修美乐(阿达木单抗注射液)40mg/0.8ml 预填充式注射笔

【药品名称】
通用名称：阿达木单抗注射液
商品名称：修美乐
英文名称：Adakimumab Solution for injection

【成份】
活性成分：阿达木单抗。在中国仓鼠卵巢细胞中表达的重组全人源化肿瘤坏死因子α单克隆抗体。
辅料：甘露醇、柠檬酸-水合物、柠檬酸钠、磷酸二氢钠二水合物、磷酸氢二钠二水合物、氯化钠、聚三梨醇80、氢氧化钠、注射用水。

【性状】
本品为预填充于注射器中的澄明液体。

【适应症】
类风湿关节炎
本品与甲氨蝶呤合用，用于治疗：对改变病情抗风湿药（DMARDs）包括甲氨蝶呤疗效不佳的成年中重度活动性类风湿关节炎患者。本品与甲氨蝶呤联合用药，可以减缓患者关节损伤的进展（X线显示），并且可以改善身体机能。

【规格】
40mg/0.8ml

【用法用量】
本品的治疗应在具有类风湿关节炎诊断和治疗经验的专科医生的指导监控下进行。
对于那些治疗医师以为适当，并能在必要时进行医疗随访的患者，在接受了正确注射技术培训后可以自行注射给药。
给药中断
已有数据表明间隔70天或更长时间后再次使用本品，都会达到与中断给药之前相同程度的临床应答与安全性。
成人
对于患有类风湿关节炎的人患者，建议用量为40mg阿达木单抗，每两周皮下注射单剂量给药。本品治疗过程中，应继续使用甲氨蝶呤。
在本品的疗程中，可以继续使用糖皮质激素、水杨酸类药物、非甾体类抗炎药或者镇痛药。有关与甲氨蝶呤以外的其他缓解病情的抗风湿药（DMARDs）联合使用的情况。请参见（注意事项）和[药理毒理]部分。
在单一药物治疗时，如某些患者出现治疗效果下降，可以将用药剂量增加为每周注射40mg阿达木单抗以改善疗效。
老年患者
无需进行剂量调整。
肝和/或肾功能不良患者
未在此类患者人群中进行本品研究，尚无剂量建议。

【警告】
严重感染风险。在接受本品治疗的患者中，出现了结核（通常在临床上为播散型或肺外型）侵袭性真菌感染以及其它机会性感染，有些感染是致命的。对准备接受本品治疗的患者的潜伏性结核进行抗结核治疗。能降低患者结核激活的风险。但是，那些接受本品治疗的潜伏性结核感染筛查为阴性的患者，也可能进展为活动性结核。
在开始使用本品进行治疗前以及治疗过程中，需要对患者进行结核风险因素评估。并进行潜伏性结核感染检测。在开始进行本品治疗前，需要对潜伏性结核感染进行治疗。临床医师需要对接受本品治疗的患者进程活动性结合体征和症状监测（包括最初的潜伏性结核检查结果为阴性的患者）。

【不良反应】
1、临床研究
对6593名患者进行了长达60个月的对照开放研究。这些患者包括：短期和长期患有类风湿关节炎的患者，幼年待发性关节炎，银屑病关节炎、强制性脊柱炎、克罗恩病和银屑病的患者。表1中的数据来自于重要的对照研究，其中包括了接受本品治疗的4355名患者，以及在对照阶段接受安慰剂或活性对照药物治疗的2487名患者。
在重要研究的双盲对照阶段，本品治疗组和对照组中由于不良事件而中断治疗患者的比例都是4.5％。在表1中，按照人体器官分类和发生率：非常常见>=1/10，常见>=1/100至<=1/10；少见>=1/1000至<=1/100，罕见>=1/10000至<=1/1000，极罕见<=1/10000列出了在临床和实验室检查方面，至少与阿达木单抗可能有关的不良反应。
在以下按照频率划分的各组中，不良反应根据严重度呈降序排列。本表中已包括在各个适应症中观察到的最高频率的不良反应。基于对照性临床研究中出现的与本品相关的最常见的不良事件，预计约有15％的患者会出现注射部位反应。

（1）感染
非常常见：呼吸道感染（包括上下呼吸道感染、肺炎、鼻窦炎、咽炎、鼻咽炎和疱疹病毒肺炎）
常见：全身性感染，包括脓毒症，念珠菌病和流感，肠道感染包括病毒性胃肠炎、皮肤和软组织感染，包括甲沟炎，蜂窝组织炎，脓疱疮。 坏死性筋膜炎和带状疱疹、耳部感染、口腔感染，包括单纯性疱疹、口腔疱疹和牙齿感染、生殖道感染，包括外阴道真菌感染、泌尿 道感染，包括肾盂肾炎，真菌感染。
少见：机会感染和结核，包括球孢子菌病、组织胞浆菌病和鸟复合分支杆菌、神经系统感染，包括病毒性脑膜炎、眼部感染、细菌感染、关 节感染。
（2）良性、恶性和不明类型的新生物包括囊肿和息肉
常见：良性肿瘤、除黑色素以外的皮肤癌，包括基底细胞癌和鳞状细胞癌。
少见：淋巴瘤、实体器官肿瘤，包括乳腺癌、肺肿瘤和甲状腺瘤、黑色素瘤
（3）血液和淋巴系统紊乱
非常常见：白细胞减少，包括中性粒细胞减少和粒细胞缺乏症、贫血
常见：血小板减少，白细胞增多
少见：先天性血小板减少性紫癥
罕见：全血细胞减少
（4）免疫系统紊乱
常见：超敏反应、过敏包括季节性过敏
（5）代谢和营养紊乱
非常常见：血脂升高
常见：低钾血症、尿酸水平升高、血钠异常、低钙血症、高血糖症、低磷血症、血钾升高
少见：脱水
（6）精神紊乱
常见：情绪变化包括抑郁症、焦虑、失眠
（7）神经系统紊乱
非常常见：头痛
常见：感觉异常包括感觉迟钝、偏头痛、坐骨神经痛
少见：震颤
罕见：多发性硬化
（8)眼睛功能异常：
常见：视觉受损、结膜炎
少见：眼睑炎、眼肿、复视
(9)耳部和迷路功能紊乱
常见：眩晕
少见：耳聋、耳鸣
(10)心功能紊乱
常见：心动过速
少见：心率不齐，充血性心律失常
罕见：心跳骤停
(11)血管异常
常见：高血压、面部潮红、血肿
少见：动脉血管阻塞、血栓性静脉炎、主动脉瘤
(12)呼吸系统、胸腔和纵隔异常
常见：咳嗽、哮喘、呼吸困难
少见：慢性阻塞性肺病、间质性肺病、肺炎
(13)胃肠道异常
非常常见：腹痛，恶心和呕吐
常见：胃肠道出血，消化不良、胃食管反流病、干燥综合症
少见：胰腺炎、吞咽困难、脸水肿
(14)肝胆异常
非常常见：肝酶升高
少见：胆囊炎和胆结石、血胆红素升高、肝脏脂肪变性
(15)皮肤和皮下组织异常
非常常见：皮疹包括脱落性皮疹
常见：瘙痒、荨麻疹、瘀伤包括紫癥、皮炎包括湿疹、甲折断、多汗症
少见：夜汗、疤痕
(16)骨骼肌、结缔组织和骨骼异常
非常常见：骨骼肌疼痛
常见：肌痉挛包括血肌酸磷酸激酶水平升高
少见：横纹肌溶解症
罕见：系统性红斑狼疮
(17）肾脏和泌尿功能异常
常见：血尿、肾功能损伤
少见：夜尿症
（18）生殖系统和乳腺异常
少见：勃起功能障碍
（19）一般功能异常和给药部位的状态
非常常见：注射部位反应包括注射部位红斑
常见：胸痛、水肿
少见：发炎
（20）实验室检查
常见：凝血和出血疾病包括活化部分凝血活酶时间延长、自身抗体检查阳性包括双链DNA抗体、血乳酸脱氢酶上升
（21）损伤和中毒
常见：愈合障碍

2、注射部位反应
在重要对照研究中，接受本品治疗的患者中有15％出现了注射部位反应：红肿和或瘙痒、出血、疼痛或肿胀，而接受安慰剂或活性对照药物的患者，上述反应占9％。一般而言，无需因为注射部位反应终止用药。

3、感染
在重要对照研究中，接受本品治疗的患者感染率为1.58/患者-年，而接受安慰剂和活性对照药物治疗的患者为1.42/患者-年。感染主要是鼻咽部炎症、上呼吸道感染、以及鼻窦炎。绝大多数患者在痊愈后继续本品治疗。
在接受本品治疗的患者中，严重感染的发生率为0.04/患者-年，在使用安慰剂和活性对照药物的患者中，改比率为0.03/患者-年。
在对照和开放的研究中，报告了严重感染的病例，包括致命性感染，但极少发生，这些报告包括结核包括栗粒状和肺外结核以及侵袭性机会感染例如播散性或肺外组织胞浆菌病，芽生菌病、球孢子菌病、肺孢子虫病、念珠菌病、曲霉病和李斯特菌病。绝大多数的结核发生在治疗的前八个月中，可以反映出潜伏疾病的复发特征。

4、恶性疾病和异常淋巴细胞增生
在本品研究的对照阶段，对患有中重度活动期类风湿关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、克罗恩病和银屑病的患者进行至少12个月的研究。在接受本品治疗的3853名患者中，出现恶性病变（除淋巴瘤和非黑色素皮肤癌的发病率为5.9/1000患者-年3.5.相比之下，2183名对照的发病率为4.3/1000患者-年。在本品治疗的患者中，非黑色素皮肤癌的发病率为8.8/1000患者-年，对照患者为2.6/1000患者-年，在上述皮肤癌中，本品治疗患者鳞状皮肤癌的发病率为2.5/1000患者-年，而对照组的相应数据为0.9/1000患者-年。
将研究的对照部分与正在进行的开放的扩展研究相结合，后者的平均观察时间约为2.7年，包括了4767名患者以及超过15332患者-年的治疗，所观察到的除淋巴瘤和非黑色素皮肤癌以外的恶性病变发病率为8.3/1000患者-年，而所报告的非黑色素皮肤癌的发病率大约为9.3/1000患者-年，淋巴瘤大约为1.2/1000患者-年。
自2003年1月上市后的经验表明主要为类风湿关节炎患者，出淋巴瘤和非黑色素皮肤癌以外的恶性疾病发病率为1.7/1000患者-年。而所报告的非黑色素皮肤癌和淋巴瘤的发病率大约分别为0.2和0.4/1000患者-年。
上市后，有关肝脾T细胞淋巴瘤的不良反应罕见。

5、自身抗体
在类风湿关节炎研究I-V中，对患者进行多个时间点的血清采样，检测自身抗体。在这些研究中，基线期抗结核体阴性的患者，在24周后表现为滴定阳性。在接受本品治疗和接受安慰剂与活性剂对照治疗患者的比例分别为11.9％。在所有接受本品的治疗的类风湿关节炎和银屑病关节炎的3441名患者中，有2名患者出现了支持狼疮样综合症诊断的临床表现。在停止治疗后，患者症状得到改善。无患者发展发展为狼疮性肾炎或出现中枢神经症状。

【禁忌】
对于本品或制剂中其它成份过敏者。
活动性结核或者其它严重的感染疾患。诸如败血症和机会感染等。
中度到重度心衰患者.

【注意事项】
1、感染
使用TNF拮抗剂的患者更易发生严重感染。
在使用本品之前、期间及使用后。必须严密监测患者是否出现感染。包括结核，由于阿达木单抗的清除需要5个月，因此在这个阶段中应持续进行检测。
无论是慢性活动性或局灶活动性感染，在感染未得到控制之前均不能开始本品治疗。在有结核暴露史的患者和在结核或地方性真菌病如组织胞浆菌病，球孢子菌病或芽生菌病，高风险的地区旅行的患者中开始接受本品治疗之前，应对治疗的风险和效益进行评估。
治疗过程中出现感染的患者应予以严密监测并对其进行全面的诊断评估。当患者出现新的严重感染或脓毒症时，应中断本品治疗，采用适当的抗菌药或抗真菌药治疗，直到感染得到控制。对具有感染复发病史、或者具有易于感染的情况，包括使用免疫抑制剂的患者。医生在考虑对这些患者使用本品治疗时应该慎重。

2、严重感染
临床研究数据表明接受本品治疗使患者增加了严重感染的风险，包括由细菌、分支杆菌，慢侵袭性真菌、寄生虫和病毒引起的脓毒症或其他机会性感染，如李斯特氏菌和肺孢子菌。
在临床试验中发现了其他严重感染，包括肺炎、肾盂肾炎、化脓性关节炎和败血，也出现过由感染引发的住院或致死事件的报告。

3、结核
在接受本品治疗的患者中出现了有关结核的报告，值得注意的是，在绝大多数报告中，所出现的结核均属于肺外型，即播散性。
在进行本品治疗前，必须对所有患者进行活动性和非活动性（潜伏性）结核感染的评估。在该评估中，应该包括患者本人的详细结核病史，以及以往与活动性结核患者的接触史，和或当前所采用的免疫抑制剂治疗。必须对所有患者进行适当的筛查检验，即结核菌素皮试以及X线胸片检查，应该符合当地的防治指南。并且建议在患者病史中记录检验结果。处方师生应该考虑到结核菌素皮试假阴性的可能性，尤其是那些患有严重疾病或正在使用免疫抑制剂的患者。
如果确诊患者具有活动性结核，禁止使用本品治疗。
如果怀疑为潜伏性结核感染，必须向具有结核治疗经验的医师进行咨询。在下述的条件下，医生必须仔细权衡治疗所带来的利益与存在的风险。
如果确诊为非活动性或潜伏性结核，在使用本品药物进行治疗前，必须根据当地治疗措施对潜伏性结核进行适当的结核预防治疗。
对于那些具有数个或显著结核风险因素，但潜伏性结核筛查为阴性患者，在进行本品药物治疗前，应该考虑给予抗结核治疗。
对于那些具有潜伏性和活动性结核感染病史，却又不能确定进行过足够疗程治疗的患者，在进行本品药物治疗前，应该考虑给予适当的抗结核治疗。因为在进行本品治疗期间，某些曾经接受过治疗的潜伏性和活动性结核患者，重新转为活动性结核。
如果在本品治疗过程中或治疗后，患者出现了结核感染的体征/症状，例如持续性咳嗽、消耗性体质、体重减轻、低热等应该建议患者立即就诊。

4、其它机会感染
在接受本品治疗的患者中观察到包括侵袭性真菌感染在内的机会感染。由于此类感染在以往使用TNF-拮抗剂的患者中未被认知而延误了适当的治疗，可能会导致致命的后果。
对于出现发烧、不适、体重下降、发汗、咳嗽、呼吸困难和/或肺浸润或其他严重的全身性疾病，有或无伴随休克，等征兆或症状的患者，应被疑拟为侵染性真菌感染，并立即停止使用本品。采取适当的抗真菌治疗。

5、乙型肝炎再激活
在乙肝病毒的慢性携带者中，接受肿瘤坏死因子（TNF）拮抗剂包括本品治疗可以出现乙型肝炎的再激活，甚至可以致命。一些病例已出现危及患者生命的结果，在接受本品治疗之前，应该对乙型肝炎病毒感染的高危患者进行检查，以获知是否曾经有乙型肝炎病毒感染，对于那些需要进行本品治疗的乙肝病的携带者，应该在整个治疗过程以及治疗后几个月中严密监控乙肝病毒感染的体征和症状。
目前，尚无乙肝病毒携带者接受抗病毒和TNF拮抗剂联合治疗防止乙型肝炎再激活的资料，如果患者出现乙型肝炎再激活，应该停止本品的治疗，并且在适当的支持治疗下采取有效的抗病毒治疗。

6、神经系统
从临床症状和或放射学检查结果而言，包括本品在内的TNF拮抗剂在极少病例造成脱髓鞘病变的发生和恶化。在对以往存在或近期患有中枢神经系统脱髓鞘疾患的患者，医生在给予本品治疗时应格外小心。

7、过敏反应
在临床研究阶段，没有关于本品皮下注射造成患者过敏的严重不良事件的报告，因本品造成的非严重过敏反应也不常见。在上市销售后，因使用本品造成的严重过敏反应，包括过敏罕有报道。如果患者出现了过敏反应和其它的严重致敏反应，应该立即停止本品用药，并且采取适当的治疗。
在注射器的针头表面覆盖了天然橡胶或乳胶。乳胶过敏的患者使用本品可能会发生严重的过敏反应。

8、免疫抑制
在进行本品研究的64名类风湿关节炎患者中，没有迹象表明本品对迟发型过敏反应，免疫球蛋白的水平产生抑制作用，也不会改变T细胞、B细胞、NK自然杀伤细胞、单核细胞、巨噬细胞和中性粒细胞的数量。

9、恶性疾病和异常淋巴细胞增生
在TNF拮抗剂临床研究的对照部分中，与对照组相比，接受TNF拮抗剂治疗的患者中出现了恶性病变包括淋巴瘤，但是发生率很低。而且对于那些长期 患病、高活动性和具有感染性疾患的类风湿拮抗剂患者罹患淋巴瘤或其它恶性病变的风险。
上市后，有关于肝脾T细胞淋巴瘤的不良反应很罕见。这种罕见型的T细胞淋巴瘤是一种进展很快的疾病，往往致命。本品合并硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤治疗克罗恩病时，在一些年轻的成年患者出现一些肝脾T细胞淋巴瘤。所以在使用本品治疗的患者中发生肝脾Y细胞淋巴瘤的风险是不能被排除的。
目前，还没有对恶性病变患者采用本品治疗，或对已经出现恶性疾病的患者继续进行本品治疗的研究。
因此，对此类患者进行本品治疗时应多加考虑。
对于所有患者，特别是那些曾经接受过广泛免疫抑制治疗，或者银屑病光化学治疗的患者，应该在进行本品治疗前检查皮肤是否出现非黑色素皮肤癌。
在一项探索性临床研究中，对另一种TNF拮抗剂-英夫利西单抗进行了评估，结果显示使用英夫利西单抗的患者与对照组相比，患有严重慢性阻塞性肺疾病的患者更容易出现恶性病变，而这些病变大多发生在肺部或头颈部。而所有的患者均具有重度吸烟史。因此，当对COPD患者使用TNF拮抗剂时应该加以小心，并且大量吸烟可能会造成患者恶性病变纪律增加。
血液学反应
在使用TNF拮抗剂的病例中，罕有包括再生障碍性贫血在内的全血细胞减少的报告。少数报告了使用本品时出现的血液系统的不良反应，其实博阿凯具有临床意义的血细胞减少（例如血小板减少、白细胞减少）。如果患者出现了恶液质的体征和症状（例如：持续发热、挫伤、出血、皮肤苍白）应该立即诊治。对于那些已经确诊血液系统异常的患者，应该立即停止本品的使用。

10、疫苗接种
在接受阿达木单抗和安慰剂治疗的226名成年风湿关节炎受试者中，具有与比偶按照23价肺炎球菌多糖疫苗，以及3价流感病毒疫苗相似的抗体反应。尚未在本品治疗的患者中活疫苗造成继发感染传播的报告。除活疫苗以外，使用本品的患者可以同时接受疫苗接种。

11、充血性心衰
在另外一项TNF拮抗剂的临床研究中，可以观察到充血性心力衰竭的恶化，以及由于充血性心力衰竭所造成的死亡率上升。在接受本品治疗的患者中，也报告了充血性心衰恶化的病例。对于那些患者有轻度心衰（NYHA分类Ⅰ/Ⅱ）的患者，在使用本品时应当加以小心。中的心衰（参加[禁忌]部分）是本品的禁忌症。如果患者出现充血性心衰的症状，或者以往的症状出现恶化应该停止使用本品。

12、自身免疫过程
本品药物治疗会导致自身抗体的形成。长期使用本品进行治疗对自身免疫性疾病的影响尚不清楚。如果在使用本品治疗后，患者出现狼疮样综合征得症状，并且双链DNA抗体阳性时，应该立即停止本品治疗（参见[不良反应]部分）。

13、同时使用TNF拮抗剂和阿那白滞素（anakinra）
在同时使用阿那白滞素和其他TNF拮抗剂---依那西普（etanercept）的临床研究中，观察到严重的感染，并且与单独使用依那西普比较，不能提高临床疗效。根据依那西普与阿那白滞素联合使用中出现的不良反应特性，在阿那白滞素与其它TNF拮抗剂联合使用时也可能产生相似毒性。因此，不推荐本品和阿那白滞素联合使用。

14、同时使用TNF拮抗剂和阿巴他塞（abatacept）
与单独使用TNF拮抗剂相比，同时使用TNF拮抗剂和阿巴他塞增加感染包括严重感染的风险，但并不能提高临床疗效。不推荐本品和阿巴他塞联合使用（参加[不良反应]部分）。

15、手术
关于接受本品治疗患者手术安全性的经验很有限，在对患者计划实行手术时，应考虑到阿达木单抗具有较长的半衰期。接受本品治疗的患者需要手术时，应该密切关注患者的感染情况，并且采取适当措施。接受本品治疗患者的关节成形术经验也很有限。

16、小肠梗阻
对克罗恩病治疗无效，则表示肠腔内可能存在固定的纤维性狭窄，需要手术治疗。现在的数据表明本品不会造成肠腔狭窄或导致其加重。

17、对驾驶和操作机器能力的影响
本品对驾驶和操作机器有轻微的影响。接受本品治疗可能一起头晕（包括眩晕、视觉障碍和疲劳）。

【药理毒理】
TNF是一种在炎症和免疫应答中自然出现的细胞因子。研究发现在RA患者的滑膜液中，TNF水平升孙丽霞高，并在病理性炎症和关节破坏方面起重要作用。修美乐可特异性地与TNF一0(结合并阻断其与p55和p75细胞表面TNF受体的相互作用。在体外有补体存在的情况下，修美乐也可溶解表面TNF表达细胞。修美乐不与淋巴毒素(TNF一13)结合或使之失活。修美乐还对由TNF诱导或调节的生物应答起到调控作用，使造成白细胞位移的粘连分子的水平发生改变。

【孕妇及哺乳期妇女用药】
目前没有关于本品对妊娠和哺乳产生影响的临床数据。
在猴类中进行的一项毒理学研究表明，本品不具有母体毒性、胚胎毒性和致畸性，尚无阿达木单抗对幼崽产生出生后毒性已经对声音星期的临床前数据（参见[药理毒理]部分）
因为本品是TNF a抑制剂，因此在妊娠过程中使用会对新生儿的正常免疫反应产生影响，不推荐在妊娠期使用阿达木单抗。建议具有生育可能的女性患者使用适当的避孕方法，避免妊娠，并且在接受本品治疗后至少继续使用该方法5个月。

哺乳期的使用
尚不清楚阿达木单抗是否可以泌入母乳，或者人体摄入后是否会被吸收。
但是，由于在乳汁中分泌有人体免疫蛋白，因此女性患者至少在结束治疗后5个月内不能哺乳。

【儿童用药】
目前尚没有本品在儿童患者中进行的安全性和有效性研究的资料。

【老年用药】
参加用法用量。

【药物相互作用】
在类风湿关节炎、多关节的幼年特发性关节炎和银屑病关节炎患者中，将本品作为单一药物治疗以及与甲氨蝶呤联合用药进行研究。与作为单药治疗相比，本品一甲氨蝶呤同时使用时产生的抗体较低。不使用甲氨蝶呤会造成抗体形成增加，加快清楚，减少阿达木单抗疗效。（参加药理毒理部分）。不推荐本品和阿那白滞素联合用药。（参加注意事项部分\"本品和阿那白滞素联合用药\"）不推荐本品和阿巴他塞联合用药。（参加注意事项部分\"本品和阿巴他塞联合用药\"）

药物配伍
由于没有进行药物配伍研究，本品不能与其他药物混合使用。

【药物过量】
在临床研究中，没有观察到剂量限制毒性。所评估的最大多次静脉注射剂量为10mg/kg，大约为推荐剂量的15倍。

【贮藏】
在冰箱内储存（2℃~8℃），注射器或药物应保存在包装盒内，不能进行冷冻。

【包装】
在待遇针套的预充式注射器中装有含40mg本品（阿达木单抗）的注射用溶液。
在发泡包装内含有一支带有针套的预充式注射器（0.8ml无菌溶液），附一个酒精棉擦。
包装规格：1）1支/盒
2）2支/盒
预装注射器：40mg/0.8ml

【有效期】
24个月

【批准文号】
注册证号S20160020

【公司名称】
Abbott Laboratories Ltd.，Queenborough，KentME115EL, United Kingdom, 英国

【生产厂家】
Vetter Pharma-Fertigung GmbH & Co. KG