在售 布地格福吸入气雾剂120揿(160μg:7.2μg:4.8μg)

【药品名称】
通用名称：布地格福吸入气雾剂
英文名称： Budesonide, Glycopyrronium Bromide and Formoterol Fumarate Inhalation Aerosol
汉语拼音：Budigefu Xiruqiwuji

【成分】
本品为复方制剂，其活性成分为布地奈德、格隆溴铵和富马酸福莫特罗。

【性状】
本品除去抛射剂后，在耐压容器中的内容物为白色粉末。

【适应症】
本品适用于慢阻肺患者（COPD）患者的维持治疗。

【规格】
（1）每瓶120揿,每揿含布地奈德160μg、格隆铵7.2μg和富马酸福莫特罗4.8μg
（2）每瓶56揿,每揿含布地奈德160μg、格隆铵7.2μg和富马酸福莫特罗4.8μg

【用法用量】
本品推将剂量和最大剂量为每次2吸，每日2次，仅可通过经口吸入途径服药。
漏服剂量:
如果透漏了一次用药剂量，应尽快补用，并应按照常规时间便用下一次的剂量。不可以使用双倍剂量来弥补漏服剂量。
肾损害患者的剂量:
轻中度肾损害患者无需调整剂量。重度肾功能损害患者中，只有在预期获益大于潜在风险的悄况下，才可接受本品治疗。(见[注意事项]、[药代动力学] ）
肝损害患者的剂量:
轻中度肝损害患者无需调整剂量。重度肝损害患者中，只有在预期获益大于潜在风险的情况下，才可接受本品治疗。(见 [注意事项]、[药代动力学] )
老年人用药:
老年患者无需调整剂量。
用药方法:
用于经口吸入给药。
应告知患者如何正确使用本品，并指导患者仔细阅读使用期限。
若患者难以很好地掌握本品的吸入使用方法，即“吸入同时揿压”动作，则可以配合使用带有储雾罐的辅助吸入装置来确保本品的定量用药。

【不良反应】
由于本品含有布地奈德、格隆澳铵和福莫特罗,因此这三种药物的相关不良反应在使用本品时都可能出现，应充分估计各个成分不良反应的英型和严重程度。
本品关键性研究项目的安全性评价共纳入639名COPD受试者，包括一- 项为期24周的肺功能研究和一项为期28周的长期安全性延展研究。在该关键性研究项目中，共有639名受试者接受了至少1个剂量的本品。
不良反应的发生频率按照下列规定定义：十分常见(≥1/10) ;常见(≥1/100~<1/10）；偶见 (≥1/100) ;罕见(≥1/10000~<1/1000); 十分罕见(<1/10 000）和未知(根据现有数据无法进行评估)。

【注意事项】
运动员慎用。
慢性阻塞性肺疾病的恶化可能在数小时内急性发生，或者在数天甚至更长时间中缓慢发生。建议患者持续地接受治疗以控制患者症状和帮助预防急性加重。因为停药有可能导致症状复发，因此在没有医生的指导下患者不应停止使用本品。
病情恶化
如果服用了本品的最高推荐剂量，患者仍发现治疗无效，请务必寻求医疗帮助。COPD控制的突发性和进行性加重都可能危及生命,应该对患者进行紧急的医学评估。
在这种情况下，应考虑给予增加治疗如一个疗程的口服糖皮质激素，若合并感染，可给予抗生素治疗。
从口服药物治疗转换为本品治疗
从口服激素转换为本品治疗的患者需要给予特别的关注,因为他们可能在相当时间内依然存在肾上腺功能受损的风险。那些曾微要高剂量糖皮质潋索治疗的患者或长期以最高推荐剂量吸入糖皮质激絮治疗的崽晋也存在同样的风险。这些患者在暴露于重度应激状态时可能会出现肾上腺功能不全的症状和体征，在应激或择期手术期间应考虑给予额外的全身性糖皮质激素治疗。
矛盾性支气管痉挛
与其他吸入性药物类似，使用本品可能会发生矛盾性支气管控架:如果发生这种情况，应停止.使用本品治疗，并考虑使用其他治疗。
不适用于急性期治疗
本品不适用于治疗急性期的支气管痉挛或治疗COPD急性加重（即用于急救治疗）。
心血管作用
对于甲状腺莓症患者和严重心血管疾病(如缺血性心脏病、心动过速或重度心力衰竭)的患者，在接受所有β2-受体激动剂治疗时，应谨慎用药并密切随访。在治疗QTc间期延长的患者时也应谨慎用药并密切随访。
全身性作用
任何吸入性糖皮质微素治疗均可能产生全身性副作用，尤其是长期高剂量用药。与口服糖皮质激素相比,吸入治疗的患者发生全身性副作用的可能性更小。可能产生的全身性副作用包括库欣综合征、类库欣综合征表现、肾上腺抑制、骨矿物质密
度减低、白内障和青光眼。长期高剂量应用糖皮质激素且合并存在骨质疏松症危险因素的患者应密物观察本品治疗对患者骨密度的潜在影响。在成人患者中进行的每日剂量为800微克<设定剂量)吸入性布地奈德的长期研究并米显示其对骨矿物质密度/生任何显著影响。
低钾血症和高血糖症
在一项为期24周的临床研究中(其中包括-项为期28周的安全性延展研究)，评价了本品用于COPD受试者，结果显示本品对血钾产生影响。使用高剂量β2-肾上腺素受体激动剂可能导致高血糖症和低钟血症等代谢改变。血钾降低通常量一过性，不需要补钾治疗。
抗胆碱能活性
由于本品具有抗胆碱能活性，因此在合并有症状性的前列腺增生、尿潴留或闭角型青光眼的患者中应谨慎使用本品。

【孕妇及哺乳期妇女用药】
妊娠
目前尚无关于孕期妇女使用本品的足够研究数据。
在超过2500例使用吸入性布地奈德的妊娠女性中获得的数据表明，布地奈德未增加致畸风险。在人体单剂量研究中发现，极少剂量的格隆溴铵可通过胎盘屏障。目前尚无关孕期女性使用福莫特罗或格隆澳铵的足够研究数据。
尚未进行关于本品的动物生殖毒理学研究。已有证据证实布地奈德在大鼠和家兔中可引起对胚胎-胎仔的毒性，这是糖皮质激素的类效应。在极高剂量/全身暴露水平下，福莫特罗可导致着床以失败以及出生体重和产后早期存活率下降，而格隆澳铁对手生殖情况无显著影响。
在妊娠期间，仅在预期获益超过潜在风险的情况下，才可使用本品治疗。
哺乳
一项临来药理学研究显示，吸入布地奈德可分泌至乳汁中。然而，在哺乳婴儿血液样本中未检出布地奈德。根据药代动力学参数估计,哺乳婴儿体内布地京憾的期柴浓度少于其母亲血浆浓度的0.17％。因此可以预期，对于正在接受本品治疗剂盘的哺乳期妇女,布地奈德将不会对其哺乳婴儿产生影响。目前尚不消楚格隆溴铵或福莫特罗是否可分泌到人类乳汁中。已有证据显示格隆澳铵和福莫特罗可分泌至大鼠乳汁中。
仅在对母亲的预期获益远超对婴儿的任何潜在风险情况下，才可考虑在哺乳期妇女中使用本品。
生育能力
大鼠的实验研究中显示，福莫特罗仅在高于最大人体暴露剂量水平下，观察到生育能力轻度下降。布地奈德和格隆澳铵均未对火鼠的生育能力产生任何不良影响。故以推荐剂量使用本品不太可能对人类生育能力造成影响。

【儿童用药】
在COPD适应症下，尚无儿童和背少年(18岁 以下)患者使用本品治疗的相关用药信息。

【老年用药】
老年患者不需要剂量调整。

【药物相互作用】
尚未对本品进行正式的药物相互作用研究。
COPD相关药物相互作用
尚未对本品进行与其他抗胆碱能药物和/或含有长效β2-肾上腺素受体激动剂药物联合用药的相关临床研究，故不推荐合并用药。
药代动力学的相互作用.
布地奈德主要通过CYP3A4代谢。布地奈德与CYP3A抑制剂(如伊曲康唑、酮康唑、HIV蛋白酶帅制剂和含可比司他制剂)联命用药有可能会增加全身性副作用的风险。这些研究信息对于短期(1-2周) 治疗的临床重要性参考有限，但在使用强效CYP3A4抑制剂长期治疗期间应谨慎考总是否联合用药。
由于格隆澳铵主要通过肾脏途径排泄，因此与影响肾脏排泄机制的药品一-起使用时，可能发生潜在的药物相互作用。体外研究显示，格隆溴铵是肾脏转运蛋白0CT2和MATE1/2K的底物。西咪替丁(一种OCT2和MATE1的探针抑制剂)对吸入格隆澳铵的分布的影响表明，与西咪替丁合并用药后,格隆澳铵总体全身暴露量(AUC0-t)有限地增加22％，并且肾脏消除率略降低23％。
在治疗相关浓度下，福莫特罗对CYP450酶无抑制作用，在治疗相关浓度，布地奈德和格隆溴铵对CYP450酶无抑制或诱导作用。
药物相互作用导致的低钾血症
对于可能或已经存在低钾血症的患者，使用本品与某些药物(如啡保钾利尿剂、黄嘌呤类药物、全身性激素类药物等)合并用药后可能会加重其低钾血症。
与β-肾上腺素受体阻滞剂的相互作用
β_肾上腺素受体阻滞剂(包括滴眼剂)可减弱或抑制福莫特罗的疗效。
其它约效动力学相互作用
对于接受已知可延长QTc间期药物治疗的患者，应谨慎合用本品。

【药物过量】
有关本品用药过量的研究证据有限。本品用药过量可能会导致过度的抗胆碱能和/或β2-肾上腺素能的症状和体征；其中最常见的症状和体征包括视力模糊、口干、恶心肌痉挛、震颤、头痛、心悸和收缩期高血压。布地奈德急性过热用药时，即使用药剂量极大，预期不会发生严重的临床问题。而当长期过量用药时，可能会出现糖皮质激素的全身反应。
本品持续过量使用时，有诱发心律失常、根据情况有时甚至有出现心脏骤停的可能，因此应当注意不要超过标准剂量用药。此外，也应该让患者了解本品超剂量应用时会有危险性，提醒患者请勿超剂量用药。
如果发生药物过量，患者应接受对症和/或支持治疗，必要时给于适当的监护。

【临床试验】
KRONOS是一.项随机、双盲、国际多中心临床试验，以慢性阻塞性肺疾病的患者为对象，分别给予本品160/7.2/4.8微克、格隆铵福莫特罗组[GFFMDI7.2/4.8微克]、布地杀德福莫特罗组[BFF MDI 160/4.8 微克]或开放标签信必司都保160/4.5微本组[布地奈德福莫特罗]，均按照每次2吸，每日2次的剂量，连续给药24周。
本试验中随机化并且接受治疗的患者例数为1,899 例(中国患者432例)；其中试验组639例，GFF MDI组627例，BFF MDI组315例，信必可都保组518例。受试者为气道阻塞(FEV1/FVC比: <0.70, FEV1: <预测值的80％)、COPD评佔检测(CAT)评分10分以上、稳定期需要使用2种以上吸入剂作为维持治疗的患者。排除诊断为哮喘的患者。
KRONOS试验的有效性结果
KRONOS试验中，本品在每次2吸，1日2次给药，持续应用24周后，给药后第12~24周早晨给药前测定的FEV1谷值(mL) 如下表所示。
此外，中度或重度COPD的急性加重率如下表所示。COPD急性加重的严重度定义如下:因COPD急性加重而需要全身性激素和/或抗生素用药3日或更长时间时为中度，急性加重导致住院治疗或死亡时定义为重度。
给药24周内发生的中度或重度COPD急性加重(mlTT) ( KRONOS试验)

【药理毒理】
药理作用
本品是由糖皮质激紫布地奈德、长效β2受体激动剂富马酸福莫特罗和长效胆碱能受体拮抗剂格隆溴铵组成的固定剂量三复方制剂,三种不同作用机制的药物联合使用可增加疗效，每种药物作用机制如下:
布地奈德是一种糖皮质激素，经气道吸入后具有剂量依赖性抗炎作用，可减轻COPD症状,并减少COPD急性加重。糖皮质澈素抗炎作用的详细机制目前尚不清楚。
格隆澳铵是长效乙酰胆碱受体拮抗剂(LAMA),对人体乙酰胆碱能M1~M5亚型受体具有相似的亲和力，可抑制支气管平滑肌分布的M3型乙酰胆碱受体而扩张气道。
福莫特罗是选择性β2-肾上腺紫受体激动剂，具有舒张支气管平滑肌，缓解支气管痉挛的作用。支气管扩张作用与剂量相关，1~3分钟内起效，单剂量至少可维持12小时。
由于在肺中央和外周气道中M受体和β2-肾上腺素受体密度不同，使得M受体拮抗剂在中央气道平滑肌松弛方面较有效，而β2-肾上腺素受体激动剂则在外周气道平滑肌松弛方面更有效；因此对中央和外周气道平滑肌松弛的联合治疗作用可有助于进一步改善肺功能。
毒理研究.
布地奈德/格隆铵/富马酸福莫特罗三复方制剂
犬连续90天吸入布地奈德/格隆铵/富马酸福奠特罗气雾剂3.3/0.21/0.11、17/1.1/0.62和60/3.5/2.0 μg/kg/天，主要森性发现为肾上腺、肝脏及淋巴组织(胸腺、脾脏、淋巴结和骨髓)的组织病理学改变及其它终点指标(如器官重量、临床病理学)的相应改变，这些异常改变与皮质类固醇的已知作用一致，推测与布地奈德有关。

【药代动力学】
吸收
布地奈德
COPD受试者吸入本品后，20~40分钟内达到布地奈德Cmax。在重复给予本品后约1天内达到稳态，暴露程度大约是首剂量给药后的1.3倍。
格隆溴铵
COPD受试者吸入本品后，6分钟时达到格隆澳铵Cmax。在重复给予本员后约3天内达到稳态，暴露程度大约是首剂量给药后的1.8倍。
福莫特罗
COPD受试者吸入本品后，40~60分钟内达到福莫特罗Cmax，在重发给予本品后约2天内达到稳态，暴露程度大约是首剂量给药后的1.4倍。
在健康志愿者中本品与储雾罐-起使用可增加布地奈德和格隆溴铵的全身总暴露量(通过AUC0-1测定)，分别增加33％和55％，而福奠特罗的器需量不变。但是，观察到使用储雾罐时暴露造增加最多的发生在不使用储雾罐时显示低暴露的受试者(很可能的原因是吸入技术差)。
分布
布地奈德
通过群体药代动力学分析，预计稳态下布地奈德表观分布容积为1200 L,布地奈德的血浆蛋白结合率大约是90％。
格隆澳铵
通过群体药代动力学分析，预计稳态下格隆溴铵表观分布容积为5500L.浓度范围为2~500nmol/L时，格隆澳铵的血浆蛋白结合率范围为43％~54％。
福莫特罗
通过群体药代动力学分析，预计稳态下福莫特罗表观分布容积为2400L。浓度范围为10~500 nmol/L时，福莫特罗的血浆蛋白结合率范围为46％~58％。
代谢
布地奈德
布地奈德在通过肝脏的首过代谢中大约90％生物转化为低糖皮质激素活性代谢物。主要代谢产物6β_羟基_布地奈德和16a羟基_泼尼松龙的糖皮质激素活性不到布地奈德的1％。
格隆溴铵
基于文献中的人肝细胞体外研究，代谢在格隆澳铵整体消除中的作用较ADCYP2D6是参与格隆澳铵代谢的主要酶。

【贮藏】
密闭，不超过25°C保存。

【包装】
1瓶/盒。
本品采用定量定压式吸入器(包装系统)包装，包括以计量阀门密封的带有内涂层的铝罐，剂最指示装置以及带有防尘帽的塑料掀压器。每个吸入器单独包装在内含干燥剂的铝箔层袋中。外包装为纸盒。

【有效期】
24个月
从铝箔袋中取出后: 6周(56揿包装规格) ： 3个月(120揿包装规格）

【执行标准】
进口药品注册标准JX20190190

【批准文号】
注册证号H20190063

【生产企业】
ASTRAZENECA DUNKERQUE PRODUCTION