缺货 达必妥(度普利尤单抗注射液)300mg(2.0mL)/支(预充式注射器)

【药品名称】
通用名称: 度普利尤单抗注射液
英文名称: Dupilumab Injection
商品名称: 达必妥/Dupixent
【成分】
本品活性成份为度普利尤单抗。度普利尤单抗系采用中国仓鼠卵巢细胞(CHO-K1)表达制备的靶向白细胞介素-4受体亚基α(IL-4R-α)的全人单克隆抗体(IgG4型)，能够抑制IL-4/IL-13信号传导。
辅料：组氨酸、盐酸组氨酸、盐酸精氨酸、聚山梨酯80、醋酸钠、冰醋酸、蔗糖和注射用水。
【性状】
透明至略带乳白色、无色至淡黄色溶液，无可见颗粒。
【适应症】
特应性皮炎
本品用于治疗外用药控制不佳或不建议使用外用药的6个月及以上儿童和成人中重度特应性皮炎。本品可与或不与外用皮质类固醇联合使用。
结节性痒疹
本品用于治疗适合系统治疗的中度至重度结节性痒疹的成人患者。
哮喘
本品适用于12岁及以上青少年和成人哮喘患者的维持治疗，其中包括：
1)经中-高剂量吸入性糖皮质激素(ICS)联合其他哮喘控制药物治疗后仍控制不佳的伴有2型炎症(以嗜酸性粒细胞增加和/或呼出气一氧化氮(FeNO)升高为特征)的哮喘患者；
2)口服糖皮质激素依赖性的哮喘患者。
【规格】
300mg(2.0mL)/支(预充式注射器)
200mg(1.14mL)/支(预充式注射器)
【用法用量】
本品应由具有适应症诊断和治疗经验的医疗卫生专业人员处方。
剂量
特应性皮炎
成人
推荐成人患者使用本品的初始剂量为600mg(300mg注射两次)，继以每两周一次给予300mg，皮下注射给药。
儿童(6个月-17岁)
6个月至17岁儿童患者的推荐剂量详见表1。
表1 6个月至5岁和6-17岁儿童特应性皮炎患者的度普利尤单抗注射液皮下给药剂量
a在6个月至5岁的特应性皮炎儿童患者中，不推荐使用初始负荷剂量。
*Q2W-每两周一次；Q4W-每四周一次
本品可与或不与外用皮质类固醇联合使用。可使用外用钙调神经磷酸酶抑制剂，但应仅限于问题部位，如面部、颈部、褶皱区域和生殖器部位。
本品治疗特应性皮炎16周后无效的患者应考虑停止治疗。一些在初始治疗中部分应答的患者可能会在16周后的继续治疗中获得病情改善。若本品治疗必须中止，患者仍能成功接受重新治疗。
结节性痒疹
推荐成人患者使用本品的初始剂量为600mg(300mg注射两次)，继以每两周一次(Q2W)给予300mg。
本品可与或不与外用皮质类固醇联合使用。
结节性痒疹临床试验数据适用于接受长达24周治疗的患者。本品治疗结节性痒疹24周后无效的患者应考虑停止治疗。
哮喘
成人和青少年(12岁及以上)
12岁及以上成人和青少年患者的推荐剂量详见表2。
表2 12岁及以上成人和青少年哮喘患者的度普利尤单抗注射液皮下给药剂量
*Q2W-每两周一次
给药方法
皮下使用。
本品通过皮下注射至大腿或腹部，肚脐周围5厘米以内的区域除外。如果由他人进行注射，也可注射于上臂。
每支预充式注射器仅供一次性使用。
对于400mg初始剂量，应在不同的注射部位接连注射两次200mg本品。
对于600mg初始剂量，应在不同的注射部位接连注射两次300mg本品。
建议每次注射时轮换注射部位。本品不应注射至脆弱、受损或有瘀伤、疤痕的皮肤上。
在医疗卫生专业人员认可的情况下，患者可以自行注射本品，或者由患者的看护人员进行给药。12岁及以上青少年使用度普利尤单抗时，建议由成人实施给药或在成人监督下用药。在12岁以下儿童中，应由看护人员给药。在使用前，应根据包装说明书中的使用说明(见文末图示)，对患者和/或看护人员，提供适当的准备和使用本品的培训。
错过用药
每两周一次给药的患者错过一次给药时，在计划给药日后7天内补充给药，然后恢复原先的给药计划；如未能在计划给药日期后7天内完成补充给药，等待至下一个计划给药时点给药。
每四周一次给药的患者错过一次给药时，在计划给药日后7天内补充给药，然后恢复原先的给药计划；如未能在计划给药日期后7天内完成补充给药，补充注射后重新建立新的给药计划。
特殊人群
老年患者(≥65岁)
对于老年患者，不建议调整剂量(见[临床药理])。
肾功能不全
轻度或中度肾损害患者不需要调整剂量。本品在严重肾损害患者中的数据极其有限(见[临床药理])。
肝损伤
尚无本品在肝功能损害患者中的数据(见[临床药理])。
体重
不建议对特应性皮炎成人患者或结节性痒疹成人患者或12岁及以上成人和青少年哮喘患者根据体重调整剂量(见[临床药理])。
6个月至17岁特应性皮炎患者的推荐维持剂量为200mg Q4W(5kg至小于15kg)，300mg Q4W(15kg至小于30kg)，200mg Q2W(30kg至小于60kg)和300mg Q2W(60kg及以上)(见表1)。
【不良反应】
安全性特征概要
在特应性皮炎、哮喘和其它适应症中，最常见的不良反应是注射部位反应(包括红斑、水肿、瘙痒、疼痛和肿胀)、结膜炎、过敏性结膜炎、关节痛、口腔疱疹和嗜酸性粒细胞增多。在其它适应症中报告的另外的不良反应为注射部位淤青。报告了血清病、血清病样反应、速发过敏反应和溃疡性角膜炎罕见病例(见[注意事项])。
不良反应列表
下表3所列的本品安全性数据主要来源于在特应性皮炎、哮喘和其它适应症患者中进行的12项随机、安慰剂对照的临床研究。这些研究涉及在对照期接受度普利尤单抗治疗的4,206例患者，和接受安慰剂治疗的2,326例患者，体现了本品的整体安全性特征。
表3中列出了按系统器官分类和频率划分的在临床试验和/或上市后经验中观察到的不良反应，使用以下类别：十分常见(≥1/10)、常见(≥1/100至＜1/10)、偶见(≥1/1,000至＜1/100)、罕见(≥1/10,000至＜1/1,000)、十分罕见(＜1/10,000)。在每个频率分组中，不良反应以严重程度递减的顺序呈现。
表3 不良反应列表
*眼器官疾病和口腔疱疹主要发生在特应性皮炎研究中。
†在特应性皮炎研究中，眼部瘙痒、睑缘炎和干眼的频率为常见，溃疡性角膜炎为偶见。
#来自上市后报告。
特定不良反应描述
超敏反应
本品给药后有速发过敏反应、血管性水肿和血清病/血清病样反应病例报告(见[注意事项])。
结膜炎和角膜炎相关事件
在特应性皮炎研究中，与安慰剂相比，接受本品治疗的特应性皮炎患者出现结膜炎和角膜炎的频率升高。大部分患者的结膜炎或角膜炎在治疗期间痊愈或好转。在为期3年的长期开放性延长(OLE)特应性皮炎研究(AD-1225)中，结膜炎和角膜炎的发生率与在安慰剂对照特应性皮炎研究中度普利尤单抗组的相似。在结节性痒疹患者中，度普利尤单抗组的结膜炎发生率高于安慰剂组，但低于特应性皮炎患者中观察到的结果。在结节性痒疹开发项目中未报告角膜炎病例。在哮喘患者中，度普利尤单抗组和安慰剂组的结膜炎和角膜炎发生频率均较低且水平相似(见[注意事项])。
疱疹性湿疹
在16周特应性皮炎的单药治疗成人研究中，度普利尤单抗组疱疹性湿疹报告比例＜1％，安慰剂组报告比例＜1％。在52周特应性皮炎的度普利尤单抗 外用皮质类固醇(TCS)成人研究中，度普利尤单抗 TCS组疱疹性湿疹报告比例为0.2％，安慰剂 TCS组报告比例为1.9％。此发生率在3年的长期OLE研究(AD1225)中保持稳定。
感染
在16周特应性皮炎的单药治疗成人研究中，安慰剂组有1.0％的患者报告严重感染，度普利尤单抗组有0.5％的患者报告严重感染。在52周特应性皮炎的CHRONOS成人研究中，安慰剂组有0.6％的患者报告严重感染，度普利尤单抗组有0.2％的患者报告严重感染。严重感染的发生率在3年的长期OLE研究(AD1225)中保持稳定。
在结节性痒疹临床研究的安全性汇总数据中，与安慰剂组相比，没有观察到度普利尤单抗组总体感染发生率增加。在安全性汇总数据中，度普利尤单抗组和安慰剂组报告严重感染的患者比例均为1.3％。
在哮喘临床研究的安全性汇总数据中，与安慰剂组相比，没有观察到度普利尤单抗组总体感染发生率增加。在24周安全性汇总数据中，度普利尤单抗组和安慰剂组分别有1.0％和1.1％的患者发生严重感染。在52周QUEST研究中，度普利尤单抗组和安慰剂组分别有1.3％和1.4％的患者报告严重感染。
嗜酸性粒细胞增多
在特应性皮炎、哮喘和其它适应症中，本品治疗患者和安慰剂治疗患者相比，嗜酸性粒细胞计数较基线的平均初始增长更高。在研究治疗期，嗜酸性粒细胞计数下降到接近基线水平，并且在哮喘开放性扩展研究(TRAVERSE)中恢复至基线水平。在长期OLE研究(AD-1225)中，至第20周，平均血嗜酸性粒细胞水平降至基线以下，并且维持长达3年。与安慰剂相比，结节性痒疹研究(PRIME和PRIME2)中未观察到平均血嗜酸性粒细胞计数增加。
据报告，度普利尤单抗治疗患者治疗中出现的嗜酸性粒细胞增多(≥5,000细胞/mcL)的比例＜3％，安慰剂治疗患者＜0.5％(SOLO1，SOLO2，AD-1021，DRI12544，QUEST和VOYAGE；SINUS-24和SINUS-52，PRIME和PRIME2；TREET A部分和B部分)(见[注意事项])。
在研究AD-1539中，8.4％的度普利尤单抗治疗患者报告了治疗中出现的嗜酸性粒细胞增多(≥5,000细胞/mcL)，安慰剂治疗患者未报告，中位嗜酸性粒细胞计数在治疗期结束时降至基线以下。
心血管
在患有特应性皮炎的受试者中开展的1年安慰剂对照试验(CHRONOS)中，度普利尤单抗 TCS 300mg Q2W组、度普利尤单抗 TCS 300mg QW组和安慰剂 TCS组的心血管血栓栓塞事件(心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中)发生率分别为0.9％(1例)、0.0％(0例)和0.3％(1例)。
免疫原性
与所有治疗性蛋白一致，本品也可能具有免疫原性。
抗药抗体(ADA)反应通常不会影响本品的暴露、安全性或有效性。
特应性皮炎、哮喘和其它适应症患者按300mg Q2W给药方案使用度普利尤单抗52周，约5％的患者产生度普利尤单抗ADA；约2％出现持续性ADA反应，约2％有中和抗体。在接受度普利尤单抗300mg Q2W 24周的结节性痒疹成人患者、接受度普利尤单抗200mg Q2W、200mg Q4W或300mg Q4W 16周的特应性皮炎儿童患者(6个月-11岁)中观察到了相似的结果。在长期OLE研究(AD1225)中，接受度普利尤单抗治疗长达3年的特应性皮炎成人患者中观察到相似的ADA反应。
特应性皮炎青少年受试者接受度普利尤单抗300mg或200mg Q2W给药方案，持续16周，约16％产生度普利尤单抗抗体；约3％出现持续ADA反应，大约5％有中和抗体。
哮喘患者接受度普利尤单抗200mg Q2W给药方案，持续52周，约有9％产生抗度普利尤单抗抗体；约4％出现持续ADA反应，约4％有中和抗体。
在安慰剂组中，无论年龄或人群如何，最多4％的患者出现度普利尤单抗抗体阳性；约2％出现持续性ADA反应，约1％有中和抗体。
在接受度普利尤单抗和安慰剂的受试者中检测到的抗体滴度大多偏低。在接受度普利尤单抗治疗的受试者中，度普利尤单抗高滴度抗体的产生伴有血清度普利尤单抗浓度降低(见[临床药理])。
按照批准给药方案接受度普利尤单抗的患者中，少于1％的患者表现出高滴度的ADA反应，伴有暴露和疗效降低。此外，有1例血清病患者和1例血清病样反应(＜0.1％)患者伴有高滴度ADA(见[注意事项])。
儿科人群
特应性皮炎
特应性皮炎临床试验中，在6个月-5岁和6-11岁儿童患者以及12至17岁青少年中观察到的安全性特征与成人相似。
青少年特应性皮炎患者(12-17岁)
在250例12至17岁中度至重度特应性皮炎患者研究(AD-1526)中，对度普利尤单抗的安全性进行评估。随访至第16周的安全性特征与特应性皮炎成人患者研究中的安全性特征相似。
儿童特应性皮炎患者(6-11岁)
研究AD-1652纳入了367例6-11岁重度特应性皮炎患者，对度普利尤单抗的安全性进行了评估。度普利尤单抗 TCS直至第16周的安全性特征与特应性皮炎成人及青少年患者研究中的安全性特征相似。在儿童和青少年中观察到的度普利尤单抗的长期安全性特征与在特应性皮炎成人患者中观察到的特征一致。
儿童特应性皮炎患者(6个月-5岁)
在一项纳入了161例6个月至5岁中度至重度特应性皮炎受试者的研究中，评估了度普利尤单抗联合TCS治疗的安全性(AD-1539)。度普利尤单抗联合TCS在这些受试者中直至第16周的安全性特征与特应性皮炎成人和儿童受试者(6-17岁)研究中所观察到的安全性特征相似。
哮喘
青少年患者(12-17岁)
为期52周的QUEST研究共纳入了107例12-17岁青少年哮喘患者，观察到的安全性特征与成人的安全性特征相似。
在中重度哮喘的开放性扩展研究(TRAVERSE)中共纳入了89例青少年患者，对度普利尤单抗的长期安全性进行了评估。在本研究中，患者随访长达96周。TRAVERSE研究中度普利尤单抗的安全性特征与在52周的哮喘关键性研究(QUEST)中观察到的安全性特征一致。
长期安全性
特应性皮炎
在度普利尤单抗 TCS(CHRONOS)研究中，成人特应性皮炎患者52周中的安全性特征与在第16周观察到的安全性特征一致。在一项开放性延长研究(AD-1434)中评估了度普利尤单抗在6个月至17岁中重度特应性皮炎患者中的长期安全性。随访至第52周的患者中度普利尤单抗的安全性特征与AD-1526、AD-1652和AD-1539研究中在第16周时观察到的安全性特征相似。在儿童和青少年中观察到的度普利尤单抗的长期安全性特征与在特应性皮炎成人患者中观察到的特征一致。
在一项三期、多中心、开放性延长(OLE)研究(AD-1225)中，在2,677名中度至重度AD成人中评估了度普利尤单抗重复给药的长期安全性，300mg每周给药(99.7％)，其中357名成人完成了至少148周的研究。本研究中观察到的3年的长期安全性特征与对照研究中观察到的度普利尤单抗安全性特征基本一致。
哮喘
在为期96周的长期安全性研究(TRAVERSE)中，度普利尤单抗的安全性特征与在52周的哮喘关键性研究(QUEST)中观察到的安全性特征一致。
中国患者经验
中国成人特应性皮炎三期临床研究的不良反应
EFC15116是一项16周治疗期、12周随访期、随机化、双盲、安慰剂对照临床研究，旨在评估治疗中国165例中度至重度特应性皮炎成年患者的疗效和安全性。研究观察到的中国成人度普利尤单抗安全性特征与全球成人相似。不良反应包括注射部位反应(发生率8.5％)、结膜炎(9.8％)、超敏反应(4.9％)、头痛(2.4％)、过敏性结膜炎(8.5％)、干眼(2.4％)、关节痛(3.7％)。
以中国哮喘患者为主的亚太三期临床研究(EFC13995)中的不良反应
EFC13995是一项为期24周的随机、双盲、安慰剂对照、Ⅲ期关键性研究，旨在中重度哮喘患者中评估度普利尤单抗的疗效和安全性。与全球关键性研究(QUEST)一致，在本研究中没有发现新的不良反应信号。
【禁忌】
对本品活性成份或者其他任何辅料有超敏反应者禁用。
【注意事项】
哮喘急性发作
本品不用于治疗急性哮喘症状或哮喘急性发作。本品不用于治疗急性支气管痉挛或哮喘危象。
超敏反应
如果发生全身性超敏反应(速发型或迟发型)，应立即停用本品并开始适当的治疗。本品给药后，特应性皮炎开发项目中报告的血清病/血清病样反应病例非常罕见。已报告速发过敏反应、血管性水肿和血清病/血清病样反应的病例。在注射本品后，速发过敏反应和血管性水肿发生的时间从几分钟到七天不等(见[不良反应])。
嗜酸性粒细胞增加
哮喘研究中接受本品治疗的成人患者报告过嗜酸性肉芽肿性多血管炎(EGPA)的嗜酸性粒细胞性肺炎及血管炎。临床医生应注意嗜酸性粒细胞增多患者可能出现的血管炎性皮疹、肺部症状加重、心脏并发症和/或神经病变。接受哮喘治疗的患者可能会出现严重的全身性嗜酸性粒细胞增多，有时还会出现符合嗜酸性肉芽肿性多血管炎的嗜酸性粒细胞性肺炎或血管炎的临床特征，这些疾病通常用全身性糖皮质激素治疗。这些事件可能与口服糖皮质激素治疗减量有关，但不一定始终如此。目前，本品与此事件因果关系尚未确立。
蠕虫感染
已知蠕虫感染的患者被排除参加临床研究。本品通过抑制IL-4/IL-13信号传导，可能会影响针对蠕虫感染的免疫应答。原先存在蠕虫感染的患者应在开始使用本品前进行治疗。如果患者在接受本品治疗期间感染蠕虫，并且对抗蠕虫治疗无反应，则应停止本品治疗，直至感染消除。参加儿童哮喘研发项目的6-11岁儿童报告了蛲虫病病例。
结膜炎和角膜炎相关事件
结膜炎和角膜炎相关事件在本品治疗中已有报告，主要见于特应性皮炎患者。部分患者报告了结膜炎或角膜炎伴发的视觉障碍(如视物模糊)(见[不良反应])。
应建议患者向其医务人员报告新发或恶化的眼部症状。接受本品治疗的患者，如果发生结膜炎且经标准治疗不能缓解，或有提示角膜炎的体征和症状，则应接受眼科检查(见[不良反应])。
糖皮质激素
本品治疗开始后，请勿突然停止全身性、局部或吸入性糖皮质激素。如适用，糖皮质激素应在医生指导下逐渐减量。糖皮质激素减量可能会伴有全身性戒断症状和/或导致先前被全身性糖皮质激素控制的症状/病情显现出来。
2型炎症生物标志物水平可被全身性糖皮质激素抑制，这点在评估使用口服糖皮质激素患者的2型炎症水平时应予充分考虑(见[临床药理])。
合并哮喘的患者
在未咨询医生的情况下，接受本品治疗且合并哮喘的患者不应调整或停止哮喘治疗方案。停用本品后，应仔细监测合并哮喘的患者。
疫苗接种
本品给药时，应避免同时给予活疫苗和减毒活疫苗，因为尚未确定此类操作的临床安全性和疗效。建议在本品治疗前，患者应已根据当前免疫指南完成活疫苗和减毒活疫苗接种。尚无临床数据支持对接受本品治疗的患者给予活疫苗或减毒活疫苗的更具体指导。已评估了对Tdap疫苗(破伤风、白喉和百日咳三联疫苗)和脑膜炎球菌多糖疫苗的免疫应答(见[药物相互作用])。
钠含量
本品每200mg或300mg剂量含钠均低于1mmol(23mg)，即基本“不含钠”。
对驾驶和操作机器能力的影响
本品对驾驶或操作机器能力无影响或可以忽略不计。
配伍禁忌
在无配伍禁忌研究的情况下，本品不得与其他药品混合。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
妊娠
本品在孕妇使用的数据非常有限。就生殖毒性而言，动物研究并未提示直接或间接的有害影响(见[药理毒理])。本品是重组人IgG4单克隆抗体，已知人IgG抗体可穿过胎盘屏障，因此本品可能从母体传输至发育中的胎儿。只有证明潜在获益大于胎儿潜在风险时，才可在妊娠期间使用本品。
哺乳
尚不清楚本品是否在人乳中排泄或摄入后全身吸收，但已知母体IgG存在于母乳中。做出是否停止母乳喂养或停止本品治疗的决定必须考虑母乳喂养对儿童的益处以及治疗对母亲的益处。
生育力
动物研究未显示生育力受损(见[药理毒理])。
【儿童用药】
本品批准用于6个月及以上儿童和成人中重度特应性皮炎，详见[适应症]、[用法用量]、[不良反应]、[临床药理]和[临床试验]。
本品在6个月以下特应性皮炎儿童患者中的安全性和有效性尚未确立。
本品在18岁以下结节性痒疹儿童患者的安全性和有效性尚未确立，尚无可用数据。
本品批准用于12岁及以上青少年和成人哮喘，详见[适应症]、[用法用量]、[不良反应]、[临床药理]和[临床试验]。
本品在哮喘儿童患者的安全性和有效性尚未确立。
【老年用药】
群体药代动力学分析未发现年龄对本品全身暴露有任何具有临床意义的影响(见[临床药理])。
【药物相互作用】
在使用本品300mg每周治疗一次，共16周的方案治疗特应性皮炎患者的研究中，评估了疫苗的免疫应答。经12周本品给药后，患者接种Tdap疫苗(T细胞依赖性)和脑膜炎球菌多糖疫苗(T细胞非依赖性)，并在4周后评估免疫应答。本品治疗组和安慰剂组患者对破伤风疫苗和脑膜炎球菌多糖疫苗的抗体反应相似。在研究中未观察到非活疫苗和本品之间的不良相互作用。
因此，接受本品治疗的患者可同时接种灭活或非活疫苗。关于活疫苗的信息，见[注意事项]。
在一项特应性皮炎患者的临床研究中，评估了本品对CYP底物药代动力学(PK)的影响。该研究收集的数据并未显示本品对CYP1A2、CYP3A、CYP2C19、CYP2D6或CYP2C9活性具有临床相关的影响。
【药物过量】
本品用药过量无特殊治疗方法。如果出现药物过量，应监测患者是否有任何不良反应体征或症状，并立即采取适当的对症治疗。
【临床试验】
特应性皮炎成人患者
在全球三项关键性随机、双盲、安慰剂对照研究(SOLO1，SOLO2和CHRONOS)中评估了本品单药治疗以及联合外用皮质类固醇的疗效和安全性，共有2119例年龄在18岁及以上的中度至重度特应性皮炎(AD)患者参与，中至重度特应性皮炎定义为研究者总体评估(IGA)评分≥3，湿疹面积和严重程度指数(EASI)评分≥16，最低受累及体表面积(BSA)≥10％。入选至这三项研究符合条件的患者既往使用外用药物疗效不足。
在所有三项研究中，患者1)在第1天接受初始剂量为600mg的度普利尤单抗(300mg，两次注射)，然后每两周一次300mg(Q2W)；2)在第1天接受初始剂量为600mg的度普利尤单抗，随后每周一次300mg(QW)；或3)接受相匹配的安慰剂。在所有研究中，本品通过皮下(SC)注射给药。如果需要控制无法耐受的特应性皮炎症状，则允许患者根据研究者的判断接受补救治疗(包括更高效的外用皮质类固醇或全身性免疫抑制剂)。接受补救治疗的患者视为非应答者。
SOLO1研究入选了671例患者(224例接受安慰剂治疗，224例接受度普利尤单抗300mg Q2W治疗，223例接受度普利尤单抗300mg QW治疗)，治疗周期为16周。
SOLO2研究入选了708例患者(236例接受安慰剂治疗，233例接受度普利尤单抗300mg Q2W治疗，239例接受度普利尤单抗300mg QW治疗)，治疗周期为16周。
CHRONOS研究入选了740例患者(315例接受安慰剂 TCS治疗，106例接受度普利尤单抗300mg Q2W TCS治疗，319例接受度普利尤单抗300mg QW TCS治疗)，治疗周期为52周。接受本品或安慰剂联合使用TCS的患者从基线开始使用标准化方案。还允许患者使用外用钙调神经磷酸酶抑制剂(TCI)。
终点
在所有三项关键性研究中，并列主要终点是自基线至第16周时IGA 0或1(“清除”或“几乎清除”)且0-4 IGA评分至少下降2分的患者比例、EASI至少改善75％(EASI-75)的患者比例。其他评估结果包括自基线至第16周EASI至少改善50％和90％(分别为EASI-50和EASI-90)的患者比例、由峰值瘙痒数字评估量表(NRS)测量的瘙痒减少程度以及特应性皮炎评分(SCORAD)变化百分比。其他次要终点包括患者湿疹自我评价(POEM)、皮肤病生活质量指数(DLQI)和医院焦虑抑郁量表(HADS)评分自基线至第16周的平均变化。在CHRONOS研究中，还在第52周时评估疗效。
基线特征
在单药治疗研究中(SOLO1和SOLO2)，所有治疗组的平均年龄为38.3岁，平均体重为76.9kg，女性占42.1％，白人占68.1％，亚洲人占21.8％，黑人占6.8％。在这些研究中，51.6％的患者基线IGA评分为3分(中度AD)，48.3％的患者基线IGA评分为4(重度AD)，32.4％的患者既往接受全身性免疫抑制剂治疗。基线平均EASI评分为33.0，基线瘙痒NRS周平均值为7.4，基线平均SCORAD评分为67.8，基线平均POEM评分为20.5，基线平均DLQI为15.0，基线平均HADS总评分为13.3。
在联合TCS的研究(CHRONOS)中，所有治疗组的平均年龄为37.1岁，平均体重为74.5kg，女性占39.7％，白人占66.2％，亚洲人占27.2％，黑人占4.6％。在这项研究中，53.1％的患者基线IGA评分为3分，46.9％的患者基线IGA评分为4分，33.6％的患者既往接受全身性免疫抑制剂治疗。基线平均EASI评分为32.5，基线周瘙痒NRS为7.3，基线平均SCORAD评分为66.4，基线平均POEM评分为20.1，基线平均DLQI为14.5，基线平均HADS总评分为12.7。
临床应答
16周单药治疗研究(SOLO1和SOLO2)
在SOLO1和SOLO2研究中，从基线至第16周，与安慰剂组相比，随机分配至本品治疗的患者显著有更大比例患者实现IGA 0或1应答、EASI-75和/或瘙痒NRS改善≥4分(见表4)。
与安慰剂组相比，随机分配至本品治疗的患者显著有更大比例患者实现瘙痒NRS迅速改善(定义为早在第2周改善≥4分；p＜0.01)，在整个治疗期，瘙痒NRS应答患者比例继续增加。瘙痒NRS改善伴随特应性皮炎客观体征的改善。
图1和图2分别显示了自基线至第16周时的EASI平均变化百分比和NRS平均变化百分比。
表4 第16周本品单药治疗的疗效结果(FAS)
LS=最小二乘法；SE=标准误
a全分析集(FAS)包括所有随机分组的患者。
b应答者定义为IGA 0或1(“清除”或“几乎清除”)且0-4 IGA评分降低≥2分的患者。
c接受过补救治疗或数据缺失的患者视为非应答者。
d第2周时，相比于安慰剂组，度普利尤单抗组中显著有更多患者瘙痒NRS评分改善≥4分(P＜0.01)。
ep值＜0.0001。
图1SOLO1a和SOLO2a(FAS)b研究中EASI自基线的平均变化百分比

LS=最小二乘法
a在疗效终点的主要分析中，接受补救治疗或缺失数据的患者视为非应答者。
b全分析集(FAS)包括所有随机分组的患者。
图2SOLO1a和SOLO2a(FAS)b研究中NRS自基线的平均变化百分比

LS=最小二乘法
a在疗效终点的主要分析中，接受补救治疗或缺失数据的患者视为非应答者。
b全分析集(FAS)包括所有随机分组的患者。
SOLO1和SOLO2亚组(体重、年龄、性别、种族和背景治疗，包括免疫抑制剂)的治疗效果与总体研究人群结果一致。
52周联合TCS的研究(CHRONOS)
从基线至第16周及第52周，与安慰剂 TCS组相比，随机分配至度普利尤单抗300mg Q2W TCS治疗的患者显著有更大比例患者实现IGA 0或1应答，EASI-75和/或瘙痒NRS改善≥4分(见表5)。
与安慰剂 TCS组相比，随机分配至度普利尤单抗 TCS治疗的患者显著有更大比例患者实现瘙痒NRS迅速改善(定义为早在第2周改善≥4分；p＜0.05)，在整个治疗期，瘙痒NRS应答患者的比例继续增加。瘙痒NRS改善伴随特应性皮炎客观体征的改善。
图3和图4分别显示了在CHRONOS研究中直至第52周时的EASI较基线平均变化百分比和NRS较基线平均变化百分比。
表5 CHRONOS研究中本品联合使用TCSa第16周和第52周的疗效结果
LS=最小二乘法；SE=标准误
a所有患者均接受外用皮质类固醇背景治疗，并允许患者使用外用钙调神经磷酸酶抑制剂。
b全分析集(FAS)包括所有随机分组的患者。第52周的FAS包括所有在主要分析截止日期之前至少一年随机分组的患者。
c应答者定义为IGA 0或1(“清除”或“几乎清除”)且0-4 IGA评分降低≥2分的患者。
d接受过补救治疗或数据缺失的患者视为非应答者。
e第2周时，相比于安慰剂组，度普利尤单抗组中显著有更多患者瘙痒NRS评分改善≥4分(P＜0.05)。
fp值＜0.0001
gp值=0.0015
hp值=0.0003
ip值=0.0005
图3CHRONOSa研究中(第52周的FAS)bEASI自基线的平均变化百分比

LS=最小二乘法
a在疗效终点的主要分析中，接受补救治疗或缺失数据的患者视为非应答者。
b第52周的FAS包括所有在主要分析截止日期之前至少一年随机分组的患者。
图4CHRONOSa研究中(第52周的FAS)bNRS自基线的平均变化百分比

LS=最小二乘法
a在疗效终点的主要分析中，接受补救治疗或缺失数据的患者视为非应答者。
b第52周的FAS包括所有在主要分析截止日期之前至少一年随机分组的患者。
CHRONOS亚组(体重、年龄、性别、种族和背景治疗，包括免疫抑制剂)的治疗效果与总体研究人群结果一致。
环孢素无法充分控制病情、不能耐受或不适合接受环孢素治疗患者的临床疗效(CAFÉ研究)
CAFÉ研究评估了成年AD患者使用本品相比安慰剂(联合使用TCS)治疗16周期间的疗效，这些患者口服环孢素不能充分控制病情、或不耐受环孢素或当前使用环孢素为禁忌或医学上不适用。
共有325例患者入选，其中210例患者既往暴露于环孢素，115例患者因在医学上不适用环孢素治疗从未暴露于环孢素。平均年龄为38.4岁，女性占38.8％，基线平均EASI评分为33.1，平均BSA为55.7，基线瘙痒NRS周平均值为6.4，基线平均SCORAD评分为67.2，基线平均DLQI为13.8。
主要终点是第16周时实现EASI-75的患者比例。
表6总结了16周CAFÉ研究的主要和次要终点。
表6 CAFÉ研究中主要和次要终点结果
(p值均＜0.0001)
在52周CHRONOS研究中，类似于CAFÉ研究人群的患者亚组，接受度普利尤单抗300mg Q2W治疗的患者有69.6％在第16周时达到EASI-75，而接受安慰剂治疗的患者有18.0％达到EASI-75；第52周时，接受度普利尤单抗300mg Q2W治疗的患者有52.4％达到EASI-75，而接受安慰剂治疗的患者有18.6％达到EASI-75。在该亚集中，度普利尤单抗300mg Q2W治疗组和安慰剂治疗组瘙痒NRS自基线变化的百分比在第16周分别为-51.4％和-30.2％，在第52周分别为-54.8％和-30.9％。
疗效的维持和持久性(SOLO CONTINUE研究)
为了评估疗效的维持和持久性，在SOLO1和SOLO2研究中接受本品治疗16周并实现IGA 0或1或EASI-75的受试者在SOLO CONTINUE研究中再随机分配，再进行额外的36周本品或安慰剂治疗，以达到为期52周的累积研究治疗。在第51或52周评估终点。
并列主要终点是EASI评分相对SOLO1和SOLO2研究基线的百分比变化在基线(第0周)和第36周之间的差异，以及基线时EASI-75患者中第36周时仍达EASI-75患者的百分比。
继续接受SOLO1和SOLO2研究中相同剂量方案治疗的患者(300mg Q2W或300mg QW)显示维持临床反应的最佳效果，而其他剂量方案的疗效以剂量依赖性方式下降。
表7总结了52周SOLO CONTINUE研究的主要和次要终点。
表7 SOLO CONTINUE研究中主要和次要终点结果
†P＜0.05，*P＜0.01，**P＜0.001，***P≤0.0001
在SOLO CONTINUE研究中，观察到治疗中出现的ADA阳性率随着给药间隔增加而升高的趋势。治疗中出现的ADA：QW：1.2％、Q2W：4.3％、Q4W：6.0％、Q8W：11.7％。持续超过12周的ADA反应：QW：0.0％、Q2W：1.4％、Q4W：0.0％、Q8W：2.6％。
特应性皮炎中的生活质量/患者报告结局
在单药治疗研究(SOLO1和SOLO2)中，第16周时，与安慰剂组比较，度普利尤单抗300mg Q2W和300mg QW组分别显著改善了患者报告的症状以及AD对睡眠和健康相关生活质量的影响(由POEM和DLQI总评分衡量)。与安慰剂组相比，从基线至第16周，本品给药组中有更多比例患者POEM和DLQI总分出现有临床意义的降低(每种评分均定义为改善≥4分)。此外，与安慰剂组相比，第16周时，度普利尤单抗组由HADS总评分衡量的焦虑和抑郁症状显著减少。在基线HADS焦虑或HADS抑郁子量表评分≥8分(焦虑或抑郁的界值)的患者子集中，与安慰剂组相比，第16周时度普利尤单抗组中有更多比例的患者达到HADS焦虑和HADS抑郁评分＜8(见表8)。
表8 第16周时度普利尤单抗单药治疗的其他次要终点结果
LS=最小二乘法；SE=标准误
ap值＜0.0001 bp值＜0.001
在联合TCS的研究(CHRONOS)中，第52周时，与安慰剂 TCS组比较，度普利尤单抗300mg Q2W TCS和度普利尤单抗300mg QW TCS组分别显著改善了患者报告的症状以及AD对睡眠和健康相关生活质量的影响(由POEM和DLQI总评分衡量)。与安慰剂组相比，从基线至第52周，度普利尤单抗300mg Q2W TCS和300mg QW TCS给药组中，有更多比例患者POEM和DLQI总分出现有临床意义的降低(每种评分均定义为改善≥4分)。此外，与安慰剂 TCS组相比，第52周时，度普利尤单抗300mg Q2W TCS和300mg QW TCS组由HADS总评分衡量的焦虑和抑郁症状显著减少。在基线时具有HADS焦虑或HADS抑郁子量表评分≥8分(焦虑或抑郁的界值)的患者子集的事后分析中，与安慰剂 TCS组相比，第52周时度普利尤单抗300mg Q2W TCS和300mg QW TCS组中有更多比例患者达到HADS-焦虑和HADS-抑郁评分＜8(参见表9)。
表9 CHRONOS研究中本品伴随TCS治疗第16周和第52周时的其他次要终点结果
LS=最小二乘法；SE=标准误
ap值＜0.0001
bp值＜0.001
cp值＜0.05
中国成人16周单药治疗研究(EFC15116)
在随机化、双盲、安慰剂对照研究EFC15116中，评估了度普利尤单抗单药治疗中国中度至重度AD成年患者的疗效和安全性。165名患者以1：1比例被随机分配接受度普利尤其单抗300mg皮下注射(SC)每2周给药一次(Q2W)，第1天接受600mg负荷剂量或者匹配安慰剂SC Q2W。研究持续时间包括16周治疗期和12周随访期。
165名中国患者被随机分配接受度普利尤单抗(N=82)或安慰剂(N=83)。平均年龄为30.6岁，平均体重为68.7公斤。71.5％的患者是男性，28.5％是女性。所有患者的基线IGA评分均≥3。度普利尤单抗组和安慰剂组IGA评分=4的患者比例高于IGA评分=3的患者比例，43.6％为中度AD(IGA评分=3)，56.4％为重度AD(IGA评分=4)。所有患者的EASI评分均≥16，EASI平均评分为33.2。度普利尤单抗组和安慰剂组所有患者均符合基线峰值瘙痒NRS评分≥4，且多数患者(＞70％)的基线峰值瘙痒NRS≥7。每组患者AD累及的BSA中位数约为55.0％，且所有患者均符合基线AD累及BSA≥10％。99.4％的病人对外用皮质类固醇治疗反应不充分。平均基线DLOI分数为18.3，平均基线POEM分数为23.3。总体而言，治疗组间所有AD评估的基线疾病特征相似，符合中度至重度AD。
在这项研究中，与安慰剂相比，从基线到第16周，在度普利尤单抗组中，达到IGA 0或1、EASI-75、改善瘙痒NRS≥4/3分、EASI-50和EASI-90的患者比例显著增加。与安慰剂相比，随机至度普利尤单抗组的患者在第2周瘙痒NRS改善≥4的比例显著增加。与安慰剂组相比，从基线到16周，度普利尤单抗组患者在瘙痒NRS百分比变化、EASI评分百分比变化、AD累及BSA的百分比变化、DLQI变化和POEM变化方面取得了显著更大的改善(参见表10)。
表10 层级检验程序中主要和选定次要终点的总结-意向治疗人群
a对于比例相关终点，呈列了达到终点的患者人数(％)。对于所有其他终点，呈列了LS均值(标准误[SE])。
b对于比例相关终点，差异为比例差异。对于所有其他终点，差异为LS均值差异。
c所有P值＜0.0001
特应性皮炎青少年患者(12-17岁)
在251例12至17岁中度至重度特应性皮炎(AD)青少年患者开展多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究(AD-1526)，对度普利尤单抗单药治疗的疗效及安全性进行评价。中度至重度特应性皮炎定义为AD病变整体评估中研究者总体评估(IGA)评分≥3(严重程度量级为0至4)，湿疹面积和严重程度指数(EASI)评分≥16(范围为0至72)，最低受累体表面积(BSA)≥10％。入选本研究的合格患者既往对外用药物疗效不足。
患者接受以下其中一种用药方案：1)当患者基线体重＜60kg时，第1天度普利尤单抗初始剂量为400mg(200mg两次注射)，之后为200mg每两周一次(Q2W)；当患者基线体重≥60kg时，第1天度普利尤单抗初始剂量为600mg(300mg两次注射)，之后为300mg每两周一次(Q2W)；2)无论患者基线体重如何，第1天度普利尤单抗初始剂量均为600mg(300mg两次注射)，之后为300mg每四周一次(Q4W)；3)相匹配的安慰剂。度普利尤单抗给药方式为皮下(SC)注射。如果需要控制无法耐受的症状，在研究者的决定下可允许患者接受补救治疗。将接受补救治疗的患者视为非应答者。
本研究受试者平均年龄为14.5岁，中位体重为59.4kg。其中41.0％为女性，62.5％为白人，15.1％为亚洲人，12.0％为黑人。基线时有46.2％的患者的IGA基线评分为3分(中度AD)，53.8％的患者的基线IGA为4分(重度AD)。平均BSA受累为56.5％，42.4％的患者既往接受过全身性免疫抑制剂治疗。基线时平均湿疹面积和严重程度指数(EASI)评分为35.5，基线周平均瘙痒数字评估量表(NRS)为7.6，基线平均特应性皮炎评分(SCORAD)为70.3，基线平均患者湿疹自我评价(POEM)评分为21.0，基线平均儿童皮肤病生活质量指数(CDLQI)为13.6。总计有92.0％的患者出现至少一种合并过敏病症；65.6％的患者有过敏性鼻炎，53.6％的患者有哮喘，60.8％的患者有食物过敏。并列主要终点为自基线至第16周IGA为0或1(“清除”或“几乎清除”)且改善至少2分的患者比例以及达到EASI-75(EASI改善至少75％)的患者比例。其他评价结局包括自基线至第16周达到EASI-5或EASI-90的受试者比例(EASI较基线分别至少改善50％或90％)、根据峰值瘙痒NRS测得的发痒减轻以及SCORAD量表的百分比变化。其他次要终点包括自基线至第16周POEM及CDLQI评分的平均变化。
临床应答
青少年特应性皮炎研究第16周的疗效结果见表11。
表11 青少年特应性皮炎研究第16周的度普利尤单抗疗效结果(FAS)
a全分析集(FAS)包含所有随机化患者。
b应答者是指IGA为0或1(“清除”或“几乎清除”)、0-4分IGA量表下降≥2分的受试者。
C接受补救治疗或具有缺失数据的患者被视为非应答者(安慰剂组和度普利尤单抗组分别为58.8％和20.7％)。
所有的p值＜0.0001
随机分配至安慰剂组的患者与度普利尤单抗组相比，需要补救治疗(外用皮质类固醇、全身性皮质类固醇、或全身性非类固醇免疫抑制剂)的患者比例更高(分别为58.8％和20.7％)。
随机分配至度普利尤单抗组的患者与安慰剂组相比，实现瘙痒NRS快速改善(定义为早在第4周时实现改善≥4分，名义p＜0.001)的患者比例明显更高，而且瘙痒NRS应答的患者比例在整个治疗期间不断上升(见图5)。瘙痒NRS改善伴随特应性皮炎客观体征得到改善。
图5AD-1526研究中瘙痒NRS改善≥4分的青少年患者比例a(FAS)b

a在疗效终点主要分析中，接受补救治疗或具有缺失数据的受试者被视为非应答者。
b全分析集(FAS)包括所有随机化受试者。
度普利尤单抗组和安慰剂组相比，第16周时患者报告的症状、AD对睡眠和健康相关生活质量的影响(由POEM、SCORAD和CDLQI评分衡量)均得到明显改善。
开放性延长研究(AD-1434)评估了参与过既往度普利尤单抗临床试验的中度至重度AD青少年患者中度普利尤单抗的长期疗效。本研究所得疗效数据表明，第16周出现的临床获益可一直持续至第52周。
特应性皮炎儿童患者(6-11岁)
在367例6-11岁特应性皮炎(定义为IGA评分=4分[0-4分量表]、EASI评分≥21分[0-72分量表]和最低BSA受累≥15％)儿童受试者中开展多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究(AD-1652)，对度普利尤单抗合用TCS治疗的疗效和安全性进行了评估。入选本研究的合格患者既往对外用药物疗效不足。按基线体重(＜30kg；≥30kg)对入组进行分层。
度普利尤单抗Q2W TCS组中基线体重＜30kg的患者在第1天接受初始剂量200mg，然后在第2周至第14周接受100mg Q2W给药，基线体重≥30kg的患者在第1天接受初始剂量400mg，然后在第2周至第14周接受200mg Q2W给药。无论体重如何，度普利尤单抗Q4W TCS组中的患者均在第1天接受初始剂量600mg，然后在第4周至第12周接受300mg Q4W给药。根据研究者的决定可允许患者接受补救治疗。接受补救治疗的患者视为非应答者。
在本研究中，受试者平均年龄为8.5岁，中位体重为29.8kg，50.1％为女性，69.2％为白人，16.9％为黑人，7.6％为亚洲人。基线时平均BSA受累为57.6％，16.9％既往曾接受过全身性非甾体类免疫抑制剂。此外，基线时平均EASI评分为37.9分，每日最差瘙痒评分周平均值为7.8分(0-10分量表)，基线平均SCORAD评分为73.6分，基线POEM评分为20.9分，基线平均CDLQI为15.1分。总计有91.7％的受试者有至少一种合并过敏性病症；64.4％的患者有食物过敏、62.7％的患者有其他过敏、60.2％的患者有过敏性鼻炎、46.7％的患者有哮喘。
并列主要终点是从基线至第16周IGA 0或1(“清除”或“几乎清除”)且改善至少2分的患者比例和达到EASI-75(EASI改善至少75％)患者的比例。其他评价结局包括达到EASI-50和EASI-90的患者比例(EASI相对于基线分别改善至少50％和90％)、EASI评分从基线至第16周的变化百分比，以及由峰值瘙痒NRS测量的瘙痒减轻程度(≥4分改善)。其他次要终点包括从基线至第16周POEM评分和CDLQI评分的平均变化。
临床应答
表12按基线体重分层列出了获批剂量方案的结果。
表12 研究AD-1652第16周时度普利尤单抗合用TCS的疗效结果(FAS)a
a全分析集(FAS)包括所有随机分组患者。
b应答者定义为IGA为0或1(“清除”或“几乎清除”)的患者。
c接受补救治疗或有缺失数据的患者视为非应答者。
d在第1天，患者接受了600mg度普利尤单抗(见[临床药理])
e在第1天，患者接受了400mg(基线体重≥30kg)度普利尤单抗。
与安慰剂 TCS相比，在随机分配接受度普利尤单抗 TCS的患者中，更大比例的患者实现了峰值瘙痒NRS改善(定义为第4周时改善≥4分)。见图6。
图6AD-1652a中峰值瘙痒NRS改善≥4分的儿童受试者的比例(FAS)b

a在疗效终点的主要分析中，接受补救治疗或有缺失数据的患者视为非应答者。
b全分析集(FAS)包括所有随机分组患者。
c在第1天，患者接受了600mg度普利尤单抗(见[临床药理])
d在第1天，患者接受了400mg(基线体重≥30kg)度普利尤单抗
与安慰剂相比，16周时，度普利尤单抗组显著改善了患者报告的症状、AD对睡眠的影响及健康相关生活质量，通过POEM、SCORAD和CDLQI评分测量。
开放性延长研究(AD-1434)评估了既往参加度普利尤单抗 TCS临床试验的中度至重度特应性皮炎儿童患者的长期疗效和安全性。本研究疗效数据表明，在第16周时出现的临床获益可一直持续至第52周。接受度普利尤单抗300mg Q4W TCS的部分患者，当剂量递增至度普利尤单抗200mg Q2W TCS时，显示出进一步的临床获益。随访至第52周的患者中度普利尤单抗的安全性特征与AD-1526和AD-1652研究中在第16周时观察到的安全性特征相似。
特应性皮炎儿童患者(6个月-5岁)
在162例中度至重度AD(定义为IGA评分≥3分(0-4分量表)、EASI评分≥16分(0-72分量表)和最低BSA受累≥10)的6个月至5岁儿童受试者中开展了一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验(AD-1539)，评估了度普利尤单抗联合TCS用于儿童受试者的疗效和安全性，其中125例受试者IGA评分为4分，为重度AD。入选本试验的合格受试者既往使用外用药物疗效不足。按基线体重(≥5至＜15kg和≥15至＜30kg)对入组进行分层。
度普利尤单抗Q4W TCS组中基线体重≥5至＜15kg的受试者在第1天接受初始剂量200mg，然后在第4周至第12周接受200mg Q4W给药，基线体重≥15至＜30kg的受试者在第1天接受初始剂量300mg，然后在第4周至第12周接受300mg Q4W给药。根据研究者的决定可允许受试者接受补救治疗。将接受补救治疗的受试者视为非应答者。
在AD-1539中，受试者平均年龄为3.8岁，中位体重为16.5kg，38.9％为女性，68.5％为白人，18.5％为黑人，6.2％为亚洲人。基线时平均BSA受累为58.4％，15.5％既往曾接受过全身性非甾体类免疫抑制剂。此外，基线时平均EASI评分为34.1分，每日最差搔抓/瘙痒评分周平均值为7.6分(0-10分量表)。总计有81.4％的受试者合并至少一种过敏性病症；68.3％的受试者有食物过敏、52.8％的受试者有其他过敏、44.1％的受试者有过敏性鼻炎、25.5％的受试者有哮喘。
这些基线疾病特征在中度至重度和重度AD人群之间具有可比性。
并列主要终点是从基线到第16周IGA为0或1(“清除”或“几乎清除”，至少改善2分)的受试者比例和EASI-75的受试者比例(EASI改善至少75％)。
临床应答
AD-1539第16周的疗效结果见表13。
表13 AD-1539研究第16周时度普利尤单抗联合TCS的疗效结果(FAS)a
a全分析集(FAS)包括所有随机化受试者。
b应答者定义为IGA为0或1(“清除”或“几乎清除”)的受试者。
c接受补救治疗(安慰剂组和度普利尤单抗组分别为63％和19％)或数据缺失的受试者被视为非应答者。
d在第1天，受试者接受了200mg(5至＜15kg)或300mg(15至＜30kg)度普利尤单抗给药。
eP值＜0.0001，f名义P值＜0.05，g名义P值＜0.0001，h名义P值＜0.005，i名义P值＜0.001
*看护者报告结果。
与安慰剂 TCS组相比，在随机分配接受度普利尤单抗 TCS的患者中，在最差搔抓/瘙痒NRS方面取得快速改善(定义为早在第3周时改善≥4分，名义p＜0.005)的患者比例显著更高，并且在整个治疗期，在最差搔抓/瘙痒NRS上有应答的患者比例继续增加。
在这项研究中，通过CDLQI(85名4至5岁的患者)和IDQOL(77名6至3岁的患者)测量，度普利尤单抗显著改善了与健康相关的生活质量。在意向治疗人群中，与安慰剂 TCS组(-2.5和-2.0)相比，度普利尤单抗 TCS组(-10.0和-10.9)从基线到第16周的CDLQI和IDQOL评分的LS平均变化更大(p＜0.0001)。在重度特应性皮炎人群中观察到CDLQI和IDQOL有相似的改善。
开放性延长研究(AD-1434)评估了既往参加度普利尤单抗 TCS临床试验的中度至重度特应性皮炎儿童患者的长期疗效和安全性。本研究疗效数据表明，在第16周时出现的临床获益可一直持续至第52周。随访至第52周的患者中度普利尤单抗的安全性特征与AD-1539研究中在第16周时观察到的安全性特征相似。
结节性痒疹成人患者
全球两项关键性多中心、随机、双盲、安慰剂对照、为期24周研究(PRIME和PRIME2)评估了本品改善瘙痒症状以及结节性痒疹病灶的情况。在311例外用处方药治疗控制不充分或不建议使用外用处方药治疗的18岁至80岁结节性痒疹(PN)成人患者中开展，患者入组研究需要在第1天前的7天内的平均WINRS评分≥7分，双腿及/或双臂和/或躯干总共存在至少20个PN病灶。进入研究时，特应性患者人数控制在不超过60％(存在AD、过敏性鼻炎/鼻结膜炎、哮喘或食物过敏病史)，患有活动性轻度AD的受试者不超过10％，中度至重度AD是排除标准之一。
两项研究中，受试者在第1天接受皮下注射度普利尤单抗600mg(300mg注射两次)，随后每两周一次(Q2W)给予300mg持续24周，或匹配安慰剂。允许在整个研究期间持续稳定使用保湿剂(润肤剂)和/或弱至中效TCS或TCI。允许按需使用强效或超强效TCS/TCI进行补救治疗，接受补救治疗视为无应答者。
主要和关键次要终点基于2个结局指标：WI-NRS和IGA PN-S。通过WI-NRS评分改善(降低)≥4分的受试者比例、IGA PN-S 0或1(相当于0-5个结节)的受试者比例，以及根据上述标准达到WI-NRS和IGA PN-S应答的受试者比例来评估疗效。
WI-NRS通过0(无瘙痒)至10(最剧烈瘙痒)分的量表评定，要求使用该量表评定过去24小时内最剧烈瘙痒(瘙痒)的强度。结节性痒疹分期研究者总体评估(IGA PN-S)量表，通过使用0(清除)至4(重度)的5分量表测量结节数量。
汇总两项研究数据，受试者平均年龄为49.5岁，中位体重为71kg，65％为女性，57％为白人，34％为亚洲人，6％为黑人。基线时，平均最剧烈瘙痒数字评估量表(WI-NRS)为8.5，66％有20-100个结节(中度)，34％有超过100个结节(重度)。11％的受试者在基线时使用稳定剂量的抗抑郁药，并被允许在试验期间继续使用这些药物。43％有特应性过敏病史(定义为有特应性皮炎、过敏性鼻炎/鼻结膜炎、哮喘或食物过敏病史)。
PRIME和PRIME2的疗效结果见表14以及图7、图8和图9。
表14 PRIME和PRIME2中度普利尤单抗的疗效结果
a未针对PRIME的多重性进行校正。
b既往接受补救治疗或有缺失数据的受试者视为无应答者。
图7在PRIME和PRIME2中随时间推移出现WI-NRS改善≥4分和IGA PN-S为0或1的结节性痒疹成人受试者比例

图8在PRIME和PRIME2中随时间推移出现WI-NRS改善≥4分的结节性痒疹成人受试者比例(％)

图9在PRIME和PRIME2中随时间推移IGA PN-S为0或1的成人受试者比例

哮喘青少年和成人患者(12岁及以上)
哮喘整体研发项目共包含3项持续时间为24至52周的随机、双盲、安慰剂对照、平行分组、多中心研究(DRI12544、QUEST及VENTURE)，共招募患者2,888例(12岁及以上)。患者入组标准中并未对血嗜酸性粒细胞或其他2型炎症生物标志物(如FeNO或IgE)水平有要求。哮喘治疗指南中将2型炎症定义为嗜酸性粒细胞增多≥150细胞/mcL和/或FeNO≥20ppb。在DRI12544和QUEST研究中，预先设定的亚组分析包括血嗜酸性粒细胞≥150和≥300细胞/mcL，FeNO≥25和≥50ppb。
DRI12544研究是一项为期24周的剂量范围探索研究，共招募776例患者(18岁及以上)。在中-高剂量的吸入性糖皮质激素(ICS)及长效β受体激动剂(LABA)的中重度哮喘成人患者中，对度普利尤单抗和安慰剂进行对比评价。主要终点是在总体人群(入组时未限制嗜酸性粒细胞及其他2型炎症标志物水平)中第12周FEV1(1秒用力呼气容积)(L)较基线的变化。亦对24周安慰剂对照治疗期内哮喘重度急性发作的年化发生率进行了评估。并根据基线血嗜酸性粒细胞计数水平入)在亚组人群中对结果进行了分析。
QUEST研究是一项为期52周的确证性研究，在1,902例患者(12岁及以上)，(107例青少年及1,795例成人)持续性哮喘患者中，对度普利尤单抗的疗效与安全性进行了评估，纳入的人群均为在使用中-高剂量的吸入性糖皮质激素(ICS)及至少一种控制用药后哮喘仍控制不佳的患者。主要终点为在总体人群(入组时未限制嗜酸性粒细胞及其他2型炎症标志物水平)中52周观察期内哮喘急性发作年化发生率以及第12周支气管扩张剂前FEV1较基线的变化。并根据基线血嗜酸性粒细胞计数及FeNO水平进行了亚组分析。
VENTURE是一项在210例2型炎症生物标志物基线水平未受限制的哮喘患者中进行的为期24周的口服糖皮质激素减量研究，纳入患者需长期稳定使用高剂量的吸入性糖皮质激素(ICS)及至少一种控制药物以外，还需每日口服糖皮质激素。在筛选期内对OCS剂量进行调整。患者在研究期间需继续使用现有哮喘药物；但在哮喘维持控制的情况下，在OCS减量期内(第4-20周)，患者OCS剂量每4周降低一次。研究主要终点为第20周至24周期间口服糖皮质激素剂量较基线的下降的比例。
这3项研究的人口统计学和基线特征见下面的表15。
表15 哮喘临床研究的人口统计学数据和基线特征
ICS=吸入性糖皮质激素；FEV1=1秒用力呼气容积；ACQ-5=哮喘控制问卷-5；AQLQ=哮喘生活质量问卷；AD=特应性皮炎；NP=鼻息肉；AR=过敏性鼻炎；FeNO=呼出气一氧化氮；EOS=血嗜酸性粒细胞
a度普利尤单抗哮喘研究人群包括使用中-高剂量ICS的患者。中等ICS剂量是指每日使用500mcg氟替卡松或等效剂量药物。
哮喘急性发作
DRI12544及QUEST研究中度普利尤单抗200mg q2w或300mg q2w组的哮喘重度急性发作发生率与安慰剂组相比显著下降。受试者2型炎症生物标志物如血嗜酸性粒细胞或FeNO基线水平越高，其哮喘急性发作率降低幅度越大(表16及表17)。
表16 DRI12544及QUEST研究内哮喘重度急性发作发生率(血嗜酸性粒细胞基线水平≥150和≥300细胞/mcL)
ap值=0.0003，bp值=0.0001，cp值=0.0116，dp值=0.0024，ep值＜0.0001(经对多重性进行调整，与安慰剂相比均具有统计学意义)；f名义p值＜0.0001
表17 QUEST研究中按基线FeNO水平分组列示的哮喘重度急性发作发生率
a名义p值＜0.0001
在DRI12544及QUEST研究汇总分析中，接受度普利尤单抗200mg或300mg q2w的患者中，因哮喘重度急性发作导致的住院和/或急诊数量分别下降了25.5％和46.9％。
肺功能
DRI12544研究及QUEST研究中，第12周支气管扩张剂使用前的FEV1水平较基线出现具有临床意义的升高。受试者2型炎症生物标志物如血嗜酸性粒细胞或FeNO的基线水平越高，其FEV1改善就越明显(表18及表19)。
度普利尤单抗(200mg及300mg)首次给药后，FEV1最早可在第2周时出现显著改善，并能保持至第24周(DRI12544)，在QUEST研究中可保持至第52周(见图10)。
图10QUEST研究中支气管扩张剂使用前FEV1(L)随时间推移相对基线的平均变化(嗜酸性粒细胞基线水平≥150和≥300细胞/mcL，FeNO≥25ppb)
QUEST：血嗜酸性粒细胞≥150细胞/mcL

QUEST：血嗜酸性粒细胞≥300细胞/mcL

QUEST：FeNO≥25ppb

表18 DRI12544及QUEST研究中第12周支气管扩张剂使用前FEV1较基线的平均变化(血嗜酸性粒细胞基线水平≥150和≥300细胞/mcL)
ap值＜0.0001，bp值=0.0004，cp值=0.0008，dp值=0.0063，ep值＜0.0001(经对多重性进行调整，与安慰剂相比均具有统计学意义)；f名义p值＜0.0001
表19 QUEST研究中按基线FeNO水平分组的第12周和第52周支气管扩张剂使用前FEV1较基线的平均变化
a名义p值＜0.0001
哮喘生活质量/患者报告结局
在第24周(DRI12544及VENTURE研究)和第52周(QUEST，表20)对ACQ-和AQLQ应答率预设次要终点进行分析。应答率是指评分改善0.5或更多(ACQ-5量表评分范围为0-6，AQLQ为1-7)。ACQ-5及AQLQ最早可在第2周时出现改善，在DRI12544研究中可保持至24周，在QUEST研究中可保持至52周。在VENTURE研究中观察到了类似结果。
表20 QUEST研究中第52周时ACQ-5及AQLQ应答率
口服糖皮质激素减量研究(VENTURE)
VENTURE研究评价了度普利尤单抗对维持性口服糖皮质激素减量的影响。基线特征见表15。所有患者在研究开始前需口服糖皮质激素至少6个月。在基线时，安慰剂组口服糖皮质激素剂量均值为11.75mg，度普利尤单抗组为10.75mg。
在该24周研究当中，度普利尤单抗组与安慰剂组相比，哮喘急性发作(定义为口服糖皮质激素剂量暂时性升高至少3天)减少了59％(度普利尤单抗组和安慰剂组哮喘急性发作年化发生率分别为0.65和1.60；发生率比值比为0.41[95％CI0.26,0.63])，第24周支气管扩张剂使用前FEV1较基线改善水平更高(度普利尤单抗对比安慰剂的LS平均差异为0.22L[95％CI：0.09-0.34L])。对肺功能、口服糖皮质激素剂及哮喘急性发作减少的影响大致相似，与2型炎症生物标志物(如血嗜酸性粒细胞、FeNO)基线水平无关。VENTURE研究亦对ACQ-5及AQLQ进行了评估，显示的改善与QUEST研究相似。
按基线生物标志物分层列示的VENTURE研究结果见表21。
表21 度普利尤单抗对OCS剂量降低的影响，VENTURE研究(血嗜酸性粒细胞基线水平≥150和≥300细胞/mcL，FeNO≥25ppb)
a根据逻辑回归得出的模型估计值，b名义p值＜0.0001，c名义p值=0.0001，d名义p值=0.0002
长期扩展研究(TRAVERSE)
在开放性扩展研究(TRAVERSE)中评估了度普利尤单抗在2,193例中重度成人和89例青少年患者中的长期安全性，其中包括185例患有口服糖皮质激素依赖性哮喘且既往参与过度普利尤单抗临床试验(DRI12544、QUEST和VENTURE)的成人患者(见第4.8节)。通过次要终点对疗效进行了评估，与关键性研究中观察到的结果相似，并持续长达96周。在口服糖皮质激素依赖性哮喘成人患者中，尽管降低口服糖皮质激素的剂量或中止给药，但哮喘急性发作持续减少且肺功能持续改善长达96周。
以中国哮喘患者为主的亚太三期临床研究(EFC13995)
本研究是一项为期24周的、3期、随机、双盲、安慰剂对照、平行组研究，旨在在接受现有标准治疗方案(吸入性糖皮质激素[ICS]联合至少一种控制药物)后哮喘仍控制不佳的中国和印度≥12岁的持续性哮喘患者中，评价度普利尤单抗作为维持附加治疗的疗效和安全性。符合方案要求的受试者被随机分配接受度普利尤单抗(200mg q2w或300mg q2w)或匹配的安慰剂治疗。主要终点为第12周时，支气管扩张剂给药前FEV1较基线的绝对变化，关键次要终点包括第24周ACQ-5较基线的变化。
共有486例受试者(ITT人群)被随机：度普利尤单抗总体组242例，安慰剂总体组244例。其中未使用OCS维持之类的度普利尤单抗200mg q2w组205例受试者和匹配的安慰剂组的209例受试者。使用OCS维持治疗的人群包括35例受试者：度普利尤单抗300mg q2w组17例，匹配的安慰剂组18例。研究整体人群的84.8％为中国人，15.2％来自印度。随机化人群的中位年龄为52.0岁，57％为女性，86.4％受试者在基线时使用中剂量ICS，13.6％的受试者使用高剂量ICS。69.8％的受试者至少合并一种持续的特应性疾病。上一年哮喘重度急性发作的平均(SD)次数为1.5，此外，47.5％的受试者在上一年至少发生过一次需要住院治疗或急诊就诊的哮喘重度急性发作事件。
研究达到了预设的主要及次要终点并且显示出统计学显著性和具有临床意义的改善。在2型炎症未使用OCS维持治疗人群中，与安慰剂组相比，度普利尤单抗200mg q2w治疗可显著改善肺功能和哮喘控制(见下表22，图11，图12)，哮喘重度急性发作的风险降低了62.0％，并延迟了发生首次哮喘重度急性发作事件的时间(风险比[HR]=0.359[95％CI：0.195至0.658])。对于使用OCS维持治疗的人群，观察到度普利尤单抗300mg q2w治疗组和安慰剂组受试者的肺功能改善、哮喘控制改善以及哮喘急性发作减少趋势相似。按照基线生物标志物水平及ICS剂量进行了亚组分析(见下图13，图14)。
表22 分层检验程序中主要终点和选定的次要终点总结-Type 2 non-OCS(未使用OCS维持治疗的2型炎症型)哮喘人群
图11支气管扩张剂给药前FEV1(L)随时间较基线的LS均值变化图(MMRM模型包括直至第12周的测量值)-Type 2 non-OCS哮喘人群

图12支气管扩张剂给药前FEV1(L)随时间较基线的LS均值变化图(MMRM模型包括直至第12周的测量值)-使用OCS维持治疗的人群

图13亚组分析：按照生物标志物定义的各亚组第12周支气管扩张剂给药前FEV1(L)较基线变化的森林图-Type 2 non-OCS哮喘人群

图14亚组分析：按照ICS剂量水平定义的各亚组第12周支气管扩张剂给药前FEV1(L)较基线的变化森林图-Type 2 non-OCS哮喘人群

【药理毒理】
药理作用
作用机制
度普利尤单抗是一种全人单克隆抗体(IgG4型)，可通过与白介素-4(IL4)和白介素-13(IL-13)受体复合物共享的IL-4Rα亚单位特异性结合而抑制IL-4和IL-13的信号传导。度普利尤单抗通过Ⅰ型受体抑制IL-4信号传导，并通过Ⅱ型受体抑制IL-4和IL-13信号传导。
IL-4和IL-13介导的炎症是哮喘、特应性皮炎、慢性鼻窦炎伴鼻息肉、嗜酸细胞性食管炎和结节性痒疹发病机理的重要组成部分。炎症涉及可表达IL4Rα的多种细胞类型(如：肥大细胞、嗜酸粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞、上皮细胞、杯状细胞)和炎性介质(如：组胺、类花生酸、白三烯、细胞因子、趋化因子)。利用度普利尤单抗阻断IL-4Rα，可抑制IL-4和IL-13细胞因子诱导的炎性反应，包括：促炎细胞因子、趋化因子、一氧化氮和IgE的释放；但是度普利尤单抗的作用机制尚未完全明确。
毒理研究
遗传毒性
尚未开展动物试验评价度普利尤单抗的致突变性；然而，单克隆抗体预计不会改变DNA或染色体。
生殖毒性
性成熟小鼠皮下注射剂量高达200mg/kg/周的抗IL-4Rα同源抗体，未见对生殖器官、月经周期长度或精子分析等生育力指标的影响。
妊娠食蟹猴从器官发生期开始至分娩，皮下注射抗IL-4Rα同源抗体100mg/kg/周(以mg/kg计，为最大推荐人用剂量MRHD的10倍)。在出生至6月龄胎仔中未见与给药相关胚胎-胎仔毒性或畸形及对形态学、功能或免疫学发育的不良影响。
致癌性
尚未开展动物试验评价度普利尤单抗的致癌性。
【贮藏】
于2～8℃避光、密封贮藏，避免冷冻。
运输过程中：冷藏储存(2～8℃)，注射器应保存在包装盒内，不能进行冷冻。
患者使用时：通常情况下需冷藏储存(2～8℃)。如有特殊需要，可在常温(＜25℃)条件下储存14天，须避光保存，且不可再返回冷藏储存(2～8℃)。如果在14天内没有使用或储存温度超过25℃应丢弃。
【包装】

【有效期】
36个月
【执行标准】

【批准文号】

【生产企业】
Sanofi Winthrop Industrie