 BRAF V600突变为阳性,则需使用过BRAF或MEK抑制剂治疗。将患者随机分组(1:1:1),接受帕博利珠单抗2mgkg(n=180)或10mgkg(n=181)每3周1次或研究者选择的化疗(n=179;包括达卡巴嗪、替莫唑胺、卡铂、紫杉醇或卡铂+紫杉醇)。按ECOG体能状态(0或1)、LDH水平(正常或升高≥10%ULN)和 BRAF V600突变状态(野生型W或突变型)进行分层随机分组。试验包括出现疾病进展的不可切除或转移性黑色素痛患者、对两剂或两剂以上 Ipilimumab(≥3mgkg)及BRAF或MEK抑制剂(若 BRAF V600突变阳性)耐药的患者以及最后一剂 Ipilimumab用药后24周内出现疾病进展的患者。
患者接受帕博利珠单抗治疗直至出现疾病进展或不可接受毒性。首次出现疾病进展的临床稳定患者可继续接受治疗,直到疾病进展被确认。在第12周,然后在48周期内每6周一次,之后每12周一次进行肿瘤状态评估。按计划完成首次疾病评估后,化疗组患者如果被独立的中心影像学确认为疾病进展,可以采用双盲方式交又并接受帕博利珠单抗2mg/kg或10mg/kg每
3周1次治疗。
在540例患者中,61%为男性,43%年岭≥65岁(中位年龄为62岁范围15-891),98%为白人。82%为M1c期患者,17%
(92540)患者存在脑转移,4.3%(23/540)患者存在肝转移,73%患者针对晚期黑色素瘤至少进行过2次和32%患者至少接受过3次既往全身性治疗、45%患者的ECOG体能状况评分为1,40%患者LDH升高,23%患者存在BRAF突变。54.4%患者是PD-L1表达阳性。
临床病理类型包括皮肤型(肢端、非肢端)及原发灶不明型共为97.6%,粘膜型为2.4%,未入组眼黑色素瘤。因为临床
研究中未收集具体临床病理类型信息,参考流行病学数据,西方人恶性黑色素瘤中皮肤型(非肢端)约占95%以上,皮肤型
(肢端)约占5%,粘膜型约占1-2%。
主要有效性结局指标为由独立影像学和肿瘤学评估( IRO )使用RECIST1.1版评价的无进展生存期( PFS )和总生存期(OS)。次要有效性结局指标为ORR (客观缓解率)和缓解持续时间。表3总结了既往接受过lpilimumab治疗患者的关键有效性结果,PFS的Kaplan-Meier曲线见图1。 两个帕博利珠单抗组的PFS均优效于化疗组,两种帕博利珠单抗剂量组间没有差异。未对可能存在的交叉混淆作用进行调整,最终OS分析帕博利珠单抗组与化疗组没有统计学显著差异。随机分配到化疗组的患者中,有55%患者交叉接受帕博利珠单抗治疗。
KEYNOTE- -001:在既往接受过pilimumab治疗的晚期黑色素瘤患者中的开放性研究
在一项非对照、开放性研究( KEYNOTE -001 )中对帕博利珠单抗治疗晚期黑色素瘤的有效性和安全性进行了研究。既往接受过lpilimumab治疗的2 mg/kg帕博利珠单抗治疗组89例患者中,53%为男性,33%年龄> 65岁,中位年龄为59岁( 范围为18- -88岁)。除2例患者外均为白人。84%为M1c期患者,8%患者具有脑转移病史。70%患者针对晚期黑色素瘤至少进行过2次和35%患者至少接受过3次全身性治疗。13%的患者存在BRAF突变。所有BRAF突变肿瘤患者均接受过BRAF抑制剂治疗。65.2%患者是PD-L1阳性。临床病理类型包括皮肤型(肢端和非肢端型)为71.9%,粘膜型为7.9%,原发灶不明型为18.0%,眼黑色素瘤为2.2%。
主要有效性结局指标为独立审评委员会使用RECIST1.1版评价的ORR (客观缓解率)。次要疗效结局指标为疾病控制率( DCR;包括完全缓解、部分缓解和疾病稳定)、缓解持续时间、PFS和OS。每12周进行一次肿瘤缓解评估。表4总结了既往未接受过lpilimumab治疗的患者,在接受帕博利珠单抗治疗,并完成最短30个月随访的关键有效性数据。
亚组人群分析
黑色素瘤的BRAF突变状态
在KEYNOTE- -002最终分析时,对BRAF野生型(n= :414; 77%),或之前接受过BRAF抑制剂治疗的BRAF突变患者(n=126; 23%)进行了- -项亚组分析。总结见表5。
黑色素瘤的PD-L1表达状态
在KEYNOTE-002最终分析时,对PD-L1阳性(肿瘤细胞及肿瘤相关免疫细胞中PD- _L1表达≥1% )和PD-L1阴性的患者进行了一项亚组分析。采用22C3抗PD-L1抗体和免疫组织化学测定法对PD- L1表达进行了回顾性检测。在可进行PD-L1表达评价的患者中( 79%),69% (n=294) 为PD -L1阳性,31% ( n=134)为PD-L1阴性。表6总结了依据PD-L1表达状态的有效性结果。
眼黑色素瘤
KEYNOTE- -001研究中入组了20例眼黑色素瘤患者,无客观缓解病例,6例患者疾病稳定。
粘膜型黑色素瘤
汇总KEYNOTE- -001及KEYNOTE- -002研究中帕博利珠单抗治疗所有剂量组并且既往接受lpilimumab治疗的粘膜型黑色素瘤受试者共30例,ORR为16.7% ( 5/30例)。
中国临床试验
KEYNOTE-151:经治黑色素自患者中的开放性研究
KEYNOTE- -151研究为一项在既往接受过一种全 身性治疗的中国局部晚期或转移性黑色素瘤患者中开展的多中心、非对照、lb期临床研究,用于评估帕博利珠单抗的安全性和有效性。入组患者接受帕博利珠单抗2 mg/kg、每3周给药一次。该研究入组了ECOG体能状体评分为0或1,18岁或以, 上的患者。BRAF V600E突变阳性黑色素瘤患者不要求既往接受过BRAF抑制剂治疗。
患者接受帕博利珠单抗治疗,直至出现疾病进展或不可接受的毒性。出现疾病进展最初证据的临床稳定患者可持续接受治疗,直至在至少4周后证实疾病进展。在首剂研究药物治疗后12周评估肿瘤状态,然后每6周评估一次,直至第48周,之后每12周评估一-次。
KEYNOTE- -151研究中接受至少- -剂帕博利珠单抗给药的103名患者中,57.3%为女性,81.6%患者<65岁(中位年龄为52岁[范围22- -77岁]),所有患者均为中国人。所有103名患者既往均只接受过一种全身性疗法,包括化疗(68.9% )、lpilimumab( 16.5%) 、BRAF/MEK抑制剂 (2.9%)等。53.4%患者 具有M1C期疾病,1.9%患者具有脑转移病史,25.2%有肝转移,56.3%患者的ECOG PS为1,32.0%患者具有基线时LDH升高,19.4%患者报告有BRAF突变,51.5%的患者为PD-L1阳性。临床病理类型包括皮肤型(非肢端)为39.8%,皮肤型(肢端)为37.9%,粘膜型为14.6%、原发部位不明型为7.8%。
未入组眼黑色素瘤。
主要有效性结局评价终点为盲态独立中心审查( BICR )采用实体肿瘤疗效评估标准[RECIST 1.1]评估的ORR。次要有效性结局评价终点为DOR和PFS (根据RECIST 1.1和irRECIST进行的BICR评估)、ORR (根据irRECIST进行的BICR评估)和总生存期(OS)。表7总结了关键有效性结果。
亚组人群分析
按照BRAF突变状态分析: 81例受试者为BRAF野生型,ORR为17.3% ( 95%Cl: 9.8, 27.3) ; 20例受试者为BRAF突变型,ORR为15.0% ( 95%Cl: 3.2, 37.9) ; 1例受试者状态未知。
按照PD-L1表达状态分析:采用免疫组化法,利用22C3抗体检测PD -L1表达,52例受试者为PD-L1阳性,ORR为21.2%( 95%Cl: 11.1, 34.7) ; 45例受试者为PD-L1阴性,ORR为13.3% ( 95%Cl: 5.1, 26.8) ; 5例受试者PD- L1状态未知。
按照临床病理类型分析: BICR根据RECIST 1.1评估的经确认的ORR分别为:皮肤型(非肢端型)为19.5% ( 8/41例; 95%CI: 8.8, 34.9),皮肤型(肢端型)为15.8% ( 6/38例; 95%Cl: 6.0, 31.3),粘膜型13.3% ( 2/15例; 95% Cl:1.7, 40.5),原发部位不明型12.5% ( 1/8例; 95%Cl: 0.3, 52.7)。

【药理毒理】
临床药理学
作用机制
T细胞表达的PD-1受体与其配体PD-L1、PD-L2结合,可以抑制T细胞增殖和细胞因子生成。部分肿瘤细胞的PD-1配体
上调,通过这个通路信号传导可抑制激活的T细胞对肿瘤的免疫监视。帕博利珠单抗是一种可与PD-1受体结合的单克隆抗体,可阻断PD-1与PDL1、PD-L2的相互作用,解除PD-1通路介导的免疫应答抑制,包括抗肿瘤免疫应答。在同源小鼠肿痛模型中,阻断PD-1活性可抑制肿瘤生长。
药效学
根据剂量/暴疗效和安全性关系,在黑色素瘤或非小细胞肺癌患者中,帕博利珠单抗200mg或2mgkg每3周1次在疗效和安全性方面没有临床显菩差异。
毒理研究
遗传毒性
尚未开展帕博利珠单抗遗传毒性研究。
生殖毒性
尚未开展帕博利珠单抗的生育力研究。猴1个月和3个月重复给药毒性试验中,帕博利珠单抗对雄性和雌性生殖器官未见明显影响,但研究中的大部分动物尚未性成熟。
通过保持母体对胎仔的免疫耐受来维持妊娠是PD-1/PD-L1通路的主要功能之ー。阻断妊娠啮齿类动物模型的PDL1信号通路可破坏母体对胎仔的耐受性,导致胎仔丢失增加。妊娠期间给予帕博利珠单抗有潜在的风险,包括流产或死胎的比例增加。子代未出现与阻断PD-1信号通路相关的畸形。PD-1基因敲除的小鼠出现免疫介导紊乱。基于帕博利珠单抗的作用机制,胎仔暴露于帕博利珠单抗可増加发生免疫介导紊乱或改变正常免疫应答的风险。
致癌性
尚未开展帕博利珠单抗致癌性研究
其他毒性
在动物模型中,抑制PD-1信号通路可増加一些感染的严重程度和増强炎症反应。与野生型小鼠比,感染结核分技杆菌的PD-1基因敲除小鼠存活率明显降低,这与PD-1基因敲除小鼠体内细菌增殖和炎症反应増加有关PD基因敲除小鼠感染脑膜炎病毒后存活率同样晖低。自然感染慢性乙肝病毒的黑猩猩给予帕博利珠单抗,血清中丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、谷氨酸转肽酶明显升高,该变化停药后仍维持至少1个月。

【药代动力学】
国外患者数据
在2993例患有转移性或无法切除黑色素、非小细胞肺癌及肿瘤患者对每2周或3周1次给药帕博利珠单抗1-10mg/kg的药代动力学进行了研究。
吸收
帕博利珠单抗采用静脉途径给药,因此生物利用迅速且完全。
分布
帕博利珠单抗在稳态下的分布容积较小(-7.5L;CV:20%),这与在血管外分布有限相一致。正如对抗体的预期,帕博
利珠单抗不以特殊方式与血浆蛋白结合。
生物转化
清除
帕博利珠单抗的全身清除率为-0.2L/天(CV:37%)・消除半衰期(t1/2)为25天(CV:38%)。
线性/非线性
在有效剂量范国内,以博利珠单抗峰浓度(Cmx)或血浆浓度一时间曲线下面积(AUC)表示的暴露量随给药剂量成比例增加。帕博利珠单抗重复给药的清除率与时间无关,每3周1次给药的全身蓄积约为21倍。到第18周时,帕博利珠单抗接近稳态浓度。按每3周1次给药2mg/kg或20mg,第18周的中位稳态谷浓度(Cmin)分别约为21ug/mL和28ug/mL。按每3周1次
给药2 mg/kg或200mg,中位3周的血浆浓度-时间曲线下面积 AUC0-3周)分别为658ug. day/ml和876ug. day/ml,
特殊人群
在群体药代动力学分析中评估了各种协变量对帕博利珠单抗药代动力学的影响。以下因素对于帕利珠单抗的清除无临床重要影响:年龄(范围15-94岁)、性别、种族、轻度或中度肾功能受损、轻度肝功能受损和肿瘤负荷。体重和清除率的关系支持按体重给药和固定剂量给药均会导致适当且相似的暴露量。
肾功能受损
通过比较轻度或中度功能受损患者与曙功能正常患者的群体药代动力学分析,来评价功能受损对帕博和珠单抗清除率的影响。轻度或中度肾功能受损患者与肾功能正常患者的帕博利珠单抗洁除率没有重要临床差异。尚未在重度功能受损患者进行帕博利珠单抗研究。
肝功能受损
通过比较肝功能正常患者与轻度肝功能受损患者(按美国国家症研究所肝脑功能障标准規定的群体药代动力学分析,来评价肝功能受损对帕博利珠单抗清除率的影响。轻度肝功能受损患者与肝功能正常患者的帕博利珠单抗清除奉没有重要临床差异。尚未在中度或重度肝功能受损患者进行帕博利珠单抗研究(参见「用法用量」)
中国患者药代动力学数据
在一项既往经过标准治疗的晚期黑色素瘤患者b期研究( KEYNOTE-151,N=103,剂量为2mgkg每3周1次)中的前30
例受试者,以及一项非小细胞肺癌中国患者中进行的期研究( KEYNOTE-032,N=42,剂量为2mgkg每3周1次;10mgkg
每3周1次,200mg每3周1次)中评估了中国患者帕博利珠单抗的群体药代动力学。在2mgkg至10mgkg每3周一次剂量范
围内,帕博利珠单抗在稳态时的峰浓度(Cmax)、谷浓度(Cmin)和血浆浓度一时间曲线下面积(AUCs)呈剂量比例性增
加。AUC和Cmax的累计比分别为1.6至1.9和1.2至1.3。在中国受试者和非中国受试者中未观察到具有临床意义的帕博利珠单抗药代动力学差异。

【贮藏】
将药瓶于2℃至8℃的冷藏环境下保存在原包装中,避光、避免冷冻、避免振荡。

【包装】
1支/盒

【有效期】
24个月

【执行标准】
进口药品注册标准:JS20150049

【批准文号】
进口药品注册证号:S20180019

【生产企业】
公司名称: Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc.
地址: 1 Merck Drive P.O. Box 100. Whitehouse Station, NJ 08889 United States of America
生产厂名称: MSD Ireland (Carlow)
地址: Dublin Road, County Carlow, Carlow, Ireland
包装厂名称: Merck, Sharp& Dohme,Comp.
地址:4633 Merck Road, Wilson,NC27893,USA
国内联系方式:
电话:021-221188
传真:021-22118899

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