安尼可(派安普利单抗注射液)100mg(10mL)/瓶

【核准日期】
2021 年 8 月 3 日

【药品名称】
通用名称： 派安普利单抗注射液
商品名称： 安尼可®
英文名称： Penpulimab Injection
汉语拼音： Pai’anpuli Dankang Zhusheye
【成份】
活性成份：派安普利单抗，通过 DNA 重组技术由中国仓鼠卵巢细胞制得。 辅料：三水合乙酸钠，冰醋酸，山梨醇，聚山梨酯 80。
【性状】
本品为无色至淡黄色澄明液体，可略带乳光。
【适应症】
本品适用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤 成人患者。
基于一项单臂临床试验的客观缓解率和缓解持续时间附条件批准上述适应症。本 适应症的完全批准将取决于正在计划开展中的确证性随机对照临床试验能否证实派安 普利单抗治疗相对于标准治疗的显著临床获益。
【规格】
100mg（10mL）/瓶。
【用法用量】
本品须在有肿瘤治疗经验的医生指导下用药。
推荐剂量
本品采用静脉输注的方式给药，推荐剂量为 200mg，每 2 周给药一次，直至疾病进 展或出现不可耐受的毒性。
有可能观察到非典型反应（例如，治疗最初几个月内肿瘤暂时增大或出现新的病 灶，随后肿瘤缩小）；如果患者临床症状稳定或持续减轻，即使有疾病进展的初步证 据，基于总体临床获益的判断，可考虑继续应用本品治疗，直至证实疾病进展。
根据个体患者的安全性和耐受性，可能需要暂停给药或永久停药。不建议增加或 减少剂量。有关暂停给药和永久停药的具体调整方案，请见表 1 所述。有关免疫相关性 不良反应管理的详细指南，请参见[注意事项]。
表 1 推荐的派安普利单抗治疗调整方案
目前本品尚无针对中重度肝功能不全患者的研究数据，中度或重度肝功能损害患 者不推荐使用。轻度肝功能损害患者应在医生指导下慎用本品，如需使用，无需进行 剂量调整。
肾功能不全 目前本品尚无针对重度肾功能不全患者的研究数据，重度肾功能损害患者不推荐使用。轻度或中度肾功能损害患者应在医生指导下慎用本品，如需使用，无需进行剂量调整。
儿童人群
尚无本品在 18 岁以下患者的临床试验资料。
老年人群
本品目前在＞65 岁的老年患者中应用数据有限，建议在医生的指导下慎用，如需 使用，无需进行剂量调整。
给药方法
本品应在专业医生指导下静脉输注给药，采用无菌技术进行稀释。输液宜在 60 分 钟内完成，无法耐受的患者可延长至 120 分钟。本品不得采用静脉推注或快速静脉注射 给药。
给药前药品的稀释指导如下： 溶液制备和输液
请勿摇晃药瓶。
药瓶从冰箱取出后，稀释前可在室温下（25°C 或以下）最长放置 24 小 时。
给药前应目测注射用药是否存在悬浮颗粒和变色的情况。本品是一种无 色至淡黄色澄明液体，无异物。如观察到可见颗粒，应丢弃药瓶。
抽取 2 瓶本品注射液（200mg），转移到含有 9mg/ml（0.9％）氯化钠溶 液的静脉输液袋中，制备终浓度范围为 1.0~5.0mg/ml。将稀释液轻轻翻转混 匀。
从微生物学的角度，本品一经稀释必须在下述规定时间范围内使用完毕，中途不得冷冻（＜0ºC）。本品配伍稀释稳定性研究表明，稀释配制后的 样品在 2~8ºC 避光可保存 24 小时，该 24 时包括 20~25°C 室内光照下最多保存6 小时（6 小时包括给药时间）。冷藏后，药瓶和/或静脉输液袋必须在使用前恢复至室温。输注时所采用的输液管必须配有一个无菌、无热源、低蛋白结合的输液管过滤器（孔径 0.22 或 0.2μm）。
请勿使用同一输液管与其他药物同时给药。
 本品仅供一次性使用。必须丢弃药瓶中剩余的任何未使用药物。
【不良反应】
本说明书描述了在临床试验中观察到的判断为可能与派安普利单抗相关的不良反应的近似发生率。由于临床试验是在不同患者人群和各种不同条件下进行的，不同临床试验中观察到的不良反应的发生率不能直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。
安全性特征总结
本品的安全性信息来自 6 项单药或联合治疗的临床试验，涉及 465 例患者。肿瘤类 型包括：经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）（N=94）、鼻咽癌（N=130）、非小细胞肺癌（ N=56 ） 、 肝 细 胞 癌 （ N=54 ） 、 胃 癌 （ N=21 ） 、 卵 巢 癌 （ N=20 ） 、 胆管癌（N=12）、胰腺癌（N=11）、食管鳞癌（N=11）、结直肠癌（N=8）、小细胞肺癌（ N=7 ） 、 子 宫 内 膜 癌 （ N=7 ） 、 头 颈 鳞 癌 （ N=5 ） 、 宫颈癌 （ N=5 ） 、 乳腺癌（ N=4 ） 、 肾癌 （ N=4 ） 、 神经内 分 泌 肿 瘤 （ N=3 ） 、 间 皮 瘤 （ N=3 ） 、 脊索瘤（N=2）、黑色素瘤（ N=2）、其他肿瘤类型（ N=6）。上述研究中 372 例接受了200mg 每 2 周 1 次的派安普利单抗单药治疗，77 例接受了 200mg 每 3 周 1 次的派安普利单抗联合化疗/靶向治疗，16 例分别接受了 1mg/kg , 3mg/kg 和 10mg/kg 每 2 周 1 次的派安普利单抗治疗。派安普利单抗中位给药时间为 5.1 个月（范围：0.3-32.6 月），45.6％的患者接受派安普利单抗治疗≥6 个月，24.9％的患者接受派安普利单抗治疗≥12个月。
接受派安普利单抗治疗的 465 例患者中所有级别的不良反应发生率为 73.8％，发生 率≥10％的不良反应包括：甲状腺功能减退症、丙氨酸氨基转移酶升高、皮疹、天门 冬氨酸氨基转移酶升高、贫血。
3 级及以上不良反应发生率为 19.6％，发生率≥1％的不良反应包括：血小板计数降 低、贫血、中性粒细胞计数降低、天门冬氨酸氨基转移酶升高、皮疹、肺部感染。
临床试验中的不良反应 经典型霍奇金淋巴瘤
AK105-201 研究为一项在至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋 巴瘤患者中开展的开放、多中心、单臂、I/II 期临床试验，评估派安普利单抗单药的安 全性和有效性。94 例患者入组并接受派安普利单抗 200mg，每 2 周给药一次。中位派 安普利单抗的暴露时间为 14.8 个月（范围：1.8-24.7 月），91.5％的患者派安普利单抗 治疗≥6 个月，76.6％的患者派安普利单抗治疗≥12 个月。
本研究中，所有级别的不良反应发生率为 95.7％。发生率≥10％的不良反应为甲状 腺功能减退症、发热、皮疹、贫血、骨骼肌肉疼痛、输液相关反应。3 级及以上的不良 反应发生率为 26.6％，发生率≥2％的包括皮疹、高脂血症、肺部感染。与药物相关的 严重不良事件（SAE）发生率为 10.6％，未发生超过 1 例患者的与药物相关的 SAE。
5 例（5.3％）患者因不良反应永久停止派安普利单抗治疗，分别为 2 例免疫介导性 肺炎（1 例 2 级；1 例 3 级）、1 例嗜血细胞性淋巴组织细胞增生症（5 级）、1 例肾损 伤（IgA 肾病，3 级）、1 例系膜增生性肾小球肾炎（2 级）。20 例（21.3％）患者因不 良反应暂停派安普利单抗治疗，发生率≥2％导致暂停给药的不良反应包括白细胞减少 症和甲状腺功能减退症。
该研究中，接受派安普利单抗单药治疗的患者中不良反应（发生率≥5％）汇总见表 2，实验室检查异常（发生率≥10％）见表 3。
*本说明书中的不良反应定义为： 研究者判断为与研究药物肯定相关、可能相关或无法判断的CTCAE 1 级和 2 级不良事件，除外研究者判断可能无关、肯定无关的不良事件；研究者判断为与研究药物肯定相关、可能相关、可能无关或无法判断的 CTCAE 3 级及以上不良事件，仅除外研究者判断肯定无关的不良事件。数据截止日期为 2020 年 11 月 08 日。
† 首选术语依据 ICH 国际医学用语词典（MedDRA）22.0 中文版。
‡ 不良反应严重程度依据 NCI-CTCAE v4.03。
对于同一 PT 发生多次的不良事件，只汇总一次。先按照 SOC 总发生率降序排列，再按照 PT 总发生率降序排列。
以下术语代表描述某种病症的一组相关事件，而不是单一事件。
表 3 AK105-201 研究中发生率≥10％的实验室检查异常*
* 不良反应定义为：研究者判断为与研究药物肯定相关、可能相关或无法判断的 CTCAE 1 级和 2 级 不良事件，除外研究者判断可能无关、肯定无关的不良事件；研究者判断为与研究药物肯定相关、可能 相关、可能无关或无法判断的 CTCAE 3 级及以上不良事件，仅除外研究者判断肯定无关的不良事件。数 据截止日期为 2020 年 11 月 08 日。
特定不良反应描述
本品的特定不良反应来自于上述 6 项临床试验共 465 例患者的安全性信息。以下信 息汇总了本品的免疫相关性不良反应数据。免疫相关性不良反应管理指南详见[注意事项]。
免疫相关性肺炎
在接受本品治疗的患者中，7 例（1.5％）发生免疫相关性肺炎，其中 1 级为 1 例（0.2％），2 级为 3 例（0.6％），3 级为 3 例（0.6％）。
至免疫相关性肺炎发生的中位时间为 3.6 个月（范围：0.5-12.2 月），中位持续时 间为 1.4 个月（范围：0.7-14.4 月）。1 例（0.2％）患者暂停本品治疗，4 例（0.9％）患 者永久停止本品治疗。7 例中 6 例（85.7％）患者接受高剂量皮质类固醇治疗（至少 40 mg/天强的松等效剂量），中位起始剂量为 62.5 mg/天（范围：30.0-150.0 mg/天），中 位给药持续时间为 0.8 个月（范围：0.3-4.3 月）。7 例中 1 例（14.3％）患者缓解，至缓 解时间为 1.1 个月。
免疫相关性腹泻及结肠炎
在接受本品治疗的患者中，3 例（0.6％）发生免疫相关性腹泻或结肠炎，其中 2 例 发生 2 级免疫相关性腹泻，1 例发生 2 级结肠炎。
至免疫相关性腹泻或结肠炎发生的中位时间为 0.9 个月（范围：0.6-10.1 月），中 位持续时间为 0.7 个月（范围：0.5-0.8 月）。3 例（0.6％）患者均暂停本品治疗。3 例 均未接受高剂量皮质类固醇治疗（至少 40 mg/天强的松等效剂量）。3 例患者均缓解， 至缓解的中位时间为 0.7 个月（范围：0.5-0.8 月）。
免疫相关性肝炎
在接受本品治疗的患者中，3 例（0.6％）发生免疫相关性肝炎，均为 3 级。 至免疫相关性肝炎发生的中位时间为 0.9 个月（范围：0.4-1.4 月），中位持续时间
为 2.0 个月（范围：0.1-3.7 月）。2 例（0.4％）患者暂停本品治疗，1 例（0.2％）患者永久停止本品治疗。3 例中 2 例（66.7％）患者接受高剂量皮质类固醇治疗（至少 40 mg/天强的松等效剂量），起始剂量为分别为 100 mg/天和 112.5 mg/天，给药持续时间分别为 0.4 个月和 2.5 个月。 3 例中 2 例（66.7％）患者缓解，至缓解时间分别为 0.1 个月和2.0 个月。
免疫相关性肾炎
在接受本品治疗的患者中共 2 例（0.4 ％）发生免疫相关性肾炎， 2 级为 1 例（0.2％），3 级为 1 例（0.2％）。
至免疫相关性肾炎的发生时间分别为 5.4 个月和 8.0 个月，持续时间分别为 8.5 个月 和 6.1 个月。2 例（0.4％）患者均永久停止本品治疗，均接受高剂量皮质类固醇治疗（至少 40 mg/天强的松等效剂量），起始剂量分别为 40 mg/天和 50 mg/天，给药持续 时间分别为 0.4 个月和 4.2 个月。2 例中，1 例患者缓解，至缓解时间为 8.5 个月。
免疫相关性内分泌疾病 甲状腺功能减退
在接受本品治疗的患者中，75 例（16.1％）发生免疫相关性甲状腺功能减退，1 级 为 42 例（9.0％），2 级为 33 例（7.1％）。
至免疫相关性甲状腺功能减退发生的中位时间为 2.8 个月（范围：0.5-14.5 月）， 中位持续时间为 4.6 个月（范围：0.2-23.9 月）。9 例（1.9％）患者暂停本品治疗。75例中 44 例（58.7％）患者接受甲状腺激素替代治疗。75 例中 31 例（41.3％）患者缓解， 至缓解的中位时间为 1.4 个月（范围：0.5-9.4 月）。
甲状腺功能亢进
在接受本品治疗的患者中，29 例（6.2％）发生免疫相关性甲状腺功能亢进，1 级为25 例（5.4％），2 级为 4 例（0.9％）。
至免疫相关性甲状腺功能亢进发生的中位时间为 1.4 个月（范围：0.3-9.7 月），中 位持续时间为 1.4 个月（范围：0.5-26.0 月）。2 例（0.4％）患者暂停本品治疗。29 例 中 5 例（17.2％）患者接受抗甲状腺药物治疗。29 中 24 例（82.8％）患者缓解，至缓解 的中位时间为 1.4 个月（范围：0.5-4.7 月）。
其他甲状腺疾病
在接受本品治疗的患者中，7 例（1.5％）发生其他甲状腺疾病，包括：4 例发生甲 状腺炎，其中 1 级为 3 例（0.9％），2 级为 1 例（0.6％）；1 例发生 1 级甲状腺功能检 查异常；1 例发生 2 级甲状腺肿块；1 例发生 2 级自身免疫性甲状腺病。
至其他甲状腺疾病发生的中位时间为 2.8 个月（范围：1.0-6.6 月），中位持续时间 为 3.0 个月（范围：0.5-27.8 月）。3 例（0.6％）患者暂停本品治疗。7 例中 2 例（28.6％）患者接受抗甲状腺药物治疗。7 例中 3 例（42.9％）患者缓解，至缓解的中位时间为 1.0 个月（范围：0.5-1.9 月）。
垂体炎
在接受本品治疗的患者中，3 例（0.6％）发生免疫相关性垂体炎，其中 2 级为 1 例（0.2％），3 级为 2 例（0.4％）。
至免疫相关性垂体炎发生的时间为 7.2 个月（范围：3.9-26.0 月），中位持续时间 为 1.4 个 月 （ 范 围： 0.3-1.8 月）。 2 例（ 0.4％ ） 患 者 暂 停 本 品治疗 。 3 例中 1 例（33.3％）患者接受高剂量皮质类固醇治疗（至少 40 mg/天强的松等效剂量），起始剂 量为 50 mg/天，给药持续时间为 0.7 个月。3 例中 2 例（66.7％）患者缓解，至缓解时间 分别为 0.3 个月和 1.4 个月。
高血糖症及 1 型糖尿病
在接受本品治疗的患者中，4 例（0.9％）发生 1 级免疫相关性血葡萄糖升高。 至免疫相关性血葡萄糖升高发生的时间为 8.5 个月（范围：1.4-15.9 月），中位持续时间为 1.4 个月（范围：0.4-3.0 月）。4 例（0.9％）患者均未暂停本品治疗，未接受胰岛素替代治疗。4 例中 1 例（25.0％）患者缓解，至缓解时间为 0.53 个月。
免疫相关性皮肤不良反应
在接受本品治疗的患者中，27 例（5.8％）发生免疫相关性皮肤不良反应，1 级为14 例（3.0％），2 级为 7 例（1.5％）， 3 级为 6 例（1.3％）。
至免疫相关性皮肤不良反应发生的中位时间为 1.2 个月（范围：0.1-11.3 月），中 位持续时间为 1.7 个月（范围：0.3-27.1 月）。6 例（1.3％）患者暂停本品治疗，2 例（0.4％）患者永久停止本品治疗。27 例中 1 例（3.7％）患者接受高剂量皮质类固醇治 疗（至少 40 mg/天强的松等效剂量），起始剂量为 60 mg/天，给药持续时间分别为 0.2个月。27 例中 18 例（66.7％）患者缓解，至缓解的中位时间为 1.1 个月（范围：0.3-16.6月）。
免疫相关性神经系统不良反应
在接受本品治疗的患者中，1 例（0.2 ％）发生 2 级免疫相关性神经损伤。 至免疫相关性神经损伤发生的时间为 7.1 个月，持续时间为 6.1 个月。患者暂停本品治疗，接受高剂量皮质类固醇治疗（至少 40 mg/天强的松等效剂量），起始剂量为50mg/天，给药持续时间为 0.4 个月。至数据截止日，患者在恢复中。
本品临床试验中未发生的其他 PD-1/PD-L1 抗体报道的（≤1％）免疫相关性不良反应： 血管与淋巴管类疾病：血管炎、全身炎症反应综合征； 心脏器官疾病：心包炎、心肌炎、心肌梗死；
眼器官疾病：伏格特-小柳-原田综合征（Vogt-Koyanagi-Harada syndrome）、葡萄 膜炎、角膜炎、结膜炎、虹膜炎；
免疫系统疾病：实体器官移植排斥反应、肉状瘤病、移植物抗宿主病； 各种肌肉骨骼及结缔组织疾病：多发性肌炎、关节炎、横纹肌溶解症、运动功能障碍、肌炎；
各类神经系统疾病：脑炎、脑膜炎、脊髓炎、脑膜脑炎、神经炎、格林巴利综合 征（Guillain-Barrésyndrome）、脱髓鞘、重症肌无力、肌无力综合征、风湿性多肌痛 症、神经麻痹、自身免疫性神经病变（包括面部及外展神经麻痹）；
皮肤及皮下组织类疾病：史蒂文斯-约翰逊综合征（Stevens-Johnson syndrome， SJS）、中毒性表皮坏死松解症（Toxic Epidermal Necrolysis，TEN）、类天疱疮、大疱 性皮炎、多形性红斑、剥脱性皮炎；
血液及淋巴系统疾病：溶血性贫血、血小板减少性紫癜、再生障碍性贫血、组织 细 胞 增 生 性 坏 死 性 淋 巴 结 炎 （ histiocytic necrotizing lymphadenitis ，又名 Kikuchi lymphadenitis）；
消化系统疾病：胃炎、十二指肠炎、口腔黏膜炎、胰腺炎； 肾脏疾病：肾病综合征。
输液相关反应
在接受本品治疗的患者中， 17 例（3.7％）出现输液相关反应/超敏反应，其中 16例（3.4％）出现输液相关反应，1 级为 3 例（0.6％），2 级为 13 例（2.8％）；1 例（0.2％）出现 4 级超敏反应。2 例（0.4％）患者暂停本品治疗，1 例（0.2％）患者永久停止本品治疗。4 例（0.9％）患者接受系统性皮质类固醇治疗。17 例患者症状均痊愈。
免疫原性 所有治疗用蛋白质均有发生免疫原性的可能。抗药物抗体（ADA）发生率的高低和检测方法的灵敏性及特异性密切相关，并且受多种因素的影响，包括分析方法、样本的处理方法、样本的收集时间、合并用药，以及患者的其他基础疾病等。因此比较 不同产品的 ADA 发生率时应慎重。
抗药抗体检测流程为，通过电化学发光方法筛选，进一步确证血清中抗药抗体和 抗体滴度，再经过验证的配体结合方法检测血清中抗药中和抗体（Nab）。在接受本品
200mg 每 2 周 1 次或每 3 周 1 次治疗的可评价 334 例中国患者中，46 例（13.8％）患者 检测到治疗期间出现的 ADA。基于现有数据，尚不能判断 ADA 产生对本品药代动力 学、安全性及有效性有明显影响。
【禁忌】
对本说明书[成份]项下的活性成份和辅料过敏者禁用。
【注意事项】
免疫相关不良反应
接受派安普利单抗治疗的患者可发生免疫相关不良反应，包括严重病例。免疫相 关不良反应可能发生在本品治疗期间及停药以后，可累及任何组织器官。患者在接受 派安普利单抗治疗期间及治疗结束后一段时间内，应在医生建议及指导下定期或不定 期通过对相关检验指标或脏器功能进行检测，从而及时尽早发现不同时间点出现的免 疫相关不良反应。
对于疑似免疫相关不良反应，应进行充分的评估以排除其他病因。大多数免疫相 关不良反应是可逆的，并且可通过中断本品治疗、皮质类固醇治疗和/或支持治疗来处 理。整体而言，对于大部分 2 级以及某些特定的 3 级和 4 级免疫相关性不良反应需暂停 给药。对于 4 级及某些特定的 3 级免疫相关性不良反应需永久停止本品治疗（参见[用法用量]）。对于 3 级和 4 级及某些特定的 2 级免疫相关不良反应，根据临床指征，给 予皮质类固醇治疗（1-2mg/kg/天强的松等效剂量），直至改善到≤1 级。皮质类固醇需 至少一个月的时间逐渐减量直至停药，快速减量可能引起不良反应恶化或复发。如果 不良反应在皮质类固醇治疗后继续恶化或无改善，则应增加非皮质类固醇类别的免疫 抑制剂治疗。
本品给药后任何复发性 3 级免疫相关不良反应，末次给药后 12 周内 2 级或 3 级免 疫相关不良反应未改善到 0~1 级（除外内分泌疾病），以及末次给药后 12 周内皮质类 固醇未能降至≤10mg/天强的松等效剂量，应永久停止本品治疗。
免疫相关性肺炎 在接受本品治疗的患者中有免疫相关性肺炎的报告（参见[不良反应]）。应监测患者是否有肺炎临床症状和体征，如咳嗽、发热、胸痛、呼吸困难、缺氧表现等，以及影像学异常改变（例如：局部毛玻璃样混浊、斑块样浸润）。既往存在肺部疾病（例如，慢性阻塞性肺病、非特异性间质性肺炎、肺纤维化等）的患者，不定期行肺功能检查。疑似免疫相关性肺炎病例应采用影像学随诊、肺功能、动脉血氧饱和度等检查进行评估和确认，并排除感染（例如，痰/血/尿培养及药敏等检查）、疾病相关等其他病因。发生 2 级免疫相关性肺炎应暂停本品治疗，发生 3 级、4 级或复发性 2 级免疫相关性肺炎应永久停止本品治疗（参见[用法用量]）。
免疫相关性腹泻及结肠炎
在接受本品治疗的患者中 有免疫相关性腹泻及结肠炎的报告 （ 参 见[ 不良反应]）。应监测患者是否有腹泻和其他肠炎相关症状和体征，如腹痛、粘液便或血样 便，并排除感染和疾病相关性病因。应考虑肠穿孔的潜在风险，必要时行影像学和/或 内镜检查以确认。对于 2 级或 3 级免疫相关性腹泻或结肠炎，应暂停本品治疗。对于 4 级或复发性 3 级免疫相关性腹泻或结肠炎应永久停止本品治疗（参见[用法用量]）。
免疫相关性肝炎 在接受本品治疗的患者中有免疫相关性肝炎的报告（参见[不良反应]）。在本品治疗前患者应接受肝功能检查及评估。治疗期间应定期监测患者肝功能的变化，及观察是否出现肝炎相应的症状和体征，并排除感染及与基础疾病相关的病因。如发生免疫相关性肝炎，应增加肝功能检测频率。对于 2 级免疫相关性肝炎，应暂停本品治疗。对于 3 级或 4 级免疫相关性肝炎，应永久停止本品治疗（参见[用法用量]）。
免疫相关性内分泌疾病
甲状腺疾病
在接受本品治疗的患者中有甲状腺功能紊乱的报告，包括甲状腺功能亢进、甲状 腺功能减退和甲状腺炎等（参见[不良反应]）。应密切监测患者甲状腺功能的变化 及相应的临床症状和体征，考虑抗甲状腺自身抗体检查。
对于症状性 2 级或 3 级甲状腺功能减退（例如：无法解释的乏力、体重增加、毛发 脱落、畏寒、便秘、抑郁等），应暂停本品治疗，并根据需要开始甲状腺激素替代治 疗。对于症状性 2 级或 3 级甲状腺功能亢进（例如：无法解释的心悸、出汗、进食、体 重减少等），应暂停本品治疗，并根据需要给予抗甲状腺药物。如果怀疑有甲状腺急 性炎症，可考虑暂停本品治疗并给予激素治疗。当甲状腺功能减退或甲状腺功能亢进 的症状改善及甲状腺功能检查恢复，可根据临床需要重新开始本品治疗。对于 4 级甲状 腺功能亢进或甲状腺功能减退，须永久停用本品。应继续监测甲状腺功能，确保恰当 的激素替代治疗。发生其他甲状腺疾病时应对患者甲状腺功能的变化进行监测。（参 见[用法用量]）。
垂体炎 在接受本品治疗的患者中有垂体炎的报告（参见[不良反应]）。应密切监测垂体炎患者的症状和体征（包括垂体功能减退和继发性肾上腺功能不全），并排除其他病因。监测和评估垂体相关的激素水平，必要时行功能试验，考虑垂体 MRI 检查和自身免疫性抗体检查。对于症状性 2 级或 3 级垂体炎，应暂停本品治疗，并根据临床需要给予激素替代治疗。如果怀疑急性垂体炎，可给予皮质类固醇治疗。对于 4 级垂体炎，必须永久停止本品治疗。应继续监测垂体功能、肾上腺功能和激素水平，根据临床指征给予皮质类固醇和其他激素替代治疗（参见[用法用量]）
高血糖症及 1 型糖尿病 在接受本品治疗的患者中出现了高血糖症（参见[不良反应]）。应密切监测患者的血糖水平或其他糖尿病症状和体征。根据临床需要给予胰岛素替代治疗。对于 1 型糖尿病伴 3 级高血糖症，应暂停本品。对于 1 型糖尿病伴 4 级高血糖症，须永久停用本品。应继续监测血糖水平，保证适当的胰岛素替代治疗（参见[用法用量]）。
肾上腺功能不全
应密切监测患者是否出现肾上腺功能不全的症状和体征，并排除其他病因。监测 和评估肾上腺功能相关的激素水平，必要时行功能试验。对于症状性 2 级肾上腺功能不 全，应暂停本品治疗，并根据临床需要给予皮质类固醇替代治疗至症状缓解。对于 3 级 或 4 级肾上腺功能不全须永久停用本品。根据临床指征给予皮质类固醇和其他激素替代 疗法。（参见[用法用量]）。
免疫相关性肾炎 接受本品治疗的患者中有免疫相关性肾炎的报告（参见[不良反应]）。应定期监测患者是否出现肾功能的变化，及监测是否有肾炎相关的症状和体征。多数无症状患者出现血肌酐升高。如发生免疫相关性肾炎，应增加肾功能检测频率。应排除肾功能损伤的其他病因。对于 2 级或 3 级血肌酐升高，应暂停本品治疗，给予皮质类固醇治疗。4 级血肌酐升高应永久停止本品治疗（参见[用法用量]）
免疫相关性皮肤不良反应
接 受 本 品 治 疗 的 患 者 中 有 免 疫 相 关 性 皮 肤 不 良 反 应 的 报 告 （ 参 见 [不 良 反 应]）。应监测患者的强烈或广泛性的皮肤不良反应，及时记录病变的类型特征和程 度变化，并排除其他病因。对 1 级或 2 级皮疹，可在医生指导下继续本品治疗，并对症 治疗或进行局部皮质类固醇治疗。发生 3 级皮疹时应暂停本品治疗，并对症治疗或进行 局部皮质类固醇治疗。发生 4 级皮疹、确诊 SJS 或 TEN 时应永久停止本品治疗（参见[用法用量]）。
免疫相关性心肌炎 应密切监测患者是否出现心肌炎的临床症状和体征 。对于疑似免疫相关性心肌炎，应进行充分的评估以确认病因并排除其他病因，并进行心肌酶谱标志物等相关检查。发生 2 级心肌炎时，应暂停本品治疗，并给予皮质类固醇治疗，心肌炎恢复至 0~1级后能否重新开始本品治疗的安全性尚不明确。发生 3 级或 4 级心肌炎的患者应永久停止本品治疗，并给予皮质类固醇治疗，应密切监测心肌酶谱、心功能等（参见[用法用量]）。
免疫相关性胰腺炎 应密切监测患者是否出现胰腺炎的临床症状和体征；在治疗开始时、治疗期间定期以及基于临床评估具有指征时进行血淀粉酶或脂肪酶以及胰腺影像学检查。发生 3 级或 4 级血淀粉酶升高或脂肪酶升高、2 级或 3 级胰腺炎时，应暂停本品治疗。发生 4 级胰腺炎或任何级别复发的胰腺炎时，应永久停止本品治疗（参见[用法用量]）。
免疫相关性血小板减少症 应密切监测患者血小板水平及有无出血倾向的症状和体征（如牙龈出血、瘀斑、血尿等），并排除其他病因及合并用药因素。发生 3 级血小板减少时，应暂停本品治疗，给予对症支持治疗，直至改善至 0~1 级，根据临床判断是否给予皮质类固醇治疗及是否可重新开始本品治疗。发生 4 级血小板减少时，永久停止本品治疗并积极对症处理，必要时给予皮质类固醇治疗（参见[用法用量]）。
免疫相关性神经系统不良反应 外周神经毒性
接受本品治疗的患者中有免疫相关性神经损伤的报告（参见[不良反应]）。应 密切监测患者的运动和感觉神经系统异常的症状和体征。发生 2 级外周神经毒性应暂停 本品治疗，3 级或 4 级外周神经毒性必须永久停止本品治疗（参见[用法用量]）。
重症肌无力 应密切监测患者是否出现肌张力改变的症状和体征，并排除其他病因。必要时行肌电图及乙酰胆碱受体抗体滴度等检测。发生 2 级重症肌无力应暂停本品治疗，给予口服吡啶斯的明治疗，可根据症状增加剂量，并考虑开始给予皮质类固醇治疗。3 级或 4级重症肌无力必须永久停止本品治疗，开始皮质类固醇治疗。根据临床指征可给予血浆置换或静脉用丙种球蛋白等治疗（参见[用法用量]）。
其他免疫相关性不良反应 对于其他疑似免疫相关性不良反应，应进行充分的评估以确认病因并排除其他病因。根据不良反应的严重程度，首次发生 2 级或 3 级免疫相关性不良反应，应暂停本品治疗，需要时给予皮质类固醇。一旦病情改善，可在医生指导下皮质类固醇减量后重新开始派安普利单抗治疗。对于任何复发性 3 级免疫相关性不良反应（除外内分泌疾
病）和任何 4 级免疫相关性不良反应，必须永久停止本品治疗，根据临床指征，给予皮质类固醇治疗。（参见[用法用量]）。
经典型霍奇金淋巴瘤异基因干细胞移植的并发症在同类抗 PD-1 抗体产品中，在治疗开始前或终止后进行异体造血干细胞移植（HSCT），均有致命和严重并发症报道。移植相关并发症包括超急性移植物抗宿主病（GVHD）、急性 GVHD、慢性 GVHD、降低强度预处理后发生的肝静脉闭塞性疾病（VOD）和需要皮质类固醇治疗的发热综合征。需要密切监测患者的移植相关并发症，并及时进行干预。需要评估同种异体 HSCT 之前或之后使用抗 PD-1 抗体治疗的获益与风险。
输液相关反应 在接受本品治疗的患者中已观察到输液相关反应（参见[不良反应]）。输液期间需密切观察临床症状和体征，包括发热、寒战、僵硬、瘙痒、低血压、胸部不适、皮疹、荨麻疹、血管性水肿、喘息或心动过速；也可能发生罕见的危及生命的反应。
对于发生 1 级输液相关反应的患者，在密切监测下可继续接受本品治疗；发生 2 级 输液相关反应者，可降低滴速或暂停给药，可考虑用解热镇痛类抗炎药和抗组胺药， 当症状缓解后可考虑恢复用药并密切观察；发生 3 级或 4 级输液相关反应时须立即停止 输液并永久停止本品治疗，给予适当的药物治疗（参见[用法用量]）。
对驾驶和操作机器能力的影响 基于本品可能出现乏力等不良反应（参见[不良反应]），因此，建议患者在驾驶或操作机器期间慎用本品，直至确定本品不会对其产生不良影响。
配伍禁忌 本品尚未与其他医药产品进行配伍性研究，因此本品不得与其他医药产品混合，也不应与其他医药产品经相通的静脉通道合并输注。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
妊娠期
尚无妊娠女性使用本品的数据。动物研究已显示 PD-1 阻断性抗体具有胚胎胎儿毒 性（参见[药理毒理]）。已知人类中 IgG 可通过胎盘屏障，作为一种人 IgG1 亚型抗 体，本品可能会从母体转运至发育中的胎儿。除非临床获益大于风险，不建议在妊娠 期间使用本品治疗。
哺乳期 目前尚不清楚本品是否会经人乳分泌。以及本品对母乳喂养的婴幼儿及母乳产量的影响。由于人 IgG 会分泌到母乳中，本品对母乳喂养的婴幼儿可能存在潜在的风险，故建议哺乳期妇女在接受本品治疗期间及末次给药后至少 5 个月内停止哺乳。
避孕
育龄女性在接受本品治疗期间，以及最后一次用药后 5 个月内采取有效避孕措施。 生殖力尚未进行本品对两性生育力的研究，故本品对男性和女性生育力的影响不详。
【儿童用药】
尚未确立本品在 18 岁以下患者的安全性与疗效。
【老年用药】
本品目前临床试验中＞65 岁老年患者占所有患者数的 21.9％，老年患者（＞65岁）与非老年患者（≤65 岁）所有级别的药物不良反应发生率分别为 68.6％和 83.5％、3 级及以上的药物不良反应发生率分别为 16.7％和 20.4％、导致暂停本品治疗的不良反应发生率分别为 15.7％和 18.5％、导致永久停止本品治疗的不良反应为 4.9％和 4.1％，临床试验中没有对老年患者进行特殊剂量调整。由于目前临床试验中老年患者人数有限，建议老年患者应在医生指导下慎用，如需使用，无需进行剂量调整。
【药物相互作用】
本品是一种人源化单克隆抗体，尚未进行与其它药物药代动力学相互作用研究。因为单克隆抗体不经细胞色素P450（CYP）酶或其他药物代谢酶代谢，所以合并使用的药物对这些酶的抑制或诱导作用预期不会影响本品的药代动力学。
考虑其干扰本品药效学活性可能性，应避免在开始本品治疗前使用全身性皮质类 固醇及其他免疫抑制剂。如果为了治疗免疫相关性不良反应，可在开始本品治疗后使 用全身性皮质类固醇及其他免疫抑制剂（参见[注意事项]）。
【药物过量】
临床试验中尚未报告过药物过量病例。若出现药物过量，必须密切监测患者不良反应的症状和体征，并进行适当的对症治疗。
【临床试验】
经典型霍奇金淋巴瘤
AK105-201 研究为一项在既往经过至少二线系统性治疗的复发/难治经典型霍奇金 淋巴瘤患者中开展的开放性、多中心、单臂、I/II 期临床试验，评价派安普利单抗单药 的有效性和安全性。入组的患者为经中心实验室病理确诊、并且经过至少二线系统化 疗治疗失败的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤成年患者，至少有一个可测量病灶（定义为淋巴结病变最长径＞1.5 cm 或结外病灶的最长径＞1.0 cm，且 FDG-PET-CT 阳性病变），ECOG 体力状态评分≤1 分。结节性淋巴细胞为主型的霍奇金淋巴瘤或灰区 淋巴瘤、中枢神经系统淋巴瘤侵犯、活动性自身免疫性疾病、间质性肺炎、既往使用 过抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 CTLA-4 抗体或任何其他针对 T 细胞共刺激或检查点途径的 抗体或药物治疗、首次给药前 90 天内接受过自体造血干细胞移植、首次给药前 4 周之 内接受最后一次放疗或最后一剂抗肿瘤治疗（化疗、靶向治疗或肿瘤栓塞术等）、人 类免疫缺陷病毒（HIV）阳性、未治疗的慢性乙型肝炎或慢性乙型肝炎病毒（HBV） DNA 超过 500 IU/mL 或活动性的丙型肝炎患者均被排除。
患者接受派安普利单抗 200mg 静脉输注，每 2 周 1 次，直至疾病进展或出现不可接 受的毒性，治疗期间不允许升高或降低剂量，允许剂量延迟。肿瘤影像学评估采用增 强 CT 和 PET-CT。增强 CT 检查时间为筛选期、第 8、16、24 周以及之后的每 12 周，
48 周后每 16 周；PET-CT 检查时间为筛选期、第 8、16、24 周。若在其他未计划进行PET-CT 评估的时间点 CT 判定 CR 或 PD，可以增加 PET-CT 检查。
入组 94 例患者均为中国患者，全分析人群（FAS）定义为：所有至少接受了 1 次 任何剂量的派安普利单抗治疗，经中心实验室病理确诊为 cHL，且复发或难治。关于 复发或难治的定义需符合以下要求之一：（1）挽救化疗后接受自体干细胞移植，之后 复发或进展；（2）对于未接受自体干细胞移植的患者，则要求：第一线化疗须为全身 多药联合化疗，后续化疗要求至少有一线化疗为全身多药联合化疗。对于难治患者， 指疗程≥2 周期未达到 PR；或者疗程≥4 周期未达 CR；如最佳疗效或结束原因为 PD， 则疗程数不作要求。对于复发患者，复发前至少接受过二线化疗。至数据截止时，符 合上述 FAS 定义的患者共 85 例。
FAS 人群中，患者中位年龄为 31.9 岁（范围：18-67 岁），其中男性占 61.2％。基 线时，患者的 ECOG 体力状态评分均为 0 分或 1 分。最常见的病理亚型为结节硬化型
（68.2％），入组时临床分期以 III、IV 期为主，占 83.5％。基线合并 B 症状的患者占37.6％，24.7％患者基线存在骨髓浸润。所有患者既往均接受过化疗，接受中位化疗方案个数为 3 个（范围：2-11），52.9％的患者既往接受化疗方案个数≥3；16.5％既往接受过自体干细胞移植；48.2％既往接受过放疗。
本研究的主要疗效终点是由独立影像评估委员会（IRRC）参照 Lugano2014 淋巴瘤 疗效评价标准评价的客观缓解率（ORR），定义为最佳疗效为 CR 和 PR 的患者百分 率。次要疗效终点是 由研究者评估的 ORR 、疾病控制率（DCR ）、缓解持续时间（DoR）、至缓解时间（TTR）和无进展生存期（PFS）。
85 例患者中位随访时间为 15.8 月（范围：12.1 - 26.9 月），其关键有效性结果总结 见表 4。
本适应症是基于一项单臂临床试验的客观缓解率和缓解持续时间结果给予的附条 件批准。本适应症的完全批准将取决于正在计划开展中的确证性随机对照临床试验能 否证实派安普利单抗治疗相对于标准治疗的显著临床获益。

【药理毒理】
药理作用
T 细胞中表达的 PD-1 受体与其配体 PD-L1 和 PD-L2 结合，可以抑制 T 细胞增殖和 细胞因子生成。部分肿瘤细胞的 PD-1 配体上调，通过这个通路信号传导可抑制激活的 T 细胞对肿瘤的免疫监视。在同源小鼠肿瘤模型中，阻断 PD-1 活性可抑制肿瘤生长。 派安普利单抗是一种人源化免疫球蛋白 G1 单克隆抗体（IgG1），可与 PD-1 受体结合， 阻断其与 PD-L1 和 PD-L2 之间的相互作用，阻断 PD-1 通路介导的免疫抑制反应，包括 抗肿瘤免疫反应。
毒理研究
遗传毒性: 尚未开展派安普利单抗遗传毒性研究。
生殖毒性：
尚未开展派安普利单抗生育力试验。食蟹猴 6 周和 13 周重复给药毒性试验中，派 安普利单抗对雄性和雌性生殖器官未见明显影响。但研究中的部分动物尚未性成熟。
通过保持母体对胎仔的免疫耐受来维持妊娠是 PD-1/PD-L1 通路的主要功能之一。 阻断妊娠啮齿类动物模型的 PD-L1 信号通路可破坏母体对胎仔的耐受性，导致胎仔丢 失增加。妊娠期间给予派安普利单抗有潜在的风险，包括流产或死胎的比例增加。基于派安普利单抗的作用机制，胎仔暴露于派安普利单抗可增加发生免疫介导紊乱或改变正常免疫应答的风险。 致癌性:尚未开展派安普利单抗致癌性研究。
其他毒性：
文献资料显示，在动物模型中，抑制 PD-1 信号通路可增加一些感染的严重程度和 增强炎症反应。与野生型小鼠比，感染结核分枝杆菌的 PD-1 基因敲除小鼠存活率明显 降低，这与 PD-1 基因敲除小鼠体内细菌增殖和炎症反应增加有关。PD-1 基因敲除小鼠 感染脑膜炎病毒后存活率同样降低。
【药代动力学】
本品的药代动力学数据来自于 6 项临床试验（AK105-101、AK105-201、AK105-202、AK105-203、AK105-204 和 AK105-301 研究）的 332 例晚期恶性肿瘤患者的群体药代动力学分析，及 29 例晚期恶性肿瘤患者的非房室模型药代动力学分析。上述患者每 2 周接受剂量为 1、3、10 mg/kg 或 200 mg，或每 3 周接受 200 mg 本品。非房室模型分析结果显示，单次给予本品后，在 1-10 mg/kg 剂量范围内派安普利单抗的药物暴露量（峰浓度 Cmax 和 药时曲线下面积 AUC0-14d）随给药剂量成比例增加。多次给药（200mg，每 2 周 1 次）后，第 3 周期第 15 天时根据峰浓度 Cmax 和药时曲线下面积AUC 计算的平均蓄积比分别为 1.82 和 2.80。
吸收
本品采用静脉输注方式给药，因此生物利用迅速且完全。 分布基于群体药代动力学分析，派安普利单抗注射液的平均稳态分布容积（±SD）为6.52 ±1.17 L。
消除
基于群体药代动力学分析，派安普利单抗的平均清除率（±SD）为 0.238 ±0.105 L/天，平均消除半衰期（±SD）为 23.3 ±9.51 天。
特殊人群药代动力学 儿童与青少年
本品尚无儿童与青少年人群的临床试验数据。
肾损害
本品尚未开展直接评价肾功能损害对药代动力学影响的临床试验。 基于群体药代动力学分析，轻度或中度肾功能损害患者未对本品药代动力学产生显著影响。本品在重度肾功能损害患者中尚无足够数据。
肝损害 本品尚未开展直接评价肝功能损害对药代动力学影响的临床试验。
基于群体药代动力学分析，轻度或中度肝功能损害患者未对本品药代动力学产生 显著影响。本品在重度肝功能损害患者中尚无足够数据。
【贮藏】
将药品于 2~8°C 的冷藏环境下避光保存和运输，避免剧烈晃动，请勿冷冻。
【包装】
1 瓶/盒。
【有效期】
24 个月。
【执行标准】
药品注册标准：YBS00712021
【批准文号】
国药准字：S20210033。
本品为附条件批准上市。
【药品上市许可持有人】
企业名称：正大天晴康方（上海）生物医药科技有限公司 企业地址：上海市宝山区石太路 2288 号 3 幢 A1001 室
【生产企业】
企业名称：中山康方生物医药有限公司 生产地址：广东省中山市火炬开发区神农路 6 号 邮政编码：528437
电话号码：0760-89873998 传真号码：0760-89873900 网址：http://www.akesobio.com/ 医学咨询电话：4007885028