里先安(甲苯磺酸艾多沙班片)30mg*7片

【药品名称】
通用名称：甲苯磺酸艾多沙班片
商品名称：里先安/LIXIANA
英文名称：Edoxaban Tosilate Tablets
汉语拼音：Jiabenhuagnsuan Aisuoshaban Pian

【警示语】
提前停用本品将使缺血性事件风险升高：在无充分的替代抗凝治疗的情况下，提前停用任何口服抗凝剂，将使缺血性事件风险升高。如果因病理性出血或已完成治疗之外的原因而停用本品时，需考虑给予另一种抗凝剂。
脊柱/硬膜外血肿：在接受硬膜外麻醉或脊椎穿刺时接受艾多沙班治疗的患者中可能发生脊柱/硬膜外血肿。这些血肿可能导致长期或永久性瘫痪。在安排患者接受脊柱手术时需考虑这些风险。可能使这些患者发生硬膜外或脊柱血肿风险升高的因素包括：使用留置导管；同时使用影响止血的其他药物，例如非甾体类抗炎药（NSAIDs）、血小板抑制剂、其他抗凝剂；创伤性或反复的硬膜外或脊椎穿刺史；脊柱畸形或脊柱手术史。艾多沙班给药与椎管内手术的最佳间隔时间尚不清楚（参见[注意事项]）。
需对患者进行密切观察，以发现神经功能损伤的体征及症状。如果发现神经功能损伤，必须进行紧急治疗。对于已经或即将接受抗凝治疗以预防血栓的患者，在进行硬膜外麻醉或脊椎穿刺前应进行获益与风险评估（参见[注意事项]）。

【成份】
本品活性成份为甲苯磺酸艾多沙班。
化学名称: N-(5-氧吡啶-2-基)-N\"-[(1S. 2R. 4S)-4-(N, N-二甲氨甲酰基)-2-(5-甲基-4.5.6. 7-四氢[1. 3]噻唑并[5, 4-C]吡啶-2-甲酰胺基)环己基]草酰胺，单(4-甲基苯磺酸盐)一水合物
分子式: C24H30ClN7O4S·C7H8O3S·H2O
分子量: 738.27

【性状】
本品为橙色圆形薄膜衣片，一面凹刻有\"DSC L15”字样(规格15mg) ，或为粉色圆形薄膜衣片，一面凹刻有\"DSC L30”字样(规格30mg) ;或为黄色圆形薄膜衣片，一面凹刻有\"DSCL 60\"字样(规格60mg) 。

【适应症】
1. 用于伴有一个或多个风险因素（如充血性心力衰竭、高血压、年龄≥75 岁、糖尿病、既往卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）病史）的非瓣膜性房颤（NVAF）成人患者，预防卒中和体循环栓塞。
2. 用于治疗成人深静脉血栓（DVT）和肺栓塞（PE），以及预防成人深静脉血栓和肺栓塞复发。（血液动力学不稳定的PE患者用药参见[注意事项]）。

【规格】
按C24H30ClN7O4S计 （1）15mg （2）30mg （3）60mg

【用法用量】
用法：口服，本品可与食物同服，也可以单独服用（参见[药代动力学]）。
剂量
? 预防卒中和体循环栓塞：艾多沙班推荐剂量为60 mg，每日1次。
非瓣膜性房颤（NVAF）患者采用艾多沙班治疗时应长期使用。
? 治疗深静脉血栓（DVT）和肺栓塞（PE），预防复发性深静脉血栓和肺栓塞（静脉血栓栓塞，VTE）：艾多沙班推荐剂量为60 mg，每日1次，经初始非口服抗凝剂治疗至少5天后开始给药（参见[临床试验]）。不得同时给予艾多沙班和非口服抗凝剂。
在谨慎评估治疗获益和出血风险之后，应根据个体情况确定治疗深静脉血栓

【不良反应】
安全性特征总结：在2项3期研究中，包括21105例NVAF患者（ENGAGE AF-TIMI 48研究）和8292例VTE（DVT和PE）患者（Hokusai-VTE研究），评价了艾多沙班的安全性。
艾多沙班60 mg组（包括剂量减至30 mg），ENGAGE AF-TIMI 48研究中7012例患者平均药物暴露时间为2.5年，Hokusai-VTE研究中4118例患者平均药物暴露时间为251天。
艾多沙班60 mg组（包括剂量减至30 mg），ENGAGE AF-TIMI 48研究有2256（32.2％）例患者发生不良反应，Hokusai-VTE研究有1249例（30.3％）。
在2项研究中，艾多沙班60 mg组最常见的出血相关不良反应（基于选定的术语）包括皮肤软组织出血（达5.9％）和鼻衄（达4.7％），而Hokusai-VTE研究最常见的出血相关不良反应为阴道出血（9.0％）。
出血可能发生在任意部位，可能为重度甚至致死（参见[注意事项]）。
艾多沙班其他常见不良反应为贫血、皮疹和肝功能检查异常。
ENGAGE AF-TIMI 48研究中，艾多沙班60 mg剂量最常见的不良反应之一为肝功能异常，艾多沙班与华法林比较，不良反应发生率分别为4.8％和4.6％。
艾多沙班60 mg组，ENGAGE AF-TIMI 48研究有15例（0.2％）患者出现严重性不良事件：间质性肺病（ILD），华法林组为7例（0.1％）。2组中的许多患者存在使用胺碘酮或合并感染性肺炎的混杂因素，而既往报道认为胺碘酮与ILD相关。整个试验期间，本品60 mg剂量组和华法林组分别有5例和0例ILD死亡病例。尚未确立艾多沙班和ILD之间的相关性。
NVAF和VTE患者不良反应列表
不良反应总结：下文总结出了2个关键3期研究VTE（DVT和PE）（Hokusai-VTE研究）和AF（ENGAGE AF-TIMI 48研究）2个适应症的患者发生的不良反应。按系统器官分类和发生频率，将不良反应分类如下：十分常见（≥1/10）；常见（≥1/100 - <1/10）；偶见（≥1/1000 - <1/100）；罕见（≥1/10000 - <1/1000）；十分罕见（<1/10000），未知（根据现有数据无法估算）。
血液与淋巴系统疾病 常见：贫血，偶见：血小板减少。
免疫系统疾病 偶见：超敏反应，罕见：速发过敏反应、过敏性水肿。
神经系统疾病 常见：头晕、头痛，偶见：颅内出血（ICH），罕见：蛛网膜下腔出血。
眼部疾病 偶见：结膜/巩膜出血、眼内出血。
心脏疾病 罕见：心包出血。
血管疾病 偶见：其它出血。
呼吸、胸及纵隔疾病 常见：鼻衄，偶见：咯血。
胃肠道疾病 常见：下消化道出血、上消化道出血、口腔/咽部出血、恶心、腹痛，罕见：腹膜后出血。
肝胆疾病 常见：血胆红素升高、Y-谷氨酰转移酶升高，偶见：血液碱性磷酸酶升高、转氨酶升高、门冬氨酸氨基转移酶升高。
皮肤及皮下组织疾病 常见：皮肤软组织出血、皮疹、瘙痒，偶见：荨麻疹。
肌肉骨骼及结缔组织疾病 罕见：肌内出血（不伴有筋膜室综合征）、关节内出血。
肾脏及泌尿系统疾病 常见：肉眼可见的血尿/尿道出血。
生殖系统及乳腺疾病 常见：阴道出血（报告率基于临床试验中的女性人群。阴道出血在50岁以下女性患者中常见，但在50岁以上女性患者中偶见）。
全身性疾病及给药部位疾病 常见：穿刺部位出血。
检查 常见：肝功能检查异常。
损伤，中毒及手术并发症 偶见：手术部位出血，罕见：硬膜下出血、手术出血。
特殊关注的不良反应：根据药理作用机制，本品可能增加组织器官隐血或明显出血风险，进而导致出血后的贫血。体征、症状和严重度（包括致死性结果）因出血部位、级别或程度和/或贫血而不同（参见[药物过量]出血控制）。
临床研究显示，与VKA治疗相比，接受艾多沙班长期治疗的患者出现粘膜出血（如鼻衄、胃肠道出血、泌尿生殖系统出血）和贫血较常见。因此，除进行充分的临床观察之外，对血红蛋白/红细胞压积的实验室检查结果做出恰当判断，可有助于发现隐匿性出血。某些患者组的出血风险可能升高，如，无法控制的重度动脉高压患者和/或正在接受影响止血的合并治疗患者（参见[注意事项]中的出血风险）。月经出血可能增多和/或时间延长。出血并发症可能表现为虚弱、苍白、头晕、头痛或不明原因的肿胀、呼吸困难和不明原因的休克。据报道，本品的已知并发症可继发于重度出血，如血流灌注不足导致的筋膜室综合征和肾衰竭。因此，评价任何抗凝治疗患者的病情时均应考虑出血的可能性。

【禁忌】
对本品活性成份或者其它辅料过敏的患者。
有临床明显活动性出血的患者。
伴有凝血障碍和临床相关出血风险的肝病患者。
具有大出血显著风险的病灶或病情，例如目前或近期患有胃肠道溃疡，存在出血风险较高的恶性肿瘤，近期发生脑部或脊椎损伤，近期接受脑部、脊椎或眼科手术，近期发生颅内出血，已知或疑似的食管静脉曲张，动静脉畸形，血管动脉瘤或重大脊椎内或脑内血管畸形。
无法控制的重度高血压。
除了转换为口服抗凝剂治疗，或给予维持中心静脉或动脉导管通畅所需剂量普通肝素（UFH）的特殊情况之外，禁用任何其它抗凝剂的伴随治疗，例如UFH、低分子肝素（依诺肝素、达肝素等）、肝素衍生物（磺达肝癸钠等）、口服抗凝剂（华法林、达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班等）。
妊娠和哺乳期妇女（参见[孕妇及哺乳期妇女用药]）。

【注意事项】
本品15 mg不适用于单独使用，可能导致疗效不足，仅适用于从本品30 mg（存在1种或1种以上导致暴露量升高的临床因素的患者；参见[用法用量]“NVAF和VTE（DVT和PE）患者中剂量总结”）转换为VKA过程中，与适量的VKA联合治疗（参见[用法用量]“从其他药物转换为本品或从本品转换为其他药物”）。
NVAF患者停用本品将使卒中风险升高：在无充分的替代抗凝治疗的情况下，提前停用任何口服抗凝剂，将使缺血性事件风险升高。如果因病理性出血或已完成治疗之外的原因而停用本品时，需考虑给予另一种抗凝剂。
出血风险：艾多沙班增加出血风险，可导致严重、潜在致死性出血。与其他抗凝剂一样，建议出血风险增加的患者慎用本品。若出现重度出血，应中止本品给药（参见[不良反应]和[药物过量]）。
临床研究显示，与VKA治疗相比，接受艾多沙班长期治疗的患者出现粘膜出血（如鼻衄，胃肠道出血，泌尿生殖系统出血）和贫血较常见。因此，除进行充分的临床观察之外，对血红蛋白/红细胞压积的实验室检查结果做出恰当判断，可有助于发现隐匿性出血。
几个亚组的患者（如下所述）出血风险增加。开始治疗后，密切监测这些患者的出血并发症和贫血的体征和症状（参见[不良反应]）。未知原因血红蛋白或血压下降时，应查找出血点。
在接受硬膜外麻醉或脊椎穿刺时接受艾多沙班治疗的患者中可能发生脊柱/硬膜外血肿。在安排患者接受脊柱手术时需考虑这些风险，并评价可能使这些患者发生硬膜外或脊柱血肿风险升高的因素。
采用标准实验室检查不能可靠地监测本品的抗凝作用。
尚无针对艾多沙班的特异性的拮抗剂（参见[药物过量]）。
血液透析不能显著改变艾多沙班的清除（参见[药代动力学]）。
老年患者：老年患者合用本品与乙酰水杨酸（ASA）具有潜在的较高出血风险（参见[药物相互作用]），应慎用。
肾损害：与肾功能正常受试者相比，轻度肾损害（CrCL>50-80 mL/min）、中度肾损害（CrCL30-50 mL/min）和重度肾损害（CrCL<30 mL/min但无需透析）受试者的血浆AUC分别增加32％、74％和72％（参见[用法用量]剂量调整）。
终末期肾病或透析患者，不推荐使用本品（参见[用法用量]和[药代动力学]）。
NVAF患者的肾功能：与用药管理良好的华法林治疗相比，在肌酐清除率升高的情况下，艾多沙班的疗效有降低的趋势（参见[临床试验]）。因此，需谨慎评估患者的血栓栓塞和出血风险后，艾多沙班才可用于高肌酐清除率的NVAF患者。
肾功能评估：适用本品治疗的所有患者均应在治疗开始时和治疗中监测肌酐清除率（CrCL）（参见[用法用量]）。
肝损害：重度肝损害患者，不推荐使用本品（参见[用法用量]和[药代动力学]）。
轻度或中度肝损害患者应慎用本品（参见[用法用量]）。
临床试验未纳入肝酶升高（ALT/AST>2 x ULN）或总胆红素≥1.5 x ULN的患者。因此，该人群应慎用本品（参见[用法用量]和[药代动力学]）。开始本品治疗前应检查肝功能。
推荐接受本品治疗1年以上的患者定期监测肝功能。
因手术及其他干预治疗而停药：如果为了降低手术或其他干预过程的出血风险而必须停止抗凝治疗，则必须在干预前的至少24小时停止使用本品，以降低出血风险。
在决定是否将某个干预过程延迟至艾多沙班最后一次给药24小时后时，必须权衡出血风险的升高与干预治疗的紧迫性。考虑到本品的抗凝治疗在1 - 2小时起效，在手术或其他干预过程之后，一旦确定已充分止血，应该立即重新使用本品。如果在手术干预期间或之后无法服用口服药物，考虑给予非口服抗凝剂，之后转换为口服本品，每日1次（参见[用法用量]）。
与其它影响止血的药物的相互作用：合并使用影响止血作用的药物可能增加出血风险。包括乙酰水杨酸（ASA）、P2Y12血小板抑制剂、其他抗血栓药、溶栓治疗、选择性5 - 羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）或5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）和慢性非甾体类抗炎药（NSAIDs类药物）（参见[药物相互作用]）。
使用人工心脏瓣膜和中重度二尖瓣狭窄患者：尚未在伴有或不伴有房颤的人工心脏瓣膜患者和植入生物心脏瓣膜后的前3个月患者，或中、重度二尖瓣狭窄患者中进行过艾多沙班研究。因此，不推荐上述患者使用本品。
血液动力学不稳定的PE患者或需溶栓或肺动脉取栓术的患者：尚未在血流动力学不稳定或可能需要溶栓或肺动脉取栓术的PE患者中研究艾多沙班的安全性和疗效，因此不推荐将艾多沙班作为普通肝素的替代治疗用于此类PE患者。
活动性癌症患者：尚未确定艾多沙班在活动性癌症患者中用于治疗和/或预防VTE的疗效和安全性。
凝血参数实验室检查：尽管艾多沙班治疗不需要常规监测，但可通过校准的抗凝血因子Xa定量测定来评估抗凝作用，在特殊情况下有助于临床决策，如药物过量和紧急外科手术（参见[药代动力学]）。
通过抑制Xa因子，艾多沙班延长标准凝血试验时间，如凝血酶原时间（PT）、INR和活化部分凝血活酶时间（aPTT）。在预定治疗剂量下观测到的凝血试验时间变化很小，变异性程度高，并对监测艾多沙班的抗凝作用无意义。
对驾驶和机械操作能力的影响：本品对驾驶和机械操作能力无影响或几乎无影响。

【孕妇及哺乳期妇女用药】
育龄妇女：育龄妇女在接受艾多沙班治疗期间应采取避孕措施。
妊娠：尚未确定艾多沙班在孕妇中的安全性和疗效。动物研究显示有生殖毒性（参见[药理毒理]）。由于潜在的生殖毒性和内源的出血风险，且有证据表明艾多沙班可通过胎盘，故本品禁用于妊娠期妇女（参见[禁忌]）。
哺乳期：尚未确定艾多沙班在哺乳期妇女中的安全性和疗效。动物试验数据表明艾多沙班可分泌至乳汁。因此，本品禁用于哺乳期妇女（参见[禁忌]）。必须决定究竟是停止哺乳还是停止艾多沙班治疗。
生育力：尚未在人体中进行过评价艾多沙班对生育力产生影响的专门研究。在对雄性和雌性大鼠生育力所做的一项研究中，未观察到任何影响。（参见[药理毒理]）。

【儿童用药】
尚未确定儿童和18岁以下青少年患者使用本品的安全性和疗效，尚无可用数据。

【老年用药】
无需减量（参见[药代动力学]）。

【药物相互作用】
艾多沙班主要在上消化道（GI）吸收。因此，增加胃排空和肠蠕动的药物或疾病可能减少艾多沙班的溶解和吸收。
P-gp抑制剂：艾多沙班是外排转运蛋白P-gp的底物。药代动力学（PK）研究显示，艾多沙班与P-gp抑制剂（环孢素、决奈达隆、红霉素、酮康唑、奎尼丁或维拉帕米）合并使用后，艾多沙班血浆浓度增加。艾多沙班与环孢素、决奈达隆、红霉素或酮康唑合并用药时剂量需减少至30 mg，每日1次。临床数据表明，艾多沙班与奎尼丁、维拉帕米、或胺碘酮合并用药时，无需减少剂量（参见[用法用量]）。
尚未研究艾多沙班与其他P-gp抑制剂（包括HIV蛋白酶抑制剂）合并用药。
与以下P-gp抑制剂合并用药时，本品须使用30 mg每日1次的剂量：
环孢素：环孢素单剂量500 mg与艾多沙班单剂量60 mg合并用药后，艾多沙班的AUC和Cmax分别增加73％和74％。
决奈达隆：决奈达隆400 mg每日2次治疗7天，第5天合用单剂量艾多沙班60 mg显示，艾多沙班的AUC和Cmax分别增加85％和46％。
红霉素：红霉素500 mg每日4次治疗8天，第7天合用单剂量艾多沙班60 mg显示，艾多沙班的AUC和Cmax分别增加85％和68％。
酮康唑：酮康唑400 mg每日1次治疗7天，第4天合用单剂量艾多沙班60 mg显示，艾多沙班的AUC和Cmax分别增加87％和89％。
与以下P-gp抑制剂合并用药时，推荐使用本品60 mg每日1次的剂量：
奎尼丁：奎尼丁300 mg，第1天和第4天每日1次，第2天和第3天每日3次，第3天合用单剂量艾多沙班60 mg，艾多沙班用药后24小时AUC和Cmax分别增加77％和85％。
维拉帕米：维拉帕米240 mg每日1次治疗11天，第10天合用单剂量艾多沙班60 mg显示，艾多沙班的AUC和Cmax约增加53％。
胺碘酮：胺碘酮400 mg合用艾多沙班60 mg每日1次，AUC升高40％，Cmax升高66％。该变化无临床意义。治疗NVAF的ENGAGE AF-TIMI 48研究显示，合用和未合用胺碘酮的受试者中疗效和安全性结果相似。
P-gp诱导剂：艾多沙班与P-gp诱导剂利福平合用导致艾多沙班平均AUC降低和半衰期缩短，其药效学作用也可能降低。艾多沙班与其他P-gp诱导剂（如，苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥或贯叶连翘）合用可导致艾多沙班血浆浓度下降。艾多沙班与P-gp诱导剂合用时应谨慎。
P-gp底物：
地高辛：艾多沙班60 mg每日1次（第1 - 14天）与地高辛0.25 mg每日2次（第8天和第9天）和0.25 mg每日1次（第10 - 14天）多次合用后，艾多沙班Cmax升高17％，达稳态时对AUC和肾清除率无显著影响。另外，艾多沙班对地高辛药代动力学（PK）影响的研究中，结果显示地高辛Cmax升高约28％，AUC升高7％。上述结果不具有临床意义。本品与地高辛合用时无需调整剂量。
抗凝剂、抗血小板药、NSAIDs和SSRIs/SNRIs
抗凝剂：因出血风险增加，艾多沙班禁止与其他抗凝剂合用（参见[禁忌]）。
乙酰水杨酸（ASA）：与单独用药相比，ASA（100或325 mg）与艾多沙班合用的出血时间延长。与高剂量ASA（325 mg）合用，艾多沙班的稳态Cmax和AUC分别增加35％和32％。不推荐艾多沙班与高剂量ASA（325 mg）长期合用。与高于100 mg剂量的ASA合用须在医疗监护下进行。
在临床研究中允许与ASA（低剂量≤100 mg/天）、其它抗血小板药物和噻吩并吡啶类药物合用，与非合并用药相比，大出血事件增加约2倍，但艾多沙班和华法林组程度相似（参见[注意事项]）。单次给药后或稳态时，合用低剂量ASA（≤100 mg）不影响艾多沙班的峰值或总暴露量。
艾多沙班可与低剂量ASA（≤100 mg/天）合用。
血小板抑制剂：ENGAGE AF-TIMI 48研究允许合并使用噻吩并吡啶类药物（如，氯吡格雷），合并用药后临床相关出血风险增加，但艾多沙班组出血风险低于华法林组（参见[注意事项]）。
艾多沙班与双联抗血小板治疗或溶栓药联合治疗的经验有限。
NSAIDs：与单独用药相比，萘普生与艾多沙班合用的出血时间延长。萘普生对艾多沙班的Cmax和AUC无影响。临床研究显示，与NSAIDs药物合用导致临床相关出血增加。不推荐艾多沙班与NSAIDs药物长期合并使用。
SSRIs/SNRIs：同其它抗凝剂一样，因已报告的对血小板的影响，与SSRIs或SNRIs合用，存在患者出血风险升高的可能性。
艾多沙班对其它药物的影响：与艾多沙班合用后地高辛的Cmax增加28％；但对AUC无影响。艾多沙班对奎尼丁的Cmax和AUC无影响。
艾多沙班与维拉帕米合用后，维拉帕米Cmax和AUC分别下降14％和16％。

【药物过量】
艾多沙班用药过量可能导致出血。用药过量的经验非常有限。
尚无对抗艾多沙班药效作用的特异性拮抗剂。
在艾多沙班药物过量时，应尽早使用活性炭以降低其吸收。该建议基于药物过量标准治疗和类似化合物的已有的数据，尚无艾多沙班临床研究项目针对使用活性炭降低艾多沙班吸收的专门研究。
出血的处理： 如果接受艾多沙班的患者发生出血并发症，应适当延迟艾多沙班的下一次给药时间，或者应停药。艾多沙班半衰期约为10 - 14小时（参见[药代动力学]）。应根据出血严重程度和部位给予个体化的处理方式。应根据需要采取适当的对症治疗，例如机械压迫（如针对重度鼻衄）、采用出血控制流程进行手术止血、补液和血流动力学支持、血液制品（浓缩红细胞或新鲜冷冻血浆，取决于相关的贫血或凝血异常）或血小板。
对于不能通过输血或止血措施控制的危及生命的出血，给予50IU/ kgIV因子凝血酶原复合物（PCC），在输注完30分钟后可逆转本品的作用。
还可使用重组人凝血因子VIIa（r-FVIIa）。但是，接受艾多沙班治疗的患者中使用该制剂的临床经验有限。
根据当地实际情况，一旦出现大出血应请凝血专家会诊。
硫酸鱼精蛋白和维生素K不会影响艾多沙班的抗凝活性。
在接受艾多沙班治疗的患者中，尚无使用抗纤溶药（氨甲环酸，氨基己酸）经验，也无使用系统止血剂（去氨加压素、抑肽酶）有益的科学依据或用药经验。艾多沙班的血浆蛋白结合率较高，不易被透析。

【药理毒理】
药理作用
艾多沙班是凝血因子Xa（FXa）的选择性抑制剂，其抗凝血作用不需要抗凝血酶III的参与。艾多沙班可抑制游离的FXa和凝血酶原酶活性，并抑制凝血酶诱导的血小板聚集。对凝血级联反应中凝血因子Xa的抑制可减少凝血酶生成、抑制血栓形成。
毒理研究
遗传毒性： 艾多沙班及其人体特异性代谢产物M-4体外染色体畸变试验结果为阳性，Ames试验、大鼠程序外DNA合成试验、人淋巴细胞微核试验、大鼠肝脏微核试验、大鼠骨髓微核试验结果均为阴性。
生殖毒性： 大鼠经口给予艾多沙班剂量达1000 mg/ kg/天（根据体表面积换算，相当于人给药剂量60 mg/天的162倍），未见生育力和早期胚胎发育毒性。
妊娠大鼠和妊娠兔经口给予艾多沙班，根据体表面积和AUC换算，分别达人体给药暴露量的16倍和8倍，未见胚胎胎仔生长发育毒性。艾多沙班在大鼠乳汁中分泌。
致癌性：小鼠连续104周经口给予艾多沙班剂量达500 mg/kg/天，暴露量（AUC）分别相当于临床剂量60 mg/天时人体暴露量（AUC）的3倍（雄性）和6倍（雌性），未见致癌性。大鼠连续104周经口给予艾多沙班剂量达600/400 mg/kg/天（雄性）和200 mg/kg/天（雌性），暴露量分别相当于临床剂量60 mg/天时人体暴露量的8倍（雄性）和14倍（雌性），未见致癌性。

【临床试验】
药效学作用：艾多沙班在1 - 2小时内迅速起效，与达峰浓度（Cmax）一致。其药效作用可通过抗凝血因子Xa检测进行预测，并与艾多沙班的剂量和浓度相关。因FXa抑制作用，艾多沙班可延长凝血时间[如凝血酶原时间（PT）和活化部分凝血活酶时间（aPTT）]。在治疗剂量下，这些凝血试验时间的变化符合预期，然而，此类改变均很小，变异性程度高，并对艾多沙班抗凝作用的监测无明显意义。
? 从利伐沙班、达比加群或阿哌沙班转换为艾多沙班对凝血标志物的影响：临床药理学研究中，健康受试者接受利伐沙班20 mg每日1次，达比加群150 mg每日2次，或阿哌沙班5 mg每日2次，第4天换用单剂量艾多沙班60 mg，测定对凝血酶原时间（PT）和其他凝血生物标志物（如：抗-FXa、aPTT）的影响。利伐沙班和阿哌沙班组中，第4天换用艾多沙班后的PT与第3天相同。对于达比加群组，先接受达比加群治疗，再换用艾多沙班治疗后的aPTT作用强于艾多沙班单药治疗。其原因可能是达比加群治疗的后续作用，但未导致出血时间延长。
基于以上数据，从上述抗凝剂换用艾多沙班时，可在前一种抗凝剂预定的下一次给药时间点，开始给予艾多沙班（参见[用法用量]）。
临床疗效和安全性
预防卒中和体循环栓塞：艾多沙班对房颤的临床研究，证明了在具有中至高风险的卒中和体循环栓塞事件（SEE）的非瓣膜性房颤受试者中，艾多沙班2个剂量组与华法林相比预防卒中和体循环栓塞的疗效和安全性。
关键性研究ENGAGE AF-TIMI 48（一项事件驱动、随机、多中心、双盲双模拟、平行分组、非劣效设计的3期研究）纳入21105例受试者，平均CHADS2评分为2.8，随机入组艾多沙班30 mg每日1次治疗组、或艾多沙班60 mg每日1次治疗组、或华法林治疗组。在2个艾多沙班治疗组中，如果受试者存在1种或1种以上的下列临床因素，则将剂量减半：中度肾损害（CrCL 30 - 50 mL/min）、低体重（≤60 kg）或联合使用特定P-gp抑制剂（维拉帕米、奎尼丁和决奈达隆）。
主要疗效终点为卒中（缺血性或者出血性）和SEE的复合终点。次要疗效终点包括：卒中、SEE和心血管疾病（CV）死亡率复合终点；主要不良心血管事件（MACE），即非致死性MI、非致死性卒中、非致死性SEE和因CV原因或出血导致死亡的复合终点；卒中、SEE和全因死亡率复合终点。
艾多沙班60和30 mg组的中位研究药物暴露为2.5年。艾多沙班60和30 mg组的中位研究随访期为2.8年。60和30 mg治疗组的中位受试者-年暴露分别为15471例和15840例；60和30 mg治疗组的中位受试者-年随访分别为19191例和19216例。
华法林组的中位TTR（目标INR范围2.0-3.0内的时间）比例为68.4％。
主要疗效分析的目的，是显示在治疗期间或末次给药后3天内，改良的意向治疗（mITT）人群中首次出现卒中或SEE的时间，艾多沙班组非劣效于华法林组。研究结果显示，艾多沙班60 mg组的卒中或SEE（主要疗效终点）非劣效于华法林组（HR的97.5％CI上限低于预先规定的非劣效性界值1.38）（下表）。
ITT人群（优效性分析集）中整个研究期间发生裁定的卒中或SEE的受试者例数为：60 mg组296例（每年1.57％），华法林组337例（每年1.80％）。与华法林治疗组受试者相比，艾多沙班60 mg组的HR为0.87（99％CI：0.71，1.07，优效性P值为0.08）。
亚组分析显示，ENGAGE AF-TIMI 48研究中60 mg治疗组剂量降至30 mg的受试者（体重≤60 kg、中度肾损害或合并使用P-gp抑制剂）的主要终点事件发生率为每年2.29％，而华法林组为每年2.66％[HR(95％CI)：0.86(0.66，1.13)]。
预先规定的主要亚组（包括年龄、体重、性别、肾功能状态、既往发生过卒中或TIA、糖尿病和P-gp抑制剂）的疗效结果（必要时包括剂量调整受试者）与试验中整体人群的主要疗效结果基本一致。
华法林组，INR控制在目标范围（TTR）内的平均时间较短（最低的3个四分位数，INR TTR≤57.7％ - ≤73.9％）的临床研究中心，主要终点风险比为（艾多沙班60 mg vs. 华法林）0.73 - 0.80。华法林治疗控制最好的临床研究中心（有效治疗范围内INR值的第4四分位数>73.9％），该值为1.07。
在对主要研究终点（卒中/SEE）和肾功能的相互影响方面，艾多沙班与华法林比较具有显著统计学意义（P值：0.0042；mITT，整个研究期间）。
ENGAGE AF-TIMI 48研究的NVAF患者中，按肌酐清除率类别划分的缺血性卒中/SEE见下表。2个治疗组中，CrCL升高时事件发生率降低。
肾功能亚组内，次要疗效终点结果与主要终点结果一致。
对ITT整个研究期进行了优效性检验。
艾多沙班60 mg治疗组中发生卒中和SEE的受试者例数低于华法林组（分别为每年1.57％和1.80％），HR为0.87（99％CI：0.71，1.07，优效性P值为0.0807）。
艾多沙班60 mg治疗组与华法林组的复合终点比较，卒中、SEE和CV死亡率的HR（99％CI）为0.87（0.76，0.99），MACE为0.89（0.78，1.00），卒中、SEE和全因死亡率为0.90（0.80，1.01）。
ENGAGE AF-TIMI 48研究中，艾多沙班60 mg组（剂量减至30 mg）全因死亡（裁定的死亡）结果为769例（每年3.99％），而华法林组为836例（每年4.35％）[HR(95％CI)：0.91(0.83，1.01)]。
肾功能亚组的全因死亡（判定的死亡）（艾多沙班 vs. 华法林）：CrCL 30 - ≤50 mL/min [HR(95％CI)：0.81(0.68, 0.97)]；CrCL>50 - <80 mL/min[HR(95％CI)：0.87(0.75, 1.02)]；CrCL≥80 mL/min [HR(95％CI)：1.15(0.95, 1.40)]。
艾多沙班60 mg组（剂量减至30 mg）的心血管事件死亡率低于华法林组[HR(95％CI)：0.86(0.77，0.97)]。
肾功能亚组中心血管死亡的疗效判定（艾多沙班 vs. 华法林）：CrCL 30 - ≤50 mL/min [HR(95％CI)：0.80(0.65, 0.99)]；CrCL>50 - <80 mL/min[HR(95％CI)：0.75(0.62, 0.90)]；CrCL≥80 mL/min[HR(95％CI)：1.16(0.92, 1.46)]。
ENGAGE AF-TIMI 48研究中NVAF患者的安全性：主要安全性终点为大出血。
艾多沙班60 mg治疗组的大出血（分别为每年2.75％和3.43％）[HR(95％CI)：0.80(0.71，0.91)；P=0.0009]、ICH（分别为每年0.39％和0.85％）[HR(95％CI)：0.47(0.34，0.63)；P<0.0001]、其他类型出血风险显著低于华法林组（参见下表）。
艾多沙班60 mg治疗组中致死性出血事件数量显著低于华法林组（0.21％和0.38％）[HR(95％CI)：0.55(0.36，0.84)；优效性P值为0.0059]，主要原因是致死性ICH出血减少[HR(95％CI)：0.58(0.35，0.95)；P=0.0312]。
ENGAGE AF-TIMI 48研究的NVAF患者中按肌酐清除率类别划分的重大、致死性和颅内出血事件分别见下面3个表格。2个治疗组中，在CrCL升高时事件率降低。
ENGAGE AF-TIMI 48研究中，亚组分析显示，艾多沙班60 mg治疗组剂量减低至30 mg（体重≤60 kg、中度肾损害或合并使用P-gp抑制剂）的104例受试者（每年3.05％），和华法林组减低剂量的166例受试者（每年4.85％）发生大出血事件[HR(95％CI)：0.63(0.50，0.81)]。
ENGAGE AF-TIMI 48研究中，与华法林组相比，艾多沙班60 mg治疗组临床净获益（首次卒中、SEE、大出血或全因死亡；mITT人群，整个研究期）出现显著改善，HR(95％CI)：0.89(0.83，0.96)；P=0.0024。
在ENGAGE AF-TIMI 48研究中，469例中国受试者随机纳入艾多沙班30 mg每日1次、艾多沙班60 mg每日1次或华法林治疗组。中国人群的亚组分析结果与全球结果一致，艾多沙班60 mg剂量组与华法林组比较，卒中或体循环栓塞事件的年发生率较低，分别为1.82％和6.02％（HR：0.32；97.5％CI：0.11 - 0.90），大出血事件较少，分别为2.77％和5.79％/年（HR：0.49；95％CI：0.22 - 1.09）（下表）。
DVT治疗、PE治疗和复发性DVT和PE（VTE）预防：VTE受试者的艾多沙班临床研究证实了DVT和PE治疗和预防复发方面的疗效和安全性。
Hokusai-VTE关键性研究中，8292例受试者入组，接受初始肝素治疗（依诺肝素或普通肝素），继而随机接受艾多沙班60 mg每日1次或对照药。对照组中，受试者接受初始肝素和华法林联合治疗，调整至目标INR（2.0-3.0）后，继而以华法林单药治疗。研究者根据患者临床特征确定疗程为3 - 12个月不等。
艾多沙班治疗组中，大多数患者为高加索人（69.6％）和亚洲人（21.0％），3.8％为黑人，5.3％为其他人种。
疗程至少达3个月的受试者，艾多沙班组3718例（91.6％），华法林组3727例（91.4％）；疗程至少达6个月的受试者，艾多沙班组3495例（86.1％），华法林组3491例（85.6％）；疗程达12个月的受试者，艾多沙班组1643例（40.5％），华法林组1659例（40.4％）。
主要疗效终点为症状性VTE复发，定义为12个月研究期间受试者中复发性症状性DVT、非致死性症状性PE和致死性PE的复合终点。次要疗效终点包括复发性VTE和全因死亡的复合临床结果。
存在1种或1种以上临床因素[中度肾损害（CrCL 30 - 50 mL/min）；体重≤60 kg；与特定P-gp抑制剂合用[的受试者给予艾多沙班30 mg每日1次。
Hokusai-VTE研究证实（下表），艾多沙班组的主要疗效结果（复发性VTE）非劣效于华法林组：艾多沙班组中130/4118例受试者（3.2％）发生复发性VTE，华法林组中146/4122例受试者（3.5％）发生复发性VTE [HR(95％CI)：0.89(0.70, 1.13)；非劣效P<0.0001]。华法林组的中位TTR（目标INR范围2.0-3.0内的时间）为65.6％。报告PE的受试者中（伴有或不伴有DVT），艾多沙班组47例（2.8％）、华法林组65例（3.9％）受试者发生VTE复发[HR(95％CI)：0.73(0.50, 1.06)]。
剂量调整至30 mg的受试者（主要为低体重或肾功能差受试者）中，艾多沙班组15例（2.1％）和华法林组22例（3.1％）发生VTE复发[HR(95％CI)：0.69(0.36, 1.34)]。
艾多沙班组138例（3.4％）、华法林组158例（3.9％）受试者出现VTE复发和全因死亡的次要复合终点[HR(95％CI)：0.87(0.70, 1.10)]。
Hokusai-VTE研究中，艾多沙班60 mg组（剂量减至30 mg）136例（3.3％）、华法林组130例（3.2％）受试者报告全因死亡（裁定的死亡）。
预先设定的PE受试者亚组分析显示，艾多沙班组447例（30.6％）、华法林组483例（32.2％）受试者确定出现PE和NT-proBNP≥500 pg/mL。艾多沙班14例（3.1％）、华法林组30例（6.2％）受试者达到主要疗效结果[HR(95％CI)：0.50(0.26, 0.94)]。
预先设定的主要亚组（包括年龄、体重、性别和肾功能状态）的疗效结果（必要时包括剂量降低受试者）与试验中整体人群的主要疗效结果一致。
Hokusai-VTE研究中VTE（DVT和PE）患者的安全性：主要安全性终点为临床相关出血（大出血或临床相关的非大出血）。
治疗期间安全性分析集中裁定的出血事件见下表。
与华法林组相比，艾多沙班组发生主要安全性终点[临床相关出血，即大出血与临床相关非大出血（CRNM）的复合终点]的风险显著降低。临床相关出血分别为艾多沙班组349/4118例（8.5％），华法林组423/4122例（10.3％）[HR(95％CI)：0.81(0.71，0.94)；优效性P值为0.004]。
亚组分析显示，在Hokusai-VTE研究中，因体重≤60 kg、中度肾损害或联用P-gp抑制剂而降低剂量至30 mg的受试者，艾多沙班组有58例（7.9％）、华法林组有92例（12.8％）发生大出血或CRNM事件[HR(95％CI)：0.62(0.44, 0.86)]。
Hokusai-VTE研究显示，与华法林相比，艾多沙班临床净获益（VTE复发、大出血或全因死亡；整个研究期间mITT人群）的HR（95％CI）为1.00（0.85, 1.18）。
在Hokusai-VTE研究中，486例中国受试者接受初始肝素治疗（依诺肝素或普通肝素），继而随机接受艾多沙班60 mg每日1次治疗，或初始肝素联合华法林治疗至INR为2.0-3.0后单用华法林。中国人群的亚组分析结果与全球结果一致，艾多沙班60 mg剂量组与华法林组比较，症状性VTE复发率较低，分别为3.3％和4.6％（HR：0.72；95％CI：0.29, 1.82），临床相关出血事件（大出血和临床相关非大出血）较少（HR：0.63；95％CI：0.36, 1.11）（下表）。
接受心脏复律的患者：在一项多中心、前瞻性、随机、开放性、采用盲法终点评价的研究（ENSURE - AF）中，随机纳入了2199例计划进行心脏复律的非瓣膜性房颤受试者（未服用和服用过口服抗凝剂），1：1随机，比较艾多沙班60 mg每日1次治疗与依诺肝素/华法林治疗（治疗目标INR为2.0-3.0），华法林组平均TTR为70.8％。结果，共2149例受试者接受艾多沙班（N=1067）或依诺肝素/华法林（N=1082）治疗。如果艾多沙班组受试者存在1种或1种以上的下列临床因素：中度肾损害（CrCL 30-50 mL/min）、低体重（≤60 kg）或合并使用特定的P-gp抑制剂，则接受艾多沙班30 mg每日1次的治疗。艾多沙班组和华法林组中，大多数患者进行了心脏复律（分别为83.7％和78.9％）或自行复律（分别为6.6％和8.6％）。研究采用了TEE引导下的心脏复律（复律开始3天内）或常规心脏复律（治疗前至少21天）。受试者在心脏复律后继续治疗28天。
研究的主要疗效终点为所有的卒中、体循环栓塞事件、心肌梗死和心血管死亡率的复合终点。艾多沙班组受试者（N=1095）共发生5例事件（0.5％，95％CI 0.15％ - 1.06％），华法林组受试者（N=1104）共发生11例事件（1.0％，95％CI 0.50％ - 1.78％）；比值（OR）为0.46（95％CI 0.12-1.43）；整个研究期间的ITT分析集，平均治疗时间为66天。
研究的主要安全性终点为大出血和临床相关非大出血（CRNM）的复合终点。艾多沙班组受试者（N=1067）共发生16例事件（1.5％，95％CI 0.86％ - 2.42％），华法林组受试者（N=1082）共发生11例事件（1.0％，95％CI 0.51％ - 1.81％）；比值（OR）为1.48（95％CI 0.64-3.55）；治疗期间安全性分析集。
本探索性研究表明，心脏复律治疗中，2个治疗组大出血和临床相关非大出血及血栓栓塞发生率均较低。

【药代动力学】
吸收：艾多沙班被吸收后1 - 2小时内达到血浆峰浓度。绝对生物利用度约为62％。食物导致峰暴露出现不同程度增加，但对总暴露量的影响极小。ENGAGE AF-TIMI 48和Hokusai-VTE研究中艾多沙班可与食物同服，也可以单独服用。pH值为6.0或更高时，艾多沙班极难溶解。与质子泵抑制剂联合用药对艾多沙班暴露未产生有意义的影响。
分布：呈双相分布。平均（SD）分布容积为107（19.9）L。
体外血浆蛋白结合率约为55％。艾多沙班每日1次给药后未出现临床相关蓄积（蓄积比1.14）。3天内达到稳态浓度。
生物转化：血浆中主要形式为艾多沙班原型药物。艾多沙班经水解作用（由羧酸酯酶1介导）、偶联或CYP3A4/5介导的氧化作用进行代谢（<10％）。健康受试者中，艾多沙班有3种活性代谢产物，水解作用产生的主要代谢产物（M4）具有活性，暴露量低于母体化合物的10％。其他代谢产物的暴露量低于5％。艾多沙班是外排性P糖蛋白（P-gp）转运蛋白的底物，但不是摄取转运蛋白的底物（如，有机阴离子转运多肽OATP1B1、有机阴离子转运体OAT1或OAT3或有机阳离子转运体OCT2）。其活性代谢产物是OATP1B1的底物。
清除：健康受试者中，预估总清除率为22（±3）L/小时；50％经肾脏清除（11 L/小时）。肾清除率约占给药剂量的35％。其余清除途径为代谢和胆汁/小肠排泄。口服给药的t1/2为10 - 14小时。
线性/非线性：健康受试者中，剂量在15 - 60 mg范围内时，艾多沙班的药代动力学近似呈剂量相关性。
特殊人群
老年患者：结合肾功能和体重，NVAF患者关键性3期研究（ENGAGE AF-TIMI 48）的群体药代动力学分析显示，年龄对艾多沙班的药代动力学无额外的临床显著性影响。
性别：考虑体重因素，NVAF患者3期研究（ENGAGE AF-TIMI 48）的群体药代动力学分析显示，性别对艾多沙班的药代动力学无额外的临床显著性影响。
种族：ENGAGE AF-TIMI 48研究的群体药代动力学分析显示，亚洲患者的峰暴露和总暴露量与非亚洲患者具有可比性。
肾损害：与肾功能正常受试者相比，轻度（CrCL>50 - 80 mL/min）、中度（CrCL30 - 50 mL/min）和重度肾损害（CrCL<30 mL/min但无需透析）的受试者中血浆AUC分别增加32％、74％和72％。肾损害患者中，代谢特征发生变化，并形成较高数量的活性代谢产物。
无论肾功能如何，艾多沙班血浆浓度与抗FXa活性呈线性相关。
腹膜透析的ESRD受试者总暴露量比健康受试者高93％。
群体PK模型显示，重度肾损害（CrCL为15 - 29 mL/min）患者中暴露量约为肾功能正常患者的2倍。
按CrCL分类的抗FXa活性：按CrCL分类的艾多沙班用于各适应症时的抗凝血因子Xa活性见下表。
尽管艾多沙班治疗不需要常规监测，但可通过校准的抗Xa因子定量测定来评估抗凝作用，在特殊情况下艾多沙班暴露情况有助于临床决策，如药物过量和紧急外科手术（参见[注意事项]）。
血液透析：4小时血液透析疗程，艾多沙班总暴露量降低<9％。
肝损害：轻中度肝损害患者的药代动力学和药效学与相应的健康对照组具有可比性。尚未在重度肝损害患者中进行艾多沙班研究（参见[用法用量]）。
体重：在ENGAGE AF-TIMI 48研究中，NVAF患者的群体药代动力学分析显示，与高体重（84 kg）的患者相比，低体重（55 kg）患者中Cmax和AUC分别增加40％和13％。3期临床研究中（NVAF和VTE适应症），对于体重≤60 kg的患者，艾多沙班剂量减少50％，与华法林组相比，疗效相似，出血事件减少。
药代动力学/药效学关系：PT、INR、aPTT和抗凝血因子Xa与艾多沙班浓度呈线性相关。

【贮藏】
30℃以下密封保存。

【包装】
聚氯乙烯/铝箔泡罩包装。
15 mg：7片/盒，14片/盒，
30 mg：7片/盒，14片/盒，28片/盒，98片/盒，
60 mg：7片/盒，14片/盒，28片/盒，98片/盒，

【有效期】
36个月。

【执行标准】
进口药品注册标准JX20180241

【批准文号】
进口药品注册证 H20180097，H20180098，H20180099

【生产企业】
企业名称：Daiichi Sankyo Europe GmbH

【核准日期】
2018年12月25日