门店在售 普佑恒(普特利单抗注射液)100mg(10ml)/瓶

【通用名称】
普特利单抗注射液
【商品名称】
普佑恒
【英文名称】
pucotenlimab Injection
【汉语拼音】
Pu Te Li Dan Kang Zhu She Ye
【成份】
活性成份：普特利单抗（重组人源化抗PD-1单克隆抗体）
辅料：组氨酸、D-甘露醇、聚山梨酯80（Ⅱ）、盐酸
【性状】
本品为几乎无色至轻微黄色，轻微乳光至微乳光溶液
【适应症】
1.适用于不可切除或转移性的高度微卫星不稳定型（MSI-H）或错配修复缺陷型（dMMR）的晚期实体瘤患者
既往经过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康治疗后出现疾病进展的晚期结直肠癌患者：
既往至少一线治疗后出现疾病进展且无满意替代治疗方案的其他晚期实体瘤患者；
2.适用于既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤患者。
本品为基于替代终点获得附条件批准上市，暂未获得临床终点数据，有效性和安全性尚待上市后进一步确证。
【规格】
100mg（10ml）/瓶
【用法用量】
本品须在有肿瘤治疗经验的医生指导下用药。
用于治疗MSI-H/dMMR晚期实体瘤时的患者选择
在使用本品治疗前，首先需要明确MSI-H/dMMR的状态，应采用经过充分验证的检测方法确定存在MSI-H或dMMR方可使用本品治疗。
本品推荐剂量为200mg，静脉滴注，输液时间为60min（±15min），每3周给药一次（Q3W），直到疾病进展或者出现不可耐受的毒性。
用于治疗黑色素瘤时的患者选择
本品推荐剂量为3mg/kg，静脉滴注60min（±15min），每3周给药一次，直至出现疾病进展或者出现不可耐受的毒性。
已观察到非典型反应（例如最初几个月内肿瘤暂时增大或出现新的小病灶，随后肿瘤缩小）；如果患者临床症状稳定或持续减轻，即使影像学有疾病进展的初步证据，基于总体临床获益的判断，可考虑继续应用本品治疗，直至证实疾病进展。
根据个体患者的安全性和耐受性，可能需要暂停给药或永久停药。不建议增加或减少剂量。有关暂停给药或永久停药的具体调整方案请见表1。有关免疫相关性不良反应管理的详细指南，请参见注意事项。
表1本品推荐的治疗调整方案

特殊人群
肝损伤
目前本品尚无针对中度或重度肝功能不全患者的研究数据，中度或重度肝功能不全患者不推荐使用。轻度肝功能不全患者应在医生指导下慎用本品，如需使用，无需进行剂量调整。
肾损伤
目前本品尚无针对中度或重度肾功能不全患者的研究数据，中度或重度肾功能不全患者不推荐使用。轻度肾功能不全患者应在医生指导下慎用本品，如需使用，无需进行剂量调整。
眼黑色素瘤
本品尚无针对眼黑色素瘤患者的研究数据，眼黑色素瘤患者不推荐使用。
儿童人群
本品在18岁以下儿童和青少年人群中应用的安全性和有效性尚不明确。无相关数据。
老年人群
本品目前在≥65岁的老年患者中应用数据有限，建议在医生的指导下慎用，如需使用，无需进行剂量调整。
给药方法
本品为静脉滴注，不得通过静脉推注或单次快速静脉注射给药。
给药前药品的配制指导如下：
溶液制备和输液
•使用前需仔细检查确认每瓶注射液包装无破损。
•请勿摇动药瓶，配药前肉眼检查药品有无颗粒物及颜色变化。本品为几乎无色至轻微黄色，轻微乳光至微乳光溶液。如观察到可见颗粒物或颜色异常，应弃用该瓶。
•若采用3mg/kg给药剂量，患者每周期给药前需测量体重，体重保留小数点后一位，按测量体重计算给药剂量。如后期给药测量体重与首次给药体重比波动范围在土5％以内不必调整给药剂量。
•在无菌条件下，用0.9％氯化钠注射液稀释至终浓度在1.0mg/ml-10mg/ml范围内，上下轻轻颠倒混匀稀释后的药液。其中由于药物灌装存在误差范围，所以药物需按照注射器抽取体积为准，抽取的药物体积需计算在总体积内。
•根据药物的给药量调整输液速度，确保输注时间为60min（±15min）。
•当患者滴注结束时，需要使用适量的生理盐水进行冲管。
•本产品不含防腐剂，从制备到给药前在室温保存时间不得超过4h，如不立即使用，配制后药液可在2-8℃条件下保存不超过24h。
•输注器选用带有无菌、无防腐剂、低蛋白结合在线滤膜（孔径大小0.2μm-5μm）。同一输注器不可给予其他药品。
•药瓶中剩余的药物不可再使用。
【不良反应】
本说明书不良反应描述了在临床试验中观察到的判断为可能与普特利单抗相关的不良反应的发生率。由于临床研究是在不同条件下进行的，不同临床研究中观察到的不良反应的发生率不能直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。
安全性特征总结
普特利单抗的安全性数据来自于5项共计329例患者接受普特利单抗单药治疗的临床研究，肿瘤类型包括：黑色素瘤（N=120）、结直肠癌（N=90）、肺癌（N=34）、胃癌（N=15）、膀胱癌（N=14）、子宫内膜癌（N=9）、乳腺癌（N=7）、食管癌（N=7）、卵巢癌（N=6）、肝癌（N=5）、肉瘤（N=4）、宫颈癌（N=3）、肾癌（N=2）、胰腺癌（N=2）、鼻咽癌（N=2）、胆管癌（N=1）、胆囊癌（N=1）、阑尾及盲肠区粘液腺癌（N=1）、胸腺癌（N=1）、胰腺神经内分泌癌（N=1）、纵膈神经内分泌肿瘤（N=1）、贲门神经内分泌肿瘤（N=1）、舌癌（N=1）、喉癌（N=1）。上述研究中193例接受了3mg/kg每3周一次的普特利单抗治疗，各有6例、124例、6例分别接受1mg/kg、200mg、10mgkg每3周一次的普特利单抗治疗，普特利单抗的中位治疗持续时间为4.86个月（范围：2.10-13.54个月），43.4％的患者接受普特利单抗治疗≥6个月，26.7％的患者接受普特利单抗治疗≥12个月。
接受普特利单抗治疗的329例患者中所有级别的不良反应发生率为89.7％，下文以及表2所列的不良反应的发生率是所有已报告的基于研究者评估的药物不良反应。最常见的普特利单抗不良反应是：贫血、天门冬氨酸氨基转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高、甲状腺功能检查异常、高脂血症、血胆红素升高、体重降低、甲状腺功能减退症、白细胞减少症、尿蛋白检出、皮疹、血葡萄糖升高、总蛋白降低、咳痰、中性粒细胞减少症、体重增加、乏力、发热。单药治疗所报告的大多数不良反应的严重程度为1级或2级，最常见的23级不良反应是：贫血、高脂血症、低钾血症、天门冬氨酸氨基转移酶升高、呼吸道感染、γ-谷氨酰转移酶升高、呼吸困难、高血压、脂肪酶升高。导致终止研究药物的不良反应为10.3％。
不良反应汇总表
表2列出了普特利单抗在临床研究单药治疗中观察到的不良反应。按照系统器官分类和发生频率列出这些反应。发生频率定义如下：十分常见（≥1/10），常见（≥1/100至＜1/10），偶见（≥1/1，000至＜1/100），罕见（≥1/10，000至＜1/1，000），十分罕见（＜1/10，000）。在每个发生频率分组内，不良反应按发生率从高到低依次排列。
表2用普特利单抗治疗的患者的不良反应*
特定不良反应描述
本品的特定不良反应来自于上述的5项临床研究共329例患者的安全性信息。以下信息汇总了本品的免疫相关性不良反应数据。免疫相关性不良反应管理指南详见注意事项。
免疫相关性肺炎
在接受本品治疗的患者中，有8例（2.4％）患者发生免疫相关性肺炎，其中1级为3例（0.9％），2级为3例（0.9％），3级为2例（0.6％）。
至免疫相关性肺炎发生的中位时间为2.3个月（范围：0.4-7.8月），中位持续时间为3.0个月（范围：1.2-4.3月）。3例（0.9％）患者永久停药，1例（0.3％）患者暂停用药。8例患者中4例（50％）患者接受高剂量皮质类固醇治疗（至少40mg/天泼尼松等效剂量），中位起始剂量为50.0mg/天（范围：50.0-100.0mg/天），中位给药持续时间为1.7个月（范围：1.3-2.1月）。8例患者中4例（50.0％）转归为缓解，至缓解的中位时间为1.6个月（范围：1.2-2.9月）。
免发相关性腹辉或结肠炎
在接受本品治疗的患者中，有5例（1.5％）患者发生免疫相关性腹泻或结肠炎，其中2级为3例（0.9％），3级为2例（0.6％）。
至免疫相关性腹泻或结肠炎发生的中位时间为4.2个月（范围：2.2-22.5月），中位持续时间为1.1个月（范围：0.3-3.0月）。2例（0.6％）患者暂停用药。5例患者中2例（40％）患者接受高剂量皮质类固醇治疗（至少40mg/天泼尼松等效剂量），起始剂量分别为60.0mg/天和80.0mg/天，给药持续时间分别为1.5个月和1.1个月。5例（100.0％）患者转归均为缓解，至缓解的中位时间为1.1个月（范围：0.3-3.0月）。
免疫相关性肝炎
在接受本品治疗的患者中，有3例（0.9％）患者发生免疫相关性肝炎，其中2级为1例（0.3％），3级为2例（0.6％）。
至免疫相关性肝炎发生的中位时间为2.1个月（范围：0.7-5.1月），中位持续时间为0.4个月（范围：0.3-1.6月）。2例（0.6％）患者永久停药。3例患者中2例（66.7％）患者接受高剂量皮质类固醇治疗（至少40mg/天泼尼松等效剂量），起始剂量分别为87.5mg/天和100.0mg/天，给药持续时间分别为未知和1.5个月。3例患者中2例（66.7％）转归为缓解，至缓解时间分别为0.3个月和1.6个月。
免疫相关性的外泌疾病
甲状腺功能减退
在接受本品治疗的患者中，有49例（14.9％）患者发生免疫相关性甲状腺功能减退症，其中1级为17例（5.2％），2级为32例（9.7％）。
至免疫相关性甲状腺功能减退症发生的中位时间为2.8个月（范围：0.7-24.0月），中位持续时间为1.4个月（范围：0.7-11.2月）。2例（0.6％）患者暂停用药。49例患者中34例（69.4％）患者接受甲状腺激素替代治疗。49例患者中29例（59.2％）转归为缓解，至缓解的中位时间为1.4个月（范围：0.7-9.9月）。
甲状腺功能亢进
在接受本品治疗的患者中，有22例（6.7％）患者发生免疫相关性甲状腺功能亢进症，其中1级为18例（5.5％），2级为4例（1.2％）。
至免疫相关性甲状腺功能亢进症发生的中位时间为0.7个月（范围：0.4-15.6月），中位持续时间为0.8个月（范围：0.6-2.8月）。22例患者中4例（18.2％）患者接受抗甲状腺药物治疗。22例患者中21例（95.5％）转归为缓解，至缓解的中位时间为0.7个月（范围：0.5-2.8月）。
其他甲状腺疾病
在接受本品治疗的患者中，有4例（1.2％）患者发生其他甲状腺疾病，包括：1例为2级甲状腺炎；2例为1级甲状腺肿块；1例为1级免疫相关性甲状腺炎。
至其他甲状腺疾病发生的中位时间为1.4个月（范围；0.7-2.1月），中位持续时间为1.7个月。1例（0.3％）患者暂停用药。4例患者中1例（25％）患者接受甲状腺激素替代治疗。4例患者中1例（25％）转归为缓解，至缓解时间为1.7个月。
垂体炎
在接受本品治疗的患者中，有1例（0.3％）患者发生免疫相关性垂体炎，为1级。
至垂体炎发生的中位时间为5.1个月，中位持续时间为8.6个月。未接受高剂量皮质类固醇治疗（至少40mg/天泼尼松等效剂量）。该患者转归为缓解，至缓解时间为8.6个月。
肾上腺皮质功能不全
在接受本品治疗的患者中，有3例（0.9％）患者发生肾上腺皮质功能不全，其中1级为1例（0.3％），2级为1例（0.3％），3级为1例（0.3％）。
至肾上腺皮质功能不全发生的中位时间为7.2个月（范围：1.9-8.8月），中位持续时间为1.2个月（范围：1.1-1.4月）。1例（0.3％）患者永久停药。3例患者均未接受高剂量皮质类固醇治疗（至少40mg/天泼尼松等效剂量）。3例患者中2例（66.7％）转归为缓解，至缓解时间分别为1.1个月和1.4个月。
高血糖症及I型糖尿病
在接受本品治疗的患者中，有9例（2.7％）患者发生免疫相关性血葡萄糖升高，其中1级为4例（1.2％），2级为1例（0.3％），3级为3例（0.9％），4级为1例（0.3％）。
至免疫相关性血葡萄糖升高发生的中位时间为4.8个月（范围：0.6-10.1月），中位持续时间为0.7个月（范围：0.3-2.1月）。2例（0.6％）患者永久停药，3例（0.9％）患者暂停用药。9例患者中5例（55.6％）患者接受胰岛素替代治疗。9例患者中5例（55.6％）转归为缓解，至缓解的中位时间为0.7个月（范围：0.3-2.1月）。
免疫相关性应肤不良反应
在接受本品治疗的患者中，有57例（17.3％）患者发生免疫相关性皮肤不良反应，其中1级为42例（12.8％），2级为14例（4.3％），3级为1例（0.3％）。
至免疫相关性皮肤不良反应发生的中位时间为2.7个月（范围：0.1-20.6月），中位持续时间为2.0个月（范围：0.03-19.6月）。57例患者中1例（1.8％）患者暂停用药。57例患者中未有接受高剂量皮质类固醇治疗（至少40mg/天泼尼松等效剂量）的患者。57例患者中34例（59.6％）转归为缓解，至缓解的中位时间为2.0个月（范围：0.03-19.6月）。
免疫相关性心肌炎
在接受本品治疗的患者中，有2例（0.6％）患者发生免疫相关性心肌炎，其中3级心肌炎为1例（0.3％），5级心肌坏死标志物增加为1例（0.3％）。
2例患者至免疫相关性心肌炎发生时间分别为0.2个月和1.1个月，其中1例患者持续时间为4.8个月。2例患者均为永久停药。2例患者均接受高剂量皮质类固醇治疗（至少40mg/天泼尼松等效剂量），起始剂量分别为70mg/天和150mg/天，给药时间分别为1.6个月和2.5个月。2例患者中1例（50.0％）转归为缓解，至缓解时间为4.8个月。
其他免疫相关性不良反应
在接受本品治疗的患者中，有3例（0.9％）患者发生免疫相关性肌炎，其中2级为2例（0.6％），3级为1例（0.3％）。至免疫相关性肌炎发生的中位时间为1.4个月（范围：1.1-4.6月），中位持续时间为3.4个月（范围：2.0-4.8月）。3例患者中2例（66.7％）患者为永久停药。3例患者均接受高剂量皮质类固醇治疗（至少40mg/天泼尼松等效剂量），中位起始剂量为70mg/天（范围63.3-75.0mg/天），中位给药持续时间为1.6个月（范围0.4-2.0月）。3例（100.0％）患者转归均为缓解，中位至缓解时间为2.0个月（范围：0.9-4.8月）。
接受本品治疗的患者中，有3例（0.9％）患者发生免疫相关性关节炎，其中1级2例（0.6％），2级1例（0.3％）。至免疫相关性关节炎发生的中位时间为2.4个月（范围0.3-4.1月），中位持续时间为4.6个月（范围1.0-6.2月）。3例患者均未接受高剂量皮质类固醇治疗（至少40mg/天泼尼松等效剂量）。3例（100.0％）患者转归均为缓解，中位至缓解时间为4.6个月（范围1.0-6.2月）。
接受本品治疗的患者中，有2例（0.6％）患者发生免疫相关性神经系统毒性，均为2级肌无力。至免疫相关性神经系统毒性的发生时间分别为6.5个月和7.8个月。其中1例患者的免疫相关性神经系统毒性持续时间为1.6个月。2例患者均未接受高剂量皮质类固醇治疗（至少40mg/天泼尼松等效剂量）。其中1例（50.0％）患者转归为缓解，至缓解时间为1.6个月。
接受本品治疗的患者中，有1例（0.3％）患者发生口腔黏膜炎，为2级。至发生时间为0.8个月，持续时间为3.4个月。未接受高剂量皮质类固醇治疗（至少40mg/天泼尼松等效剂量）。该患者转归为缓解，至缓解时间为3.4个月。
接受本品治疗的患者中，有1例（0.3％）患者发生葡萄膜炎，为3级。至发生时间为3.4月，持续时间为1.7个月。该患者永久停药。该患者接受高剂量皮质类固醇治疗（至少40mg/天泼尼松等效剂量），起始剂量为50mg/天。未缓解。
其他抗PD-1/PD-L1抗体报道的（≤1％）免疫相关性不良反应
血管与淋巴管类疾病：血管炎、全身炎症反应综合征；
心脏器官疾病：心包炎、心肌梗死；
眼器官疾病：伏格特-小柳-原田综合征（Vogl-Koyanagi-Harada syndrome）、角膜炎、结膜炎、虹膜炎；
免疫系统疾病：实体器官移植排斥反应、肉状瘤病、移植物抗宿主病；
各种肌肉骨骼及结缔组织疾病：多发性肌炎、横纹肌溶解症、运动功能障碍；
各类神经系统疾病：脑炎、脑膜炎、脊髓炎、脑膜脑炎、神经炎、格林巴利综合征（Guillain-Barre syndrome）、脱髓鞘、风湿性多肌痛症、神经麻痹、自身免疫性神经病变（包括面部及外展神经麻痹）；
皮肤及皮下组织类疾病：史蒂文斯-约翰逊综合征（Stevens-Johnson syndrome，SJs）、中毒性表皮坏死松解症（ToxicEpidermal Necrolysis，TEN）、类天疱疮、银屑病、大疱性皮炎、多形性红斑、剥脱性皮炎；
血液及淋巴系统疾病：溶血性贫血、血小板减少性紫癜、再生障碍性贫血、组织细胞增生性坏死性淋巴结炎（histiocytic necrotizing lymphadenitis，又名Kikuchi lymphadenitis）、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症。
免疫原性
所有治疗用蛋白类药物均有可能发生免疫原性相关问题。抗药物抗体（ADA）发生率的高低和检测方法的灵敏性及特异性密切相关，并且受包括分析方法、样本的处理方法、样本的收集时间、合并用药，以及患者的其它基础疾病等多种因素的影响。因此应慎重比较不同产品的ADA发生率。
在286例接受普特利单抗单药治疗的患者中，采用电化学发光分析方法对患者血清进行了ADA的检测，其中8例患者在治疗期检测出ADA阳性，阳性率为2.8％。基于现有数据，尚不能判断ADA产生对本品药代动力学、安全性及有效性的影响。
【禁忌】
对本说明书成份项下的活性成份和辅料过敏反应的患者禁用。
【注意事项】
免疫相关不良反应
接受本品治疗的患者可发生免疫相关不良反应。免疫相关不良反应可发生在本品治疗期间及停药以后，可能累及任何组织器官。
对于疑似免疫相关不良反应，应进行充分的评估以排除其他病因。大多数免疫相关不良反应是可逆的，并且可通过中断本品治疗、给予皮质类固醇治疗和/或支持治疗来处理。整体而言，对于大部分2级以及某些特定的3级免疫相关性不良反应需暂停本品给药。对于4级及某些特定的3级免疫相关性不良反应需永久停止使用本品（参见用法用量）。对于3级和4级及某些特定的2级免疫相关不良反应，根据临床指征，给予1-2mg/k/天泼尼松等效剂量及其他治疗，直至改善到≤1级。皮质类固醇用药的减量需经至少一个月的时间逐渐减量直至停药，快速减量可能引起不良反应恶化或复发。如果不良反应在皮质类固醇治疗后继续恶化或无改善，则应增加非皮质类固醇类别的免疫抑制剂治疗。
本品给药后任何复发性3级免疫相关不良反应，末次给药后12周内2级或3级免疫相关不良反应未改善到0-1级（除外内分泌疾病），以及末次给药后12周内皮质类固醇未能降至≤10mg/天泼尼松等效剂量，须永久停药。
免疫相关性肺炎
在接受本品治疗的患者中有免疫相关性肺炎的报告（参见不良反应）。对于免疫相关性肺炎，应密切监测患者的症状（例如呼吸困难、缺氧等），体征及影像检查（例如局部毛玻璃样混浊、斑块样浸润等），并排除其他可能的病因。对于2级免疫相关性肺炎的患者，应暂停本品治疗，出现3级或4级的须永久停止本品治疗（参见用法用量）。
免发相关性腹泻或结肠炎
接受本品治疗的患者中有免疫相关性腹泻或结肠炎的报告（参见不良反应）。应监测患者是否有免疫相关性结肠炎相关症状和体征，如腹痛、腹泻、粘液便或血样便，并排除感染和疾病相关性病因。2级或3级免疫相关性腹泻或结肠炎，应暂停本品治疗，4级或复发性3级免疫相关性腹泻或结肠炎应永久停药（参见用法用量）。应考虑肠穿孔的潜在风险，必要时行影像学和/或内镜检查以确认。
免疫相关丝肝炎
在接受本品治疗的患者中有免疫相关性肝炎的报告（参见不良反应）。应定期（每个月）监测患者肝功能的变化及肝炎相应的症状和体征，并排除感染及与基础疾病相关的病因。如发生免疫相关性肝炎，应增加肝功能检测频率。3级免疫相关性肝炎，应暂停本品治疗。4级免疫相关性肝炎，须永久停止本品治疗（参见用法用量）。
免疫相关性内分泌疾病
甲状腺功能紊乱
在接受本品治疗的患者中有甲状腺功能紊乱的报告，包括甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、甲状腺炎、甲状腺肿块、免疫相关性甲状腺炎（参见不良反应），因此应密切监测患者甲状腺功能的变化及相应的临床症状和体征。对于发生的≤3级甲状腺功能减退，可以使用激素替代治疗，无需中断本品；如果发生4级甲状腺功能减退，则应予以永久停药。对于发生的≥3级的甲状腺功能亢进，应暂停本品治疗并予以对症处理，直至恢复至<1级甲状腺功能亢进；如果发生4级甲状腺功能亢进，则应予以永久停药。如果怀疑有甲状腺急性炎症，可考虑暂停本品并给予激素治疗；当甲状腺功能紊乱症状改善及甲状腺功能检查恢复，可根据临床需要在皮质类固醇剂量降低后继续使用本品治疗。应监测甲状腺功能和激素水平，以确保恰当的激素替代治疗（参见用法用量）。
垂体炎
在接受本品治疗的患者中有垂体炎的报告（参见不良反应）。应密切监测垂体炎患者的症状和体征（包括垂体功能减退和继发性肾上腺功能不全），并排除其他病因。对于症状性2级或3级垂体炎，应暂停给药并根据临床需要给予激素替代治疗。如果怀疑急性垂体炎，可给予皮质类固醇治疗。对于4级垂体炎，必须永久停用本品。应继续监测肾上腺功能和皮质激素水平，确保恰当的皮质类固醇替代治疗（参见用法用量）。
肾上腺功能不全
在接受本品治疗的患者中有肾上腺功能不全的报告（参见不良反应）。应密切监测患者肾上腺皮质功能不全的症状和体征。对于症状性2级或3级肾上腺功能不全，应暂停本品治疗，并根据临床需要给予生理性皮质类固醇替代治疗至症状缓解。对于3级或4级肾上腺功能不全须永久停用本品。应继续监测肾上腺功能和激素水平，确保恰当的皮质类固醇替代治疗（参见用法用量）。
高血糖症及Ⅰ型糖尿病
在接受本品治疗的患者中有高血糖症和Ⅰ型糖尿病的报告（参见不良反应）。应密切监测患者的血糖水平及相关的临床症状和体征。根据临床需要给予胰岛素替代治疗。对于血糖控制不好的应暂停本品，胰岛素替代治疗直至症状缓解。对于3级高血糖症患者应暂停本品治疗，4级高血糖症患者须永久停止本品治疗（参见用法用量）。
免疫相关性应肤不良反应
在接受本品治疗的患者中有免疫相关性皮肤不良反应报告（参见不良反应）。发生3级皮疹时应暂停本品治疗，并对症治疗或进行局部皮质类固醇治疗。发生4级皮疹、确诊SJS或TEN时须永久停止本品治疗（参见用法用量）。
免疫相关性心肌炎
接受本品治疗的患者中有免疫相关性心肌炎报告（参见不良反应》。接受本品治疗期间，应对免疫相关性心肌炎的临床体征和症状进行监测，尤其是对于疑似免疫相关性心肌炎的患者，应进行充分的评估并排除其它可能病因，进行心肌酶谱等相关检查。发生2级免疫相关性心肌炎时，应暂停本品治疗，并给予皮质类固醇治疗。免疫相关性心肌炎恢复至0-1级后能否重新开始本品治疗的安全性尚不明确。发生3级或4级免疫相关性心肌炎的患者应永久停药，并给予皮质类固醇治疗，同时密切监测心肌酶谱、心功能等（参见用法用量）。
其他免疫相关性不良反应
在不同剂量和肿瘤类型的本品临床试验中，还有小于1％的患者报告了肌炎、关节炎、口腔黏膜炎、葡萄膜炎等其他免疫相关不良反应（参见不良反应）。其他抗PD-1/PD-L1抗体也报告了未曾在本品治疗中观察到的其他免疫相关不良反应（参见不良反应）。
对于其他疑似免疫相关性不良反应，应进行充分的评估以确认病因并排除其他病因。根据不良反应的严重程度，首次发生2级或3级免疫相关性不良反应，应暂停本品治疗。对于任何复发性3级免疫相关性不良反应（除外内分泌疾病）和任何4级免疫相关性不良反应，须永久停止本品治疗，根据临床指征，给予皮质类固醇治疗（参见用法用量）。
输液反应
在接受本品治疗的患者中有输液反应的报告。用药后需密切观察临床症状和体征，包括寒战、发热、瘙痒、荨麻疹等。本品未报道过发生3级或以上的输液反应，但应在输液期间对患者进行密切监测，以应对可能发生的罕见危及生命的反应。出现2级输液反应时，应降低滴速或暂停给药，当症状缓解后可考虑恢复用药并密切观察。如果出现3级或4级输液反应，必须停止输液并永久停止本品治疗，并给予适当的药物治疗（参见用法用量）。
对驾驶和操作机器能力的影响
本品可能出现疲劳、乏力等不良反应（参见不良反应），因此建议患者在驾驶或操作机器期间慎用本品，直至确定本品不会对其产生不良影响。
配伍药忌
本品尚未与其他医药产品进行配伍性研究，因此本品不得与其他医药产品混合，也不应与其它医药产品经相通的静脉通道合并滴注。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
妊娠期
尚无妊娠女性使用本品的数据。动物研究已显示PD-1阻断性抗体具有胚胎胎儿毒性（参见药理毒理）。已知IgG会穿过胎盘屏障，作为一种IgG4，本品可能会从母体扩散至发育中的胎儿。除非临床获益大于风险，不建议在妊娠期间使用本品治疗。
哺乳期
目前尚不清楚本品是否会经人乳分泌。以及本品对母乳喂养的婴幼儿及母乳产量的影响。由于人IgG会分泌到母乳中，本品对母乳喂养的婴幼儿可能存在潜在的风险，故建议哺乳期妇女在接受本品治疗期间及末次给药后至少5个月内停止哺乳。
避孕
育龄女性在接受本品治疗期间，以及最后一次本品给药后至少3个月内应采用有效避孕措施。
生育力
尚未进行本品对两性生育力的研究，因此本品对男性和女性生育力的影响不详。
【儿童用药】
尚未确立本品在18岁以下儿童和青少年中的安全性与疗效。
【老年用药】
本品目前临床试验中≥65岁老年患者占所有患者数的21.0％（69/329例）。老年患者（≥65岁）与非老年患者（＜65岁）所有级别的药物不良反应发生率分别为89.9％和89.6％、3级及以上的药物不良反应发生率分别为30.4％和33.5％、导致暂停给药的不良反应发生率分别为26.1％和17.7％、导致永久停药的不良反应为11.6％和10.0％，临床试验中没有对老年患者进行特殊剂量调整。由于目前临床试验中老年患者人数有限，建议老年患者应在医生指导下慎用，如需使用，无需进行剂量调整。
【药物相互作用】
本品是一种人源化单克隆抗体，尚未进行与其他药物药代动力学相互作用研究。因为单克隆抗体不经细胞色素P450（CYP）酶或其他药物代谢酶代谢，所以合并使用的药物对这些酶的抑制或诱导作用预期不会影响本品的药代动力学。
考虑其干扰本品药效学活性可能性，应避免在开始本品治疗前使用全身性皮质类固醇及其他免疫抑制剂。如果为了治疗免疫相关性不良反应，可在开始本品治疗后使用全身性皮质类固醇及其他免疫抑制剂（参见注意事项）。
【药物过量】
本品在临床研究汇总应用的最高剂量为10mg/kg，尚未报告过药物过量的病例。若出现药物过量，必须密切监测患者不良反应的症状和体征，并进行适当的对症治疗。
【临床药理】
作用机制
普特利单抗是一种重组人源化免疫球蛋白G4（IgG4）单克隆抗体，可与PD-1受体结合，阻断其与PD-L1和PD-L2之间的相互作用，阻断PD-1通路介导的免疫抑制反应，包括抗肿瘤免疫反应。MSI-H/dMMR肿瘤微环境存在免疫检测点配体的高表达，包括PD-1、PD-L1、CTLA-4、LAG-3和IDO，已被临床证实可作为PD-1抑制剂预测晚期实体瘤免疫治疗疗效的生物标志物。
药效学
尚未确立本品药效动力学。
药代动力学
一项I期研究评估了30例中国晚期恶性实体瘤患者使用4个不同剂量普特利单抗（1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg、200mg/次，每3周一次给药）的药代动力学。结果显示第1周期给予本品后，在1-10mg/kg的剂量范围内体内暴露（Cmax、AUC0-t）随剂量增加而增加，Cmax与AUC0-t；增加比例与剂量增加比例大致相当。每3周给药一次，给药6次后，基本达到稳态浓度。
吸收
本品采用静脉滴注给药方式，第6次给药后，各剂量组（1mg/kg、3mgkg、10mgkg、200mg/次，每3周1次给药）普特利单抗的Tmax中位值范围为2.82-3.10小时。
分布
晚期实体瘤患者（n=10）给药200mg后普特利单抗的稳态分布容积（Vss）均值（士SD）为7.78±3.42L。
代谢
普特利单抗通过非特异性途径分解，代谢与其消除无关。
清除
晚期实体瘤患者（n=10）单次给药200mg后普特利单抗的清除率（CL）均值（士SD）为9.35±3.11mL/h，半衰期均值（±SD）为21.76±13.96天。连续给药6周期后，普特利单抗的清除率（CLss）均值（±SD）为6.42±0.95mL/h，半衰期均值（士SD）为38.16±22.58天。
特殊人群药代动力学
儿童与青少年
本品尚无儿童与青少年人群的临床试验数据。
肾损害
本品尚无肾功能损害患者的临床试验数据。
肝损害
本品尚无肝功能损害患者的临床试验数据。
遗传药理学
尚未确立本品遗传药理学。
【临床试验】
MSI-H/dMMR 晚期实体瘤
HX008-II-02队列2研究是一项在既往接受一线及以上系统治疗失败的高度微卫星不稳定型（MSI-H）或错配修复缺陷型（dMMR）晚期实体瘤患者中开展的单臂、开放、多中心的Ⅱ期临床试验，用以评估普特利单抗单药的安全性和有效性。
患者接受本品200mg，静脉滴注，每3周给药一次，直至出现疾病进展或者出现不可耐受的毒性。从首次给药后9周（±7天）后通过影像学进行首次疗效评估，然后第1年以每6周（7天）一次，此后按每12周（±7天）一次的频率进行。本研究的主要有效性研究终点是独立影像学数据委员会（IRC）根据RECIST1.1评估的客观缓解率（ORR）。次要有效性研究终点包括：持续缓解时间（DOR）和无进展生存时间（PFS）（根据RECIST1.1或者iRECIST，研究者或者IRC评估）、ORR（IRC根据iRECIST评估，研究者根据RECIST1.1或者iRECIST评估）、DCR（根据RECIST1.1或者iRECIST，研究者或者IRC评估）和总生存期（OS）。
本研究入组100例中国患者，其中既往氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康治疗失败的MSI-H晚期结直肠癌和既往至少一线治疗失败的dMMR/MSI-H非结直肠癌实体瘤患者共51例。在这51例患者中，中位年龄51岁（范围：20-72岁），其中男性占49.0％，ECOG评分0，1分别占15.7％，84.3％，Ⅲ期和IV期患者分别为3.9％和96.1％。本研究通过中心实验室对MSI-H/dMMR状态进行检查：PCR方法检测到5个单核苷酸重复标志物NR-21、NR-24、BAT-25、BAT-26、MONO-27中有≥2个发生改变，则判定为MSI-H；免疫组化方法检测到4个错配修复蛋白MLH1、PMS2、MSH2、MSH6中21个表达缺失，则判定为dMMR。
截止到2021年12月04日，51例患者中位随访时间为23.5个月（范围：0.3-37.4个月）。本研究的关键有效性结果总结见表3和表4。
表3 HX008-II-02的队列2研究关键有效性结果
本品为基于替代终点获得附条件批准上市，暂未获得临床终点数据，有效性和安全性尚待上市后进一步确证。
黑色素瘤
HX008-II-MM-01研究是一项在既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤患者中开展的单臂、开放、多中心的Ⅱ期临床研究，用以评估普特利单抗单药的安全性和有效性。研究排除了眼黑色素瘤；曾接受抗PD-1、PD-L1、CTLA-4单抗治疗的患者；患有活动性、或有病史且有可能复发的自身免疫性疾病的患者或高风险的患者；既往有明确的神经或精神障碍史等的患者。
患者接受本品3mg/kg，静脉滴注，每3周给药一次，直至出现疾病进展或者出现不可耐受的毒性。从第1次治疗开始，前9个治疗周期中每3个治疗周期评估一次，然后每4个治疗周期评估一次，连续给药2年、治疗期结束后仍未进展的患者每4个治疗周期评估一次，患者通过影像学检查进行肿瘤疗效评价。
本研究入组119例中国患者，119例纳入全分析集（FAS），中位年龄59岁（范围：23-74岁），265岁的患者占22.7％，男性占42.9％，ECOG评分0，1分别占42.9％，57.1％，Ⅲ期和IV期患者分别为22.7％和72.9％，所有患者既往均接受全身系统性治疗，其中36.1％的患者既往接受过≥2线的系统性治疗，7.6％的患者既往接受过≥3线的系统性治疗。10.9％的患者报告有BRAF突变，47.3％的患者为PD-L1阳性。临床病理类型包括皮肤型（肢端）52.1％，皮肤型（非肢端）18.5％，黏膜型19.3％，原发灶不明10.1％，未入组眼黑色素瘤。
本研究的主要有效性研究终点是独立影像学IRC根据RECIST1.1评估的ORR。次要有效性研究终点包括：DOR和PFS（根据RECIST1.1或者iRECIST，研究者或者IRC评估）、ORR（IRC根据iRECIST评估，研究者根据RECIST1.1或者iRECIST评估）和OS。
119例患者中位随访时间为19.3个月（范围：1.0-31.3个月），最后1例受试者完成治疗后至少随访12个月。本研究的关键有效性结果总结见表5。
表5 HX008-Ⅱ-MM-01研究关键有效性结果

亚组人群分析
按照临床病例亚型分析：
IRC根据RECIST1.1评估的经确认的ORR分别为：皮肤型（非肢端）为36.4％（8/22，95％CI：17.2％-59.3％）；皮肤型（肢端）为16.1％（10/62，95％CI：8.0％-27.7％）；黏膜型为8.7％（2/23，959％Cl：1.1％-28.0％）；原发灶不明型为33.3％（4/12，95％CI：9.9％-65.1％）。
按照BRAF突变分析：
47例患者为BRAF野生型，ORR为17.0％（8/47，959％C1：7.6％，30.8％）；13例患者为BRAF突变型，ORR为38.5％（5/13，95％Cl：13.9％，68.4％）。
本品为基于替代终点获得附条件批准上市，暂未获得临床终点数据，有效性和安全性尚待上市后进一步确证。
【贮藏】
于2-8℃避光保存、运输。
【包装】：
中硼硅玻璃管制注射剂瓶，1瓶/盒。
【有效期】
36个月
【执行标准】
YBS00572022
【批准文号】
国药准字S20220022 100mg（10ml）/瓶
【上市许可持有人】
乐普生物科技股份有限公司

【生产企业】
鼎康（武汉）生物医药有限公司